Machine Translated by Google

Koloid dan Permukaan B: Biointerface 102 (2013) 915–922

Daftar isi tersedia di SciVerse ScienceDirect

Koloid dan Permukaan B: Biointerface

beranda jurnal: www.elsevier.com/loc/colsurfb

Studi preformulasi tablet mukoadhesif untuk pemberian sublingual

karbamazepin
Luana Perioli ÿ, Cinzia Pagano
Departemen Kimia dan Teknologi Farmasi, Universitas Perugia, Via del Liceo 1, Perugia 06123, Italia

info artikel abstrak

Sejarah artikel: Tujuan dari penelitian ini adalah realisasi bentuk sediaan mukoadhesif dua lapis yang dimaksudkan untuk pemberian sublingual
Diterima 3 Februari 2012 karbamazepin dan direncanakan untuk mendapatkan pelepasan obat searah dan difusi hanya melintasi mukosa bukal untuk
Diterima dalam bentuk revisi 1 Oktober 2012
menghindari pembebasan di lingkungan bukal.
Diterima 3 Oktober 2012
Tablet berlapis ganda terdiri dari lapisan pendukung etil selulosa yang kedap air dan lapisan hesif mukoad. Yang terakhir ini
Tersedia online 10 Oktober 2012
disusun oleh campuran polimer semisintetik, seperti hidroksietil selulosa atau hidroksipropil metilselulosa, dan polimer sintetik
seperti, Carbopol®, yang dicampur secara fisik dalam perbandingan berbeda. Bahan aktif karbamazepin tersebar secara
Kata kunci:
homogen di lapisan mukoadhesif.
Karbamazepin
Mukoadhesi Formulasi yang disiapkan secara hati-hati dikarakterisasi berdasarkan ketebalan, kerapuhan, indeks pembengkakan, erosi

Polimer
matriks, kekuatan dan waktu mukoadhesif ex vivo dan in vivo, terlebih lagi penerimaan pasien juga dievaluasi.
Tablet bukal
Melepaskan Tablet yang terdiri dari Carbopol®:hidroksipropil metilselulosa (25%:75%) dan Carbopol®: hidroksietil selulosa (75%:25%)
menunjukkan sifat terbaik dan oleh karena itu telah diserahkan ke studi pelepasan in vitro.

Kedua kelompok tablet memberikan hasil yang baik dalam hal kekuatan bioadhesif ex vivo dan in vivo serta waktu pemberian
rilis berkelanjutan.
© 2012 Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang.

1. Perkenalan aspek ini mewakili masalah dalam pemeliharaan tingkat plasmatik

Carbamazepine (CARBA) adalah obat antiepilepsi dan psikotropika
yang terutama digunakan dalam pengobatan kejang tonik-klonik umum
sekunder dan parsial, neuralgia trigeminal dan profilaksis depresi maniak
litium yang tidak responsif (gangguan bipolar) [1] . Menurut Daftar Model
Obat Esensial WHO, Daftar Inti, CARBA diberi label sebagai obat kelas
II dari Sistem Klasifikasi Biofarmasi (BCS) [2,3] karena kelarutannya
yang buruk. Aspek ini penting karena mempengaruhi penyerapan obat
yang mengakibatkan lambat dan tidak teratur melalui saluran pencernaan
mencapai jeda waktu 4-8 jam [4,5]; konsekuensi utama dari hal ini
adalah variabel bioavailabilitas CARBA.
CARBA saat ini diberikan melalui rute oral dan karena kelarutannya
dalam air yang rendah (170 g/ml pada 25 ÿC) diperlukan dosis yang
tinggi dan sering untuk mendapatkan efek terapeutik. Misalnya, dosis
awal yang disarankan untuk terapi epilepsi adalah 100–200 mg sekali
atau dua kali sehari. Dosis ini ditingkatkan secara bertahap sebanyak
100–200 mg setiap 2 minggu hingga dosis pemeliharaan biasa 0,8–1,2
g setiap hari, kadang-kadang diperlukan hingga 2 g setiap hari.
Biasanya, CARBA harus diberikan 2-4 kali sehari [1] namun,
ÿ Penulis koresponden. Telp.: +39 075 5855133; faks: +39 075 5855163.
Alamat email: luanaper@unipg.it (L.perioli).
terapeutik serta kepatuhan pasien, khususnya pada pasien anak.
Desain dan pengembangan formulasi administrasi bukal bisa
menjadi pendekatan yang menarik dalam perbaikan rejimen terapi
CARBA. Faktanya, pemberian CARBA melalui rute bukal diperkirakan
oleh banyak peneliti sebagai pendekatan yang cocok untuk mendapatkan
penyerapan sistemik yang lebih efisien pada obat tersebut [6,7].
Mukosa mulut merupakan tempat pemberian obat yang menarik
karena menawarkan beberapa keunggulan dibandingkan metode suntik
dan oral. Karena tingginya vaskularisasi pada tempat ini, obat yang
diserap melalui mukosa mulut dapat langsung masuk ke dalam sirkulasi
sistemik melewati saluran pencernaan dan metabolisme lintas pertama di hati.
Terlebih lagi perangkat bukal dapat dengan mudah diberikan dan dapat
dilepas dengan cepat jika diperlukan. Namun, serangkaian faktor dapat
membatasi penyerapan obat di mukosa mulut, termasuk: paparan aliran
liur, area penyerapan yang rendah, produksi gaya geser akibat gerakan
lidah, menelan, serta waktu tinggal yang singkat [8,9] .
Sejak tahun 1980an minat besar diarahkan pada formulasi bukal
yang diwujudkan dengan menggunakan polimer mukoadhesif [10,11];
pada kenyataannya, sistem ini menawarkan banyak keuntungan
dibandingkan dengan bentuk sediaan oral padat non-perekat seperti: (i)
kontak dekat antara mukosa dan bentuk sediaan, (ii) konsentrasi obat yang tinggi.

0927-7765/$ – lihat halaman depan © 2012 Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-
undang. http://dx.doi.org/10.1016/j.colsurfb.2012.10.001
Machine Translated by Google
916 L. Perioli, C. Pagano / Koloid dan Permukaan B: Biointerfaces 102 (2013) 915–922
pemeliharaan pada permukaan penyerapan untuk jangka waktu lama
waktu, (iii) imobilisasi bentuk sediaan pada bagian tertentu
mukosa mulut, (iv) perlindungan obat dari lingkungan [8,12].
Mukosa mulut dapat dibedakan menjadi empat wilayah potensial
cocok untuk penghantaran obat: bukal, sublingual, palatal, dan gingiva
[13]. Diantaranya, wilayah sublingual dapat mewakili situs administrasi yang
menarik karena memiliki beberapa karakteristik yang berguna
untuk meningkatkan bioavailabilitas obat dalam hal bahan aktif
menyajikan sifat biofarmasi yang tidak memuaskan. Tipis dan
Membran jaringan sublingual yang sangat permeabel adalah target yang sempurna
jika diinginkan serangan yang cepat. Luas permukaannya cukup besar dan tinggi
Aliran darah di wilayah ini memberikan sarana akses cepat ke sirkulasi sistemik.
Selain itu, wilayah sublingual mudah diakses,
dan umumnya diterima dengan baik dari pasien [14].
Penelitian ini berkaitan dengan realisasi dan karakterisasi tablet mukoadhesif
dua lapis sederhana yang dimaksudkan
untuk administrasi sublingual CARBA.
2. Percobaan
2.1. Bahan
Viskositas hidroksietil selulosa HEC (Natrosol® 250 HX PHARM) 3400–5000
mPa detik dalam larutan air 1% (b/v), hidroksipropil
viskositas metilselulosa HPMC (Benecel® MP 844 PHARM).
29.000–43.000 mPa detik dalam larutan air 2% (b/v) dan etilsel luosa EC
(Aqualon®-T10) dibeli dari Aqualon Hercules
Inc., (Wilmington, Delaware, AS). Karbopol® (Carbomer® 940)
viskositas 68.500 mPa detik dalam dispersi air 0,5% (b/v) dibeli dari Galeno
(Firenze, Italia). Karbamazepin dibeli
dari Sigma–Aldrich GmbH (Steinheim, Jerman). Air deionisasi
diperoleh dengan proses reverse osmosis dengan sistem MilliQ (Mil lipore, Roma,
Italia). Bahan kimia lainnya memiliki tingkat reagen dan
digunakan tanpa pemurnian lebih lanjut.
Cairan ludah simulasi (SSF) pada pH 6,4 disiapkan sesuai
ke Farmakope Resmi Italia (FU XII Ed.). Satu liter SSF punya
komposisi sebagai berikut: Na2HPO4 (1,79 g) KH2PO4 (1,36 g), NaCl
(7,02 g) air deionisasi (1000 ml).
2.2. Pembuatan tablet
Tablet bilayer dibuat dalam 2 tahap menggunakan cetakan berdiameter 12
mm, dengan mesin cetak tablet manual (PerkinElmer, Cambridge,
UK) menggunakan gaya tekan sebesar 1,5×103 kg dengan total waktu 30 s.
Setiap lapisan tablet dibuat mulai dari satu bubuk (dalam
lapisan pendukung) atau campuran, dicampur perlahan dengan lesung dan alu
dalam kasus lapisan mukoadhesif.
Pertama lapisan pendukung disiapkan dengan kompresi EC (100 mg) selama
15 detik, kemudian pukulan diangkat dan lapisan kedua 100 mg
campuran lapisan mukoadhesif, dicampur dengan 50 mg CARBA, ditambahkan
ke lapisan pertama yang telah dibentuk sebelumnya dan dikompresi selama 15 detik, diperoleh
tablet dua lapis. Ketebalan tablet diukur (n = 10) dengan a
mikrometer (Borletti, Cremona, Italia).
Tablet bebas obat untuk studi mukoadhesi in vivo telah dilakukan
juga disiapkan mengikuti prosedur yang sama yang dijelaskan di atas (tanpa
penambahan CARBA pada lapisan mukoadhesif).
2.3. Ciri fisik: kerapuhan
Kerapuhan ditentukan menurut FU (Edisi XII) dengan memasukkan 20 tablet
yang telah ditimbang sebelumnya ke dalam guncangan jatuh selama 4 menit.
dalam friabilator (Erweka TA 200), diatur pada 25 rpm/menit. Setelah 4 menit,
tablet ditimbang kembali dan diketahui persentase kerapuhannya
dihitung.
2.4. Studi pembengkakan
Sifat pembengkakan tablet (hidrasi%) dan erosi matriks atau
pembubaran (DS), diukur mengikuti prosedur sebelumnya
dilaporkan [15,16]. Masing-masing tablet ditimbang (W1) dan dimasukkan ke dalam a
cawan petri (diameter 9 cm) yang berisi SSF (FU XII Ed.) kemudian didiamkan
pada suhu 37.0 ± 0.1 ÿC dalam pemanas ventilasi (Orbital Incubator,
Sanyo Gallenkamp, Jepang). Percobaan dilakukan di
rangkap tiga dan data dihitung menggunakan Persamaan. (1) dan (2):
(W2 ÿ W1)
% Hidrasi = × 100 (1)
W2
W1 - W3
DS = × 100 (2)
W1
dimana W1 adalah berat tablet kering, W2 adalah berat tablet setelahnya
perendaman dalam SSF untuk interval waktu yang telah ditentukan (0,5, 1, 2, 4, 8
dan 12 jam). W2 diukur setelah kelebihan SSF dikeluarkan
tablet menggunakan kertas saring. W3 adalah berat tablet yang bengkak
diukur setelah dikeringkan pada suhu 60 ÿC selama 24 jam dan kemudian ditempatkan selama 48 jam
dalam desikator yang berisi CaCl2. Eksperimen ini dilakukan di
rangkap tiga dan dinyatakan sebagai rata-rata ± SD (bilah kesalahan tidak dilaporkan
dalam grafik untuk memungkinkan analisis yang jelas dari setiap profil).
2.5. Waktu mukoadhesi ex vivo
Studi waktu mukoadhesi ex vivo dilakukan (dalam tripli cate) setelah aplikasi
tablet pada mukosa bukal babi yang baru dipotong.
Mukosa bukal babi, diperoleh dari babi Putih Besar, ditimbang
ÿ165–175Kg, disediakan oleh Dinas Kedokteran Hewan ASL N.1 Città
di Castello (Umbria, Italia) dan digunakan dalam waktu 12 jam setelah pengorbanan babi.
Jaringan bukal babi (2 cm × 2 cm) dipasang di bagian dalam
sisi gelas kimia dengan lem sianoakrilat. Ada sisi dari setiap tablet
dibasahi dengan 50 L SSF lalu ditempelkan pada bukal babi
jaringan dengan memberikan gaya ringan (ÿ0,5 N), dengan ujung jari, selama 20 detik. Kemudian,
gelas kimia diisi dengan 1800 mL SSF dan disimpan pada suhu 37,0 ± 0,1 ÿC;
setelah 2 menit kecepatan pengadukan 150 rpm diterapkan untuk mensimulasikan
paparan aliran air liur di rongga bukal. Perilaku tablet dan
waktu mukoadhesif dipantau sampai terjadi pelepasan sempurna atau erosi
matriks.
2.6. Kekuatan mukoadhesi ex vivo
Kekuatan adhesi ex vivo dinilai dengan dinamometer ter (Didatronic, Italia)
menggunakan bukal babi yang disebutkan di atas.
mukosa. Tablet (lapisan pemanggangan) ditempelkan pada penyangga,
disambungkan ke dinamometer, dengan menggunakan lem sianoakrilat. Sepotong
mukosa bukal babi (2 cm × 2 cm) direkatkan ke penyangga dan
disimpan dalam bejana yang ditempatkan dalam penangas termostatik pada suhu 37,0 ± 0,1 ÿC. Itu
sisi bebas tablet dibasahi dengan 50 L SSF dan ditempelkan
ke jaringan bukal babi dengan menerapkan kekuatan ringan dengan ujung jari
selama 20 detik. Bejana diisi dengan SSF dan disimpan pada suhu 37,0 ± 0,1 ÿC. Itu
pengukuran dimulai setelah 2 menit. Kekuatan perekat maksimum
adalah rata-rata dari tiga pengukuran (n = 3) dan kepercayaan
interval ditentukan pada tingkat signifikansi 0,05.
2.7. Evaluasi in vivo sifat organoleptik dan
penerimaan
Prosedur yang diikuti sesuai dengan etika
standar Komite yang bertanggung jawab untuk eksperimen manusia (regional)
dan Deklarasi Helsinki. Penelitiannya adalah
dilakukan (dalam rangkap tiga) dengan mengoleskan tablet bebas obat pada
mukosa sublingual dari 3 sukarelawan sehat untuk menilai tempat tinggal
waktu, sifat organoleptik, kehilangan fragmen, variasi tingkat sali, dan kemungkinan
terjadinya iritasi atau
Machine Translated by Google
L. Perioli, C. Pagano / Koloid dan Permukaan B: Biointerfaces 102 (2013) 915–922
nyeri. Setiap tablet ditempelkan pada mukosa sublingual dengan memberikan
tekanan ringan dengan ujung jari selama 20 detik.
2.8. Studi stabilitas
Tablet lapis ganda CARBA dimasukkan ke dalam vial kaca, kemudian
ditempatkan pada suhu 40 ± 2 ÿC dan RH 75% ± 5% dan kemudian diperiksa
setelah 1, 3 dan 6 bulan.
2.9. Studi pelepasan in vitro
Peralatan dayung standar FU (Edisi XII), dimodifikasi dengan benar, digunakan
untuk mengevaluasi pelepasan obat dengan menggunakan SSF yang ditambahkan
1% natrium lauril sulfat (SLS) sebagai media disolusi [17-19] yang termostat pada
37,0 ± 0,1 ÿC . Uji disolusi dilakukan dengan dua metode berbeda: A dan B.
2.9.1. Metode A [20]
Lapisan pendukung tablet ditempelkan lem sianoakrilat setinggi 7,0 cm pada
bagian dalam bejana disolusi kaca kemudian diisi dengan 1000 ml media disolusi
dipertahankan pada suhu
37,0 ± 0,1 ÿC. Rotasi dayung diatur ke 150 rpm.
2.9.2. Metode B [21]
Lapisan pendukung tablet difiksasi dengan lem sianoakrilat pada penyangga
dan ditempatkan di dasar bejana kemudian diisi dengan 1000 ml media disolusi
yang dijaga pada suhu 37,0 ± 0,1 ÿC . Rotasi paddle diatur ke 50 rpm.
Dalam kedua kasus, sampel berukuran empat mililiter dikumpulkan pada
interval waktu yang telah ditentukan dan diganti dengan SSF segar dengan volume
yang sama. Sampel, dikumpulkan pada waktu yang ditentukan, disaring melalui
membran selulosa (Kertas saring Whatman 41, Whatman GmbH, Dassel, Jerman)
dan konsentrasi obat ditentukan dengan spektrofotometer UV-vis (Agilent mod.
8453).
Kurva kalibrasi obat pada SSF yang ditambah SLS 1% telah disiapkan sebelumnya
(maks = 285.0 nm, r = 0.9998). Tes dilakukan dalam rangkap tiga dan hasilnya
dicatat sebagai rata-rata ± SD.
3. Hasil dan diskusi
3.1. Persiapan dan karakterisasi tablet
Desain tablet bukal mukoadhesif harus mempertimbangkan beberapa poin
penting untuk memenuhi kepatuhan pasien. Persyaratan utamanya adalah: ukuran
rendah, fleksibilitas dan kompatibilitas dengan permukaan mukosa, bebas rasa
sakit, rasa enak, pengaplikasian mudah dan pelepasan mudah (bila perlu).
Berdasarkan karakteristik ini, tablet bukal mukoadhesif dua lapis yang ditujukan
untuk aplikasi mukosa sublingual telah dirancang dan dikembangkan. Formulasi ini
direncanakan untuk mendorong pelepasan obat hanya dari sisi yang bersentuhan
dengan permukaan mukosa sublingual untuk menghindari pelepasan dalam
berbagai cairan. Untuk alasan ini tablet disediakan dalam dua lapisan: lapisan
mukoadhesif, yang dibentuk oleh campuran sederhana dua polimer hesif mukoad,
tempat obat didispersikan, dan lapisan pendukung (Gbr. 1). Secara khusus, lapisan
mukoadhesif (100 mg) dibuat dengan mencampurkan polimer semisintetik (turunan
selulosa) dengan polimer sintetik (turunan poliakrilat) yang dikombinasikan dengan
CARBA (50 mg), sedangkan lapisan pendukung dibuat dengan EC (100 mg). .
Kombinasi turunan selulosa dengan turunan poliakrilik berasal dari kebutuhan untuk
menghasilkan formulasi yang menunjukkan kinerja mukoadhesi yang baik dan pada
saat yang sama dapat menjamin penerimaan pasien yang tinggi. Faktanya, turunan
poliakrilik saja memiliki sifat bioadhesif yang lebih baik dibandingkan turunan
selulosa karena gugus karboksilatnya tinggi.
917
Gambar 1. Representasi skema tablet berlapis-lapis yang dapat membengkak.
konsentrasinya membuat mereka mampu melekat kuat pada permukaan mukosa
sehingga terkadang menimbulkan rasa sakit. Penggunaan campuran polimer
poliakrilik dan polimer dengan karakteristik berbeda, sebagai turunan selulosa,
dapat memitigasi interaksi yang kuat dengan permukaan mukosa sehingga
menghasilkan mukoadhesi yang baik dan menghindari rasa sakit bagi pasien. Di
antara polimer sintetik yang tersedia, Carbomer® 940 (Carbopol®) merupakan
turunan poliakrilat yang dipilih untuk pembuatan tablet, sedangkan HEC dan HPMC
dipilih di antara polimer turunan selulosa; sembilan jenis tablet dengan komposisi
berbeda telah disiapkan (Tabel 1).
Tablet dua lapis dibuat dengan kompresi langsung (DC) dalam dua langkah
berbeda. DC mewakili proses yang efisien dan lebih mudah, jika dibandingkan
dengan proses lainnya, karena hanya melibatkan pencampuran kering dan
pemadatan obat dan polimer. Selain itu, DC adalah proses yang murah, memerlukan
waktu pemrosesan yang rendah, biaya tenaga kerja yang rendah, langkah produksi
yang sedikit, jumlah peralatan yang sedikit, validasi yang rendah dan konsumsi
daya yang berkurang, terlebih lagi, panas dan kelembapan dapat dihindari.
Meskipun DC sederhana dan hemat biaya, proses ini sangat dipengaruhi oleh
karakteristik bubuk sehingga pemilihan eksipien yang sesuai merupakan salah satu
langkah penting yang dapat menyukseskan pemrosesan DC. Faktanya, sifat bubuk
dapat sangat mempengaruhi perilaku pemadatan campuran dan kinerja tablet,
sehingga eksipien yang dipilih untuk pembuatan tablet dengan DC harus dapat
dikelola dan dikerjakan dengan mesin.
Sehubungan dengan tablet yang disiapkan (Tabel 1), tablet 1-6 merupakan
formulasi yang menunjukkan kemampuan pengelolaan dan kemampuan mesin
yang tinggi, sedangkan dalam kasus tablet 8 dan 9 (Tabel 1) terdapat beberapa
masalah yang dihadapi. Secara khusus, tablet 8 ditandai dengan sifat lengket
sementara tablet 9 mengalami pembatasan selama dikeluarkan dari cetakan, oleh
karena itu, kedua tablet ini dikeluarkan dari penelitian. Perilaku serbuk selama
kompresi dapat dijelaskan dengan menganalisis komposisi yang dilaporkan pada
Tabel 1. Campuran polimer yang menunjukkan kemampuan pengelolaan dan
kemampuan mesin yang tinggi adalah campuran yang dibuat dengan HPMC saja
(tablet 1) atau dicampur dengan Carbopol® (tablet 2, 3 dan 4). Kenyataannya, perlu
diperhatikan bahwa HPMC adalah eksipien yang banyak digunakan dalam DC
karena kekompakannya yang tinggi dan sifat alirannya yang baik, sedangkan sifat
tablet yang buruk dalam kasus campuran polimer yang digunakan untuk tablet 8
dan 9 dapat disebabkan oleh sifat aliran HEC yang buruk . .
Komposisi polimer harus dipilih untuk mendapatkan tablet akhir dengan sifat
mekanik yang mampu memberikan ketahanan terhadap pembatasan, abrasi atau
kerusakan pada kondisi penyimpanan, pengangkutan dan penanganan sebelum
digunakan. Oleh karena itu, aspek ini dievaluasi dengan menyerahkan tablet 1–7
untuk uji kerapuhan. Penurunan bobot yang dihasilkan lebih rendah dari 1% (0–
0,17%) untuk semua tablet yang berarti bahwa semua campuran polimer yang
digunakan memberikan kekompakan yang baik, ketahanan mekanis, dan
kerapuhan yang rendah pada tablet akhir. Hal ini merupakan aspek penting karena
tablet harus mempertahankan bentuk dan karakteristik aslinya selama pengemasan,
umur simpan hingga dikeluarkan dari lepuh dan diaplikasikan pada rongga bukal.
Adhesi formulasi mukoadhesif ke permukaan mukosa
adalah hasil serangkaian peristiwa yang melibatkan polimer mukoadhesif musin,
komponen utama lapisan gel (lendir) yang menutupi mukosa. Setelah kontak
dengan cairan ludah, lapisan mukoadhesif membengkak sehingga menghasilkan
lapisan gel (Gbr. 2). Ketika polimer dicelupkan ke dalam suatu fluida, air akan
berpenetrasi ke dalamnya
Machine Translated by Google

918 L. Perioli, C. Pagano / Koloid dan Permukaan B: Biointerfaces 102 (2013) 915–922

Tabel 1
Komposisi tablet.

Tablet Lapisan mukoadhesif Lapisan pendukung EC (mg) Ketebalan (mm ± SD) (n = 10, ÿ= 0,05)

Karbopol®940 (mg) HEC (mg) HPMC (mg)

1 0 0 100 100 1,503 ± 0,51

2 25 0 75 100 1,393 ± 0,51
3 50 0 50 100 1,380 ± 0,88
4 75 0 25 100 1,353 ± 0,51
5 100 0 0 100 1,333 ± 0,33
6 75 25 0 100 1,373 ± 0,22
7 50 50 0 100 1,380 ± 0,00
8 25 75 0 100 Tidak diukur
9 0 100 0 100 Tidak diukur

a Untuk setiap tablet lapisan mukoadhesif (100 mg) ditambahkan CARBA 50 mg

ruang bebas permukaan di antara rantai makromolekul. Sebagai
kadar air meningkat, polimer menjadi terhidrasi membentuk a
jaringan tiga dimensi di mana molekul air terperangkap,
menghasilkan struktur seperti gel. Kapasitas pengembangan sangat penting karena
meningkatkan mobilitas konformasi rantai polimer
meningkatkan kekuatan mukoadhesif karena peningkatan yang bersamaan
difusivitas rantai dan tingkat keterikatan dengan kemungkinan
untuk mengekspos sejumlah besar kelompok hidrofilik ke permukaan mukosa.
Selain itu, tingkat pembengkakan polimer memainkan peran penting
dalam mengkondisikan kinetika pelepasan obat. Karena alasan inilah pembengkakan terjadi
kapasitas, dinyatakan sebagai persentase hidrasi, ditentukan
setiap tablet.
Pembengkakan tertinggi diperoleh pada tablet 1 dan 7 tersebut
terhidrasi dengan cepat mencapai 48% dan 53% masing-masing setelah 1 jam dan
86% dan 91% masing-masing setelah 8 jam (Gbr. 3). Dalam kasus tablet
2, 3, 4 dan 6 profil hidrasi serupa didaftarkan pada
% hidrasi ÿ30% setelah 1 jam dan ÿ87% setelah 8 jam. Tablet 5 menunjukkan
kapasitas pembengkakan berkurang mencapai 72% setelah 8 jam. Hasil ini
dapat dijelaskan mengingat pembengkakan polimer dipengaruhi
oleh (a) proses pembasahan awal yang melibatkan permukaan tablet, (b) the
jumlah dan jenis polimer dalam komposisi tablet.
Proses pembasahan sangat erat kaitannya dengan eksipien tablet
alam. Karena polimer hidrofilik menunjukkan afinitas air yang tinggi
rantai polimer bersentuhan erat dengan molekul air. Ini
berarti prevalensi turunan selulosa (HPMC atau HEC)
dalam komposisi tablet akan membuat formulasi lebih hidrofilik
dengan sifat pembasahan yang ditingkatkan.
hidrofilisitas dibandingkan dengan HPMC [22]. Rendahnya kapasitas hidrasi yang
diamati untuk tablet 5 disebabkan oleh rendahnya Carbopol® (100%)
afinitas air yang membuatnya tidak mampu mengikat sejumlah besar
molekul air. Mengenai tablet 2, 3 dan 4 diperoleh hasil
mengungkapkan bahwa peningkatan kandungan Carbopol® dalam komposisinya
( rasio Carbopol®:HPMC 1:3, 1:1 dan 3:1 tablet 2, 3 dan
4 masing-masing) tidak mempengaruhi kapasitas pembengkakan secara signifikan.
Dalam kasus tablet 6 prevalensi Carbopol® pada HEC (75%
vs 25%) bertanggung jawab atas rendahnya persentase hidrasi. Selama
Relaksasi rantai HEC jam pertama terjadi, dengan konsekuensi tablet
membengkak, saat air menembus ke dalam matriks.
Dari analisis kurva hidrasi yang diperoleh tiap tablet,
dua fase berbeda dapat dibedakan (Gbr. 3). Bilah kesalahan ada
tidak diindikasikan untuk kejelasan grafik karena mungkin membingungkan
banyak profil yang tumpang tindih. Fase pertama diwakili oleh rentang 0–8 jam,
di mana peningkatan kadar air secara bertahap terlihat jelas pada semua
formulasi. Kemudian, dalam rentang 8–12 jam (fase kedua), terjadi penurunan
persentase hidrasi didaftarkan, dibenarkan oleh pecahan tablet yang hilang.
Yang terakhir ini dinilai dengan uji matriks erosi (DS) yang dievaluasi
sepanjang 12 jam. Selama 8 jam pertama semua tablet menunjukkan perilaku
yang serupa, kemudian nilai DS% meningkat seiring dengan hilangnya fragmen (Gbr. 4).
Juga dalam kasus ini bilah kesalahan belum ditunjukkan untuk kejelasan grafik
karena hal ini mungkin membingungkan karena banyak profil yang tumpang tindih.
Nilai tertinggi diukur untuk tablet 5 yang, setelah 12 jam, mencapai a
Persentase DS sebesar 8,77%. Pengamatan ini menurut
% hidrasi rendah terdaftar untuk tablet 5. Air Carbopol® rendah
afinitas pada kenyataannya, menginduksi pembengkakan yang lambat dan terbatas, dikombinasikan dengan rendah

Sehubungan dengan poin b, perilaku tablet 1 dan 7 bisa jadi penetrasi air dengan kecenderungan tinggi menghasilkan fragmen. Lebih-lebih lagi,
dijelaskan mengingat turunan selulosa HPMC (tablet 1)
dan HEC (tablet 7), mampu menjalin banyak ikatan
molekul air menghasilkan struktur gel dengan cepat karena
banyaknya gugus hidrofilik dalam strukturnya. tablet 7
(mengandung 50% HEC) kapasitas pembengkakan lebih besar dibandingkan tablet
1 (mengandung 100% HPMC), meskipun HEC menunjukkan nilai yang lebih tinggi

Gambar 2. Gambar tablet berlapis setelah dibengkak di SSF. Lapisan pendukungnya adalah
tidak berubah sementara lapisan mukoadhesif terhidrasi menghasilkan struktur gel. Di dalam Gambar 3. % hidrasi vs waktu yang ditentukan untuk semua tablet dalam SSF pada 37,0 ± 0,1 ÿC pada
untuk membedakan lapisan mukoadhesif itu diwarnai dengan warna biru metilen waktu yang ditentukan (0,5, 1, 2, 4, 8, 12 dan 24 jam).(n = 3, bilah kesalahan tidak dilaporkan dengan jelas
campuran polimer mukoadhesif. analisis grafik.)
Machine Translated by Google
L. Perioli, C. Pagano / Koloid dan Permukaan B: Biointerfaces 102 (2013) 915–922
Gambar 4. Tablet DS% vs waktu ditentukan untuk semua tablet di SSF pada 37,0 ± 0,1 ÿC pada waktu yang
ditentukan (0,5, 1, 2, 4, 8, 12 dan 24 jam). (n = 3, bilah kesalahan tidak dilaporkan secara jelas
analisis grafik.)
Hidrasi Carbopol® menghasilkan gel kental dan kental yang mudah mengalami
fragmentasi karena tekanan hidrodinamik
efeknya, diberikan pada jaringan polimer oleh air. Pembengkakan polimer
merupakan proses penting yang terlibat dalam adhesi tablet ke mukosa
permukaan. Faktanya, proses yang diaktifkan air ini menghasilkan polimer
pembengkakan dan meningkatkan langkah konsolidasi yang meningkatkan
mobilitas rantai polimer memfasilitasi interpenetrasi dengan
rantai musin dari lapisan lendir [23].
Kapasitas bioadhesi polimer yang digunakan adalah
disebabkan oleh adanya gugus amino dan karboksilat di dalamnya
strukturnya yang membuat mereka mampu membentuk ikatan hidrogen
dengan komponen mukosa [23]. Kemampuan tablet untuk berinteraksi
mukosa bukal pertama kali dievaluasi dengan mukoadhesi ex vivo
pengujian dengan tujuan untuk mengukur gaya adhesi dan waktu
tablet 1–7 (Tabel 2). Data yang diperoleh mengungkapkan bahwa semua tablet
memerlukan waktu singkat untuk mengikat permukaan mukosa dan mampu
mematuhi untuk waktu yang lama (Tabel 2). Tablet 6 (Karbopol®:HEC
75%:25%) dan 7 (Carbopol®:HEC 50%:50%) menunjukkan tingkat yang lebih rendah
waktu mukoadhesi dibandingkan dengan tablet lain dan ini bisa jadi
dijelaskan oleh kehadiran HEC pada komposisi tablet 6 dan 7 . Sebagai
disebutkan sebelumnya, perilaku pembengkakan tablet mempengaruhi kinerja hesi
mukoad. Tablet 1 (HPMC 100%) membutuhkan lebih sedikit pembengkakan
waktu (15 menit) dibandingkan dengan tablet 2 (Carbopol®:HPMC
25%:75%) dan 3 (Carbopol®:HPMC 50%:50%, sekitar 3 jam), sedangkan tablet
4 (Carbopol®:HPMC 75%:25%) dan 5 (Carbopol® 100%) tidak membengkak
selama semua periode kontak dengan mukosa. Tablet 3 dan 7
menampilkan waktu tertinggi (masing-masing setelah 71 jam dan >10 jam) dalam
dibandingkan dengan sisa formulasi yang dibuang
dari studi berturut-turut. Semua tablet mempertahankan struktur dua lapis untuk
keseluruhan percobaan.
Dari analisis data gaya mukoadhesi ex vivo beberapa pertimbangan dapat
ditarik. Untuk tablet 1 nilai gaya rendah telah didaftarkan,
Meja 2
Waktu dan kekuatan mukoadhesi ex vivo dan kinerja in vivo.
Mantan hidup
Tablet Mukoadhesi Pembengkakan
waktu (jam)
>73 Setelah 15 menit
1 >73 Setelah 4 jam
23 >73 Setelah 71 jam
4 >73 TIDAK
5 >73 TIDAK
6 44–46 Setelah 3 jam
7 44–46 >10 jam
a Waktu mukoadhesi, hilangnya fragmen dan rasa belum diperkirakan karena tabel telah dihapus setelah aplikasi karena menyakitkan.
919
disebabkan oleh kehadiran HPMC. Padahal, HPMC bersifat hidrofilik
mendukung pembengkakan tablet dalam waktu singkat setelah kontak dengan SSF
karena afinitas air yang tinggi, rantai HPMC mengikat dalam jumlah yang tinggi
molekul air dengan demikian, sejumlah kecil kelompok kimia tetap ada
tersedia untuk berinteraksi dengan musin. Sehubungan dengan Carbopol®:HPMC
campuran, rasio 1:3 (tablet 2) memberikan kapasitas mukoadhesi yang tinggi
karena hidrofilisitas HPMC memungkinkan penetrasi air yang mudah ke dalam
matriks yang mendorong relaksasi rantai Carbopol® kemudian dapat bersentuhan
sangat dekat dengan lapisan lendir. Menggunakan
rasio yang sama dari Carbopol® dicampur dengan HPMC atau HEC (tablet 3
dan 7 masing-masing) kekuatan mukoadhesi menurun seiring dengan bertambahnya tablet
kapasitas pembengkakan berkurang karena jumlahnya terbatas
kelompok tersedia untuk diikat. Pengamatan yang sama mungkin saja terjadi
dilakukan untuk tablet 6 yang menyebabkan rendahnya jumlah HEC
untuk pembengkakan terbatas. Dalam kasus tablet 4, di mana Carbopol® (75%)
konten menang, kehadiran HPMC (25%) penting karena
molekul air mampu menembus dan bergerak secara bertahap
pembesaran rantai. Dengan cara ini banyak gugus karboksilat terbentuk
tersedia untuk berinteraksi dengan rantai musin. Hal ini mendorong kedekatan dan
kontak yang kuat dengan permukaan mukosa, seperti yang ditunjukkan dari
data kekuatan mukoadhesi ex vivo (Tabel 2) yang bertanggung jawab atas rasa sakit
dan iritasi. Dalam kasus tablet 5 kekurangan a
turunan selulosa mengurangi akses air di ruang dalam
dari lapisan mukoadhesif sehingga mengurangi interaksi dengan
permukaan mukosa. Karakterisasi mukoadhesi tablet
kapasitas diselesaikan dengan pengujian in vivo yang bertujuan untuk
mengevaluasi penerimaan dan kepatuhan pasien. Secara khusus,
Parameter yang diteliti adalah: (1) kapasitas bioadhesi, (2) waktu adhesi, (3)
kapasitas pembengkakan dan penerimaan pasien, (4) nyeri
atau iritasi, (5) rasa, (6) fragmen hilang. Studi-studi ini sangat
penting dalam pemilihan formulasi terbaik untuk diajukan pada studi pelepasan in
vitro berikut ini. Dengan tujuan ini tablet bebas obat pun dibuat
disiapkan dan diterapkan pada mukosa sublingual tiga orang sehat
sukarelawan. Perilaku formulasi dievaluasi pada periode yang telah berlalu
waktu dari pemberian tablet hingga pelepasan total. Selama
Pada periode ini para relawan sudah bisa makan dan minum. Tablet 1 berhasil
tidak menunjukkan adhesi pada permukaan mukosa (Tabel 2) dan hal ini dapat terjadi
karena penyerapan air yang tinggi dan cepat karena kehadiran HPMC (seperti yang
diamati dalam studi hidrasi, Tabel 2) membentuk
lendir non-perekat licin yang membatasi bioadhesi tablet.
Faktanya, hidrasi tablet menghasilkan gel lemah yang dapat dengan mudah
dihilangkan dari permukaan mukosa. Tablet 4 dan 5 menunjukkan a
daya rekatnya tinggi terhadap mukosa, namun begitu kuat untuk diprovokasi
rasa sakit dan iritasi setelah beberapa menit setelah aplikasi. Di keduanya
kasus tingginya persentase Carbopol® pada lapisan mukoadhesif
(masing-masing 75% dan 100% untuk tablet 4 dan 5 ) bertanggung jawab
ikatan yang tinggi pada permukaan mukosa. Faktanya, Carbopol® menunjukkan angka yang tinggi
kapasitas penyerapan air yang, terkait dengan ionisasi gugus karboksilat, bertanggung
jawab atas relaksasi polimer secara bertahap
rantai. Pada kondisi seperti ini gugus karboksilat dapat masuk
dalam kontak dekat dengan permukaan mukosa membentuk hidrogen
hidup
Mukoadesi Integritas bilayer Mukoadhesi Sakit setelahnya Hilangnya fragmen Mencicipi
gaya (N ± SD) waktu (jam) aplikasi
(n = 3; ÿ= 0,05)
0,70 ± 0,12 Ya Tidak ada adhesi – — —
2,20 ± 0,27 1,66 Ya 17 TIDAK TIDAK Bagus
± 0,11 Ya Tidak ada daya rekat – – –
5 Ya –a Ya – –
1,03 ± 0,45 Ya -A Ya – –
1,66 ± 0,26 1,73 Ya 12 TIDAK
– –
± 0,56 Ya Tidak ada adhesi – – –
Machine Translated by Google

920 L. Perioli, C. Pagano / Koloid dan Permukaan B: Biointerfaces 102 (2013) 915–922

berikatan dengan lapisan lendir. Dalam kasus tablet 4, HPMC (25%) meningkatkan
kapasitas mukoadhesi dibandingkan dengan Carbopol® saja, karena kapasitas
penyerapan airnya yang lebih rendah, HPMC mampu mendorong pembengkakan
bertahap yang mendorong interaksi dengan rantai musin. Daya rekat yang baik untuk
waktu yang lama diamati pada tablet 2 dan 6 yang disimpan di mulut selama semua
pengujian tanpa rasa sakit bagi para sukarelawan.

Selama proses pembuatan, serta kondisi penyimpanan, bentuk sediaan terkena

faktor fisik, seperti kelembapan, yang dapat memicu perubahan bentuk dan kepatuhan
lapisan yang mengganggu efisiensi bentuk sediaan.

Aspek ini juga penting karena konstituen tablet merupakan polimer hesif mucoad
yang, jika ada air, menjadi lengket. Jadi, Untuk mengevaluasi kerentanan tablet
terhadap kelembaban, uji stabilitas dilakukan mengikuti indikasi yang diusulkan dari
Badan Evaluasi Produk Obat Eropa [24]. Untuk bentuk sediaan padat, pedoman
menetapkan untuk menjaga sampel pada suhu 40 ± 2 ÿC dan 75 ± 5% RH selama 6
bulan (pengujian dipercepat). Setiap sampel (dalam rangkap tiga) dimasukkan ke
dalam botol kaca dan kemudian ditempatkan pada suhu dan kelembaban konstan
( masing-masing 40 ± 2 ÿC dan 75% RH ± 5%). Setelah 1 bulan setiap tablet diperiksa
secara akurat; tablet 1, 3 dan 7 menunjukkan pemisahan sebagian lapisan (7 > 3 >
1), tablet 4 dan 5 menjadi lengket, sedangkan tablet 2 dan 6 hasilnya tidak
termodifikasi dan oleh karena itu disimpan pada suhu 40 ± 2 ÿC dan RH 75% ± 5%
untuk 5 bulan berikutnya. Pada akhir periode ini tablet-tablet ini menghasilkan hasil
yang tidak berubah.

Dari studi karakterisasi yang dilakukan, diperoleh bahwa tablet 2 dan 6 merupakan
kandidat terbaik untuk pemberian CARBA sublingual karena melekat sangat baik
pada mukosa sublingual, dalam waktu lama tanpa rasa sakit atau iritasi pada pasien.
Dengan demikian, kedua formulasi ini telah diajukan untuk penelitian lebih lanjut dan Gambar 5. Profil pelepasan invitro tablet 2 dan 6 di SSF ditambah SLS 1% pada 37,0 ± 0,1 ÿC (n = 3, mean
pelepasan obat in vitro diselidiki. ± SD). (A) Disolusi dilakukan dengan meletakkan tablet pada permukaan bejana bagian dalam dengan jarak
7 cm dari dasar (Metode A), (B) disolusi dilakukan dengan memposisikan tablet pada dasar bejana (Metode
B).

3.2. Studi pelepasan in vitro

Karena pengujian resmi untuk tablet sublingual mukoadhesif tidak dilaporkan,
penelitian ini dilakukan dengan menggunakan peralatan dayung (FU XII Ed.), yang
dimodifikasi dengan benar. Secara khusus, untuk membuat pengujian bio-relevan,
dua metode berbeda diikuti pengujian indissolusi dengan mempertimbangkan dua
kemungkinan posisi tablet dalam wadah seperti yang dilaporkan dari Miyazaki dkk.
˜
(Metode A) dan Remunán-López dkk.
(Metode B) [20,21]. Uji disolusi dilakukan (dalam rangkap tiga) mengikuti metode A
dan B yang dijelaskan pada bagian metode. Faktanya, kapasitas pengembangan
memainkan peran penting dalam pelepasan obat, terkait dengan sifat gel yang
terbentuk serta metode disolusi yang digunakan.
Mengenai profil pelepasan tablet 2 dan 6 yang diserahkan ke metode A (Gbr. 5A)
menghasilkan bahwa jumlah CARBA yang dilepaskan dari tablet 2 lebih tinggi
dibandingkan tablet 6 untuk keseluruhan pengujian.
Secara khusus, setelah 8 jam tablet 2 melepaskan 35% obat vs 17%, mencapai 75%
vs 68% setelah 24 jam. Pelepasan yang berbeda ini disebabkan oleh perbedaan
jumlah Carbopol® dalam dua formulasi yang diuji. Tingginya jumlah Carbopol® pada
tablet 6 (75%), bahkan setelah kontak dengan media disolusi, menghasilkan gel
kental yang menunda dan
mengurangi difusi obat, terlebih lagi, jumlah HEC yang rendah bertanggung jawab
atas pembengkakan formulasi yang terbatas. Dalam kasus tablet 2, dominasi HPMC
(75%) memberikan afinitas air yang tinggi untuk mululasi sehingga memungkinkan
penetrasi air yang mudah ke dalam matriks; hasil jaringan polimer cukup besar untuk
mendorong difusi obat yang cepat dan tinggi melalui lapisan gel. Juga dalam kasus
profil pelepasan yang diperoleh dengan mengikuti metode B, pelepasan CARBA dari
tablet 2 menghasilkan hasil yang lebih baik daripada tablet 6 (Gambar 5B), namun
jumlah total obat yang dilepaskan dari kedua formulasi lebih rendah jika dibandingkan
dengan hasil yang berasal dari metode A. Perbedaan ini dapat dianggap berasal
dari (i) perbedaan hidrodinamika dalam pengujian disolusi, terutama disebabkan oleh
pengaruh perubahan kecepatan putaran dayung dan (ii) lokasi formulasi dalam
bejana disolusi [25,26] .
Sehubungan dengan aspek pertama, banyak penelitian yang dilakukan di bidang
ini mengungkapkan bahwa bagian bawah bejana disolusi yang bundar,
dikombinasikan dengan alat pengaduk, menghasilkan dinamika aliran yang bervariasi
dan luas permukaan di dalam bejana yang menyebabkan variabilitas pengujian yang tinggi [27 ] .
Selain itu, diperkirakan bahwa kecepatan fluida yang berbeda terdapat pada titik
yang berbeda dalam bejana disolusi, yang berarti bahwa jumlah

Tabel 3
Model matematika kinetik Ritger dan Peppas dan fitting model kinetika orde satu.

Tablet Gunung/Mÿ = Kn
T

n = 1 (urutan n = 0,9 n = 0,8 n = 0,7 n = 0,6 n = 0,5 n = 0,5

nol) melepaskan 0–
60% Higuchi

2 y = 3,096x + 3,451 r = y = 4,218x + 1,896 r = y = 5,812x ÿ 0,101 r = y = 8,025x ÿ 2,522 r = y = 11,120x ÿ 5,538 r = y = 15,502x ÿ 9,422 r = y = 14,626x ÿ 8,156 r =
0,983 y = 0,991 y = 0,994 y = 0,995 y = 0,993 y = 0,985 y = 0,981
6 2,443x ÿ 0,883 r = 0,988 3,333x ÿ 2,058 r = 0,985 4,550x ÿ 3,446 r = 0,979 6,220x ÿ 5,122 r = 0,970 8,528x ÿ 7,202 r = 0,957 11,755x ÿ 9,874 r = 0,940 y = 10,592x ÿ 8,147 r =
0,955
Machine Translated by Google
L. Perioli, C. Pagano / Koloid dan Permukaan B: Biointerfaces 102 (2013) 915–922
pelepasan obat dari formulasi yang sama berubah sehubungan dengan posisinya
di dalam bejana. Beberapa penelitian mengungkapkan bahwa 'zona mati' terbentuk
di bagian bawah wadah dimana laju pengadukan minimum menyebabkan laju
disolusi rendah [28].
Mengenai data yang berasal dari uji disolusi (metode A dan B), dapat
dikatakan bahwa dalam kasus uji disolusi yang terakhir, kecepatan dayung yang
rendah (50 rpm) dan lokasi formulasi di dasar kapal bertanggung jawab atas
rendahnya jumlah CARBA yang dilepaskan dari kedua tablet 2 dan 6. Ketika tablet
ditempatkan pada jarak 7,0 cm dari dasar bejana (metode A) dan kecepatan
dayung ditingkatkan menjadi 150 rpm, tablet dilokalisasi di wilayah di mana
pembubaran kecepatan fluida tinggi sehingga lebih banyak diminta.
Pada kondisi seperti ini terjadi pembengkakan tablet yang lebih cepat begitu pula dengan
pelepasan obat.
Dengan mempertimbangkan bahwa tablet jenis ini harus diaplikasikan pada
mukosa subligual dan di wilayah ini formulasinya dapat menerima permintaan
yang berbeda (seperti aliran air liur dan gaya geser akibat gerakan lidah) metode
A tampaknya lebih dapat diprediksi kondisi fisiologisnya dibandingkan metode B.
3.3. Model matematika rilis in vitro
Data pelepasan in vitro diserahkan ke penyelidikan statistik untuk mengetahui
mekanisme kinetik yang terlibat dalam pelepasan CARBA dari tablet 2 dan 6.
Tablet yang diproyeksikan diklasifikasikan sebagai sistem penghantaran obat
matriks yang dapat membengkak karena dibuat dari campuran polimer yang
mampu menghidrasi dalam kehadiran air.
Dalam sistem ini obat dilepaskan dari matriks melalui difusi, yang dikontrol dari
jaringan polimer. Untuk menyelidiki mekanisme apa yang terlibat dalam pelepasan
CARBA, data disolusi obat yang berasal dari tablet 2 dan 6 dipasang pada model
matematika kinetika Ritger dan Peppas Mt/Mÿ = Kn [29], diterapkan pada matriks
yang dapat membengkak. Mekanisme pelepasan dapat dikontrol T oleh laju
penetrasi air, yang bertanggung jawab terhadap hidrasi dan difusi obat, serta
waktu relaksasi rantai polimer. Nilai eksponen difusi satu (n = 1) berarti pelepasan
obat terjadi sebagai mekanisme orde nol jika bergantung pada waktu, sedangkan
nilai n = 0,5 berarti pelepasan dikendalikan oleh mekanisme difusi Fickian murni.
Nilai n antara 0,5 dan 1 menunjukkan mekanisme anomali (bukan Fickian) yang
berarti bahwa laju penetrasi cairan dan laju relaksasi rantai polimer mengontrol
pelepasan obat.
Menganalisis hasil (Tabel 3) diketahui bahwa kesesuaian terbaik untuk tablet
2 diperoleh pada n = 0,7, yang berarti bahwa obat dilepaskan melalui mekanisme
yang tidak wajar. Untuk tablet 6 kecocokan terbaik diperoleh untuk n = 1 sehingga,
dalam hal ini pelepasan obat mengikuti kinetika orde nol.
Seperti pada tablet 2 penyusun utamanya adalah HPMC (75%), polimer
dengan afinitas air yang tinggi, pelepasan obat terutama disebabkan oleh
mekanisme difusi. Sehubungan dengan tablet 6 , faktor utama yang mengatur
pelepasan CARBA adalah tingkat relaksasi rantai polimer. Faktanya, jumlah
Carbopol® yang tinggi (75%) mengurangi afinitas tablet terhadap air, sehingga
dalam kasus tablet 6 , tingkat relaksasi merupakan faktor utama yang mengatur
pelepasan CARBA.
4. Kesimpulan
Tablet dua lapis mukoadhesif, terdiri dari lapisan pendukung kedap dan
lapisan mukoadhesif, yang dimaksudkan untuk pemberian sublingual CARBA
telah disiapkan dan dikarakterisasi.
Formulasi terbaik dalam hal kapasitas pembengkakan, kinerja mukoadhesi dan
penerimaan pasien adalah formulasi yang memiliki Carbopol®:HPMC 25%:75%
atau Carbopol®:HEC 75%:25% sebagai lapisan hesif mukoad. Studi pelepasan
in vitro, yang dilakukan dengan dua metode berbeda, menunjukkan bahwa
pelepasan obat tertinggi dalam 24 jam
921
diperoleh dari tablet dengan komposisi lapisan mukoadhesif Carbopol®:HPMC
25%:75%.
Formulasi bukal ini dapat mewakili pendekatan yang menarik dalam
pengobatan penyakit kronis karena mampu mendorong pelepasan CARBA
berkelanjutan yang berguna untuk mengurangi pemberian harian dibandingkan
dengan formulasi konvensional. Selain itu, tablet yang dikembangkan sangat
mudah dikelola dan diaplikasikan, sehingga mendukung kepatuhan pasien.
Konflik kepentingan
Penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan
finansial atau non finansial pribadi dalam penelitian ini.
Ucapan Terima Kasih
Penulis sangat berterima kasih kepada Dr. Renato Innamorati dari ASL N. 1
(Umbria, Italia), yang telah menyediakan mukosa babi dan kepada Bapak.
Marco Marani untuk bantuan teknis.
Referensi
[1] K. Parfitt, Martindale, Referensi obat lengkap, edisi ke-32, Farmasi
Pers, London, 1999.
[2] M. Lindenberg, S. Kopp, JB Dressman, Klasifikasi obat yang diberikan secara oral pada daftar
model obat esensial Organisasi Kesehatan Dunia menurut sistem klasifikasi biofarmasi, Eur.
J.Pharm. Bio farmasi. 58 (2004) 265–278.
[3] JM Custodio, CY Wu, LZ Benet, Memprediksi disposisi obat, interaksi penyerapan/eliminasi/
transporter dan peran makanan terhadap penyerapan obat, Adv. Pengiriman Obat. Wahyu 60
(2008) 717–733.
[4] R. Levy, AJ Wilensky, GD Anderson, Carbamazepine, asam valproat, phe nobarbital, dan
ethosuximide, dalam: WE Evans, JJ Jusko (Eds.), Farmakokinetik Terapan. Prinsip Pemantauan
Obat Terapeutik, ketiga., Terapi Terapan, Vancouver, 1992, hlm. 1–29.
[5] Koester LS, Bertuol JB, Groch KR, Xavier CR, Moellerke R, Mayorga P, T.
Dalla Costa,VLBassani,Ketersediaan hayati karbamazepin: -siklodekstrincom plex pada
anjing beagle dari tablet matriks hidroksipropilmetilselulosa, Eur. J.
farmasi. Sains. 22 (2004) 201–207.
[6] Giannola LI, De V. Caro, G. Giandalia, MG Siragusa, M. D'Angelo, L. Lo Muzio, G. Campisi,
Tablet karbamazepin transbuccal: formulasi, pola pelepasan dan penyerapan, Int. J. Imunopatol.
Farmakol. 18 (2005) 21–31.
[7] GD Andersona, RP Saneto, Rute antiepilepsi oral dan non-oral saat ini
pemberian obat, Adv. Pengiriman Obat. Wahyu 64 (2012) 911–918.
[8] IW Kellaway, G. Ponchel, D. Duchêne, pemberian obat mukosa mulut, di: MJ
Rathbone, J. Hadgraft, MS Roberts (Eds.), Teknologi Pengiriman Obat Rilis Modifikasi, Marcel
Dekker Inc., New York, 2003, hlm. 349–350.
[9] S. Rossi, G. Sandri, CM Caramella, Pengiriman obat bukal: tantangan sudah dimenangkan?
Penemuan Narkoba. Teknologi Hari Ini. 2 (2005) 59–65.
[10] N. Salamat-Miller, M. Chittchang, TP Johnston, Penggunaan polimer mukoadhesif dalam
pemberian obat bukal, Adv. Pengiriman Obat. Wahyu 57 (2005) 1666–1691.
[11] GS Asane, SA Nirmal, KB Rasal, AA Naik, MSMYM Rao, Polimer untuk sistem penghantaran
obat mukoadhesif: status saat ini, Drug Dev. Ind. farmasi. 34 (2008) 1246–1266.
[12] Y. Sudhakar, K. Kuotsu, AK Bandyopadhyay, pemberian obat bioadhesif bukal – pilihan yang
menjanjikan untuk obat oral yang kurang efisien, J. Control. Rilis 114 (2006) 15–40.
[13] R. Birudaraj, R. Mahalingam, X. Li, RJ Bhaskara, Kemajuan dalam pemberian obat bukal, Crit.
Putaran. Ada. Sistem Pengangkut Narkoba. 22 (2005) 295–330.
[14] VF Patel, F. Liu, MB Brown, Kemajuan dalam pemberian obat transmukosa oral, J.
Kontrol. Rilis 153 (2011) 106–116.
[15] L. Perioli, V. Ambrogi, D. Rubini, S. Giovagnoli, P. Blasi, C. Rossi, Formulasi topikal novel
mucoad hesive yang mengandung metronidazol untuk pengobatan penyakit periodontal, J.
Control. Rilis 95 (2004) 521–533.
[16] L. Perioli, V. Ambrogi, C. Pagano, S. Scuota, C. Rossi, FG90 kitosan sebagai polimer baru untuk
tablet mukoadhesif metronidazol untuk pemberian vagina, Int. J.Pharm. 377 (2009) 120–127.
[17] VP Shah, JJ Konecny, R. Everett, C. McCullough, AC Nooryzadeh, JP Skelly, Profil disolusi in
vitro dari bentuk sediaan obat yang tidak larut dalam air dengan adanya surfaktan, Pharm.
Res. 6 (1989) 612–618.
[18] VP Shah, A. Noory, C. Noory, B. McCullough, S. Clarke, R. Everett, H. Naviasky, BN Srinivasan,
D. Fortman, JP Skelly, Pelarutan in vitro dari bentuk sediaan obat yang sedikit larut dalam air ,
Int. J.Pharm. 125 (1995) 99–106.
[19] Pusat Evaluasi dan Penelitian Obat (CDER) Administrasi Makanan dan Obat, Pedoman
pengujian disolusi industri bentuk sediaan oral padat pelepasan segera, (Agustus) 1997.
[20] S. Miyazaki, N. Kawasaki, T. Nakamura, M. Iwatsu, T. Hayashi, WM Hou, D.
Attwood, Tablet bioadhesif pektin dan HPMC mukosa mulut: evaluasi in vitro dan in vivo, Int.
J.Pharm. 204 (2000) 127–132.
Machine Translated by Google
922 L. Perioli, C. Pagano / Koloid dan Permukaan B: Biointerfaces 102 (2013) 915–922
˜
[21] C. Remunán-López, A. Portero, JL Vila-Jato, MJ Alonso, Desain dan evaluasi perangkat
bilayer mukoadhesif kitosan/etilselulosa untuk pemberian obat bukal, J. Control. Rilis 55
(1998) 143–152.
[22] DY Qiu, Y. Chen, L. Liu, GGZ Zhang, Mengembangkan Bentuk Dosis Oral Padat: Teori
dan Praktek Farmasi, Academic Press, New York, 2009.
[23] Y. Machida, T. Nagai, Persiapan bioadhesif sebagai bentuk sediaan topikal, dalam: E.
Mathiowitz, DE Chickering III, CM Lehr (Eds.), Sistem Pengiriman Obat Bioadhesif, Marcel
Dekker Inc., New York, 1999, hlm.
[24] EMEA, Pedoman pengujian stabilitas: pengujian stabilitas zat aktif yang ada dan produk
jadi terkait, CPMP/QWP/122/02, rev 1, 2003.
[25] LG McCarthy, G. Bradley, JC Sexton, OI Corrigan, AM Healy, Pemodelan dinamika fluida
komputasi dari peralatan disolusi dayung: laju agitasi,
pola pencampuran, dan kecepatan fluida, AAPS PharmSciTech 5 (2004) 1–10, Pasal 31,
http://www.aapspharmscitech.org
[26] AM Healy, LG McCarthy, KM Gallagher, OI Corrigan, Sensitivitas laju disolusi terhadap
lokasi di alat disolusi dayung, J. Pharm. Farmakol. 54 (2002) 441–444.
[27] SA Qureshi, J. Shabnam, Penyebab tingginya variabilitas dalam pengujian disolusi obat
dan dampaknya terhadap pengaturan toleransi, Eur. J.Pharm. Sains. 12 (2001) 271–276.
[28] T. Mirza, Y. Joshi, Q. Liu, R. Vivilecchia, Evaluasi hidrodinamika disolusi di USP, PeakTM
dan bejana datar menggunakan obat kelarutan berbeda, Dissol. Teknologi. 12 (2005) 11–
16.
[29] P. Ritger, NA Peppas, Persamaan sederhana untuk deskripsi pelepasan zat terlarut. II.
Pelepasan fickian dan anomali dari perangkat yang dapat membengkak, J. Control. Rilis
5 (1987) 37–42.