TUGAS MATA KULIAH SISTEM PENGHANTARAN OBAT

Disusun oleh:
Kelas A 2017
Hanisa Maulina Putri 17/408816/FA/11266

Muflihah Auliya H. 17/408829/FA/11279

Nunik Saftri Handayani 17/408835/FA/11285

Raihanah Cahyawati 17/408843/FA/11293

Salma Nur Azizah A. 17/408849/FA/11299

Sinung Sugiyanti 17/408852/FA/11302

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS GADJAH MADA

2020
 Strategies to Improve Oral Drug Bioavailability

A. Pendahuluan
Obat dengan sediaan yang diberikan secara oral lebih banyak disukai karena memiliki jumlah
keuntungan, misalnya kenyamanan, kemudahan, kepatuhan, potensi ketersediaan untuk populasi
pasien yang besar dan efektivitas biaya. Maka bioavailabilitas sediaan oral akan memainkan peran
penting dalam pemilihan bahan pada tahap penemuan dan merupakan faktor kunci dalam banyak
keputusan untuk pengembangan obat baru.
Ketersediaan hayati oral yang buruk akan mempengaruhi kinerja obat dalam penyerapan dan
menyebabkan variabilitas intra dan inter pasien yang tinggi. Faktor dari ketersediaan hayati oral
yang dapat mempengaruhi penyerapan yaitu permeabilitas obat, kelarutan dalam air, laju disolusi,
metabolisme presistemik, dan first-pass metabolism. Permeabilitas yang rendah dan kelarutan yang
buruk merupakan faktor yang sering menyebabkan bioavailabilitas suatu obat rendah.
Untuk meningkatkan penyebab rendahnya bioavailabilitas oral sseperti permeabilitas yang
rendah dan kelarutan yang rendah dapat didesain secara teknologi untuk mengatasi kekurangannya.
Strategi yang dapat dikembangkan untuk meningkatkan ketersediaan hayati oral yaitu prodrug dan
konjugat obat; kimia obat; makromolekul dan biofarmasetika; dan desain formulasi. Agar dapat
memilih pendekatan atau strategi yang paling tepat perlu mempertimbangkan faktor tentang
penyebab bioavailabilitas yang rendah dan jalur penyerapan yang tepat, serta dampak dari berbagai
pendekatan pada obat metabolisme dan profil farmakokinetik yang diinginkan. Hal ini akan menjadi
kunci pemilihan strategi yang tepat untuk obat khusus atau kandidat obat.
Dalam hal ini kami mencari dan menemukan beberapa contoh penerapan dari strategi-strategi
tersebut untuk meningkatkan bioavailabilitas suatu obat.

1. Prodrug
Salah satu kelebihan prodrug yaitu meningkatkan waktu paruh obat dengan cara menargetkan
mekanisme pelepasan obat yang sesuai atau dengan memperlambat metabolisme dan klirens obat
sehingga dapat mengurangi frekuensi pemberian obat pada pasien misalnya yaitu pada valasiklovir.
Valasiklovir merupakan prodrug dari asiklovir. Asiklovir digunakan untuk terapi infeksi Herpes
simplex virus-1(HSV-1), Herpes simplex virus-2 dan Varicella zoster virus. Bioavailabilitas oral
asiklovir hanya sekitar 15-30% dan diserap secara tidak sempurna dalam waktu lama di usus.
Sehingga, perlu pendekatan khusus untuk meningkatkan bioavailabilitas obat ini yang salah satunya
yaitu dengan memodifikasi obat ini dalam bentuk prodrug valasiklovir. Farmakokinteik valasiklovir,
meliputi : 1. Absorpsi : Setelah pemberian oral, valasiklovir hidroklorida secara cepat diserap
saluran pencernaan dan hampir semuanya dikonversi menjadi asiklovir dan L-valin ketika melewati
first-pass metabolism. Pemberian valasiklovir dosis terendah 250 mg 4 kali sehari menghasilkan
nilai Cmax dan AUC yang setara dengan acyklovir oral dosis tinggi 800 mg 5 kali sehari. 2.
Distribusi : Ikatan valasiklovir dengan protein plasma manusia berkisar antara 13,5% -17,9%.
Sedangkan, ikatan asiklovir dengan protein plasma manusia hanya sekitar 9% -33%. 3.
Metabolisme : Baik valasiklovir maupun asiklovir tidak dimetabolisme oleh enzim sitokrom P 450.
Valasiklovir yang tidak diubah menjadi asiklovir dan L-valin dalam plasma cenderung rendah
(bahkan tidak dapat dihitung pada 3 jam setelah pemberian) dan bersifat sementara. Konsentrasi
puncak valasiklovir dalam plasma umumnya kurang dari 0,5 mcg / ml pada semua dosis. 4.
Eliminasi: Waktu paruh eliminasi asiklovir rata-rata 2,5 - 3,3 jam pada subjek dengan fungsi ginjal
normal.
2. Kimia Medisinal
Peningkatan jumlah obat sintetik yang baru dikembangkan menunjukkan kendala ketersediaan
hayati yaitu bioavaibilitas dan kelarutan air yang buruk. Formulasi Nanosuspensi dapat membantu
mengatasi masalah ini dengan meningkatkan kecepatan disolusi dan kelarutan saturasi. Banyak cara
yang dilakukan untuk meningkatkan kelarutan obat antara lain dengan menggunakan pelarut
tertentu, mikronisasi, dan siklodekstrin. Namun, ketiga metode tersebut belum cukup untuk
meningkatkan disolusi obat sintetik sehingga obat menjadi kurang larut. Akibatnya, banyak
perusahaan yang beralih dari micronization menjadi nanonization atau nanokristal.
Nanokristal mampu meningkatkan kelarutan saturasi dan kecepatan disolusi, serta
meningkatkan bioavailabilitas. Nanokristal dianggap sebagai pilihan yang baik untuk mengatasi
permasalahan bioavaibilitas dan kelarutan di mana penyerapan obat yang rendah terutama
disebabkan oleh kecepatan disolusi. Tidak hanya untuk rute administrasi oral, nanokristal juga dapat
secara efektif digunakan secara intravena serta rute lain seperti okular, dermal atau paru.
Nanocrystals dapat dihasilkan oleh dua pendekatan dasar, bottom-up (pengendali terkendali /
kristalisasi) dan teknologi top-down serta nanonizing (pengurangan partikel obat ukuran besar
menjadi lebih kecil dengan penggilingan mekanis). Dalam hal ini, teknik bottom-up dilakukan
dengan pelarut organik yang digunakan untuk melarutkan obat dan diendapkan dengan
menambahkan anti-pelarut di dalam stabilisator. Teknik ini menghasilkan ukuran obat yang lebih
kecil dan homogen. Sedangkan pada teknik top-down melibatkan pengurangan ukuran partikel
dengan menggunakan berbagai proses seperti micro-fluidisasi dan homogenisasi bertekanan tinggi.

3. Strategi Formulasi
Strategi formulasi merupakan salah satu cara yang dapat dilakukan dalam meningkatkan
bioavailabilitas oral, yaitu dengan menaikkan kelarutan dan kecepatan disolusi, menggunakan
obat/bahan obat hidrofilik, serta menggunakan sistem sustained-release dan pendekatan
gastroretentif. Pada review ini, akan terfokus pada peningkatan kelarutan (Orellana, 2005).
Pada formula nonaqueous, kelarutan obat ditingkatkan dengan menggunakan DMA (N,N-
dimethylacetamide) sebagai pelarutnya, bioavailabilitas ditingkatkan dengan menggunakan Gelucire
44/14 sebagai dispersan. Berbagai surfaktan juga telah digunakan sebagai agen pelarut. Surfaktan
adalah molekul yang memiliki bagian polar dan bagian nonpolar yang mana gugus hidrokarbon
berikatan dengan bagian nonpolar ini dan dapat berupa anionik, kationik, zwitterionik atau nonionik.
Saat molekul kecil apolar ditambahkan, mereka dapat terakumulasi dalam inti hidrofobik dari misel.
Proses pelarutan ini sangat penting dalam industri dan proses biologis. Kehadiran surfaktan dapat
menurunkan tegangan permukaan dan meningkatkan kelarutan obat. Poloxamer, gelucire, lesitin,
kapmul, myrj, labrasol, polisorbat, dan lain-lain merupakan contoh surface-active carriers yang
digunakan untuk peningkatan disolusi. Mikroemulsi dan SEDDS adalah contoh sistem penghantaran
obat berdasarkan konsep ini. Attivi D. et al mengembangkan mikroemulsi mitotane dan melaporkan
bioavailabilitas formulasi ini 3,4 kali lipat lebih tinggi, dibandingkan dengan yang bentuk
konvensional (Lysodren (R)) setelah pemberian oral pada kelinci (Hetal dkk., 2010).

4. Makromolekul dan biofarmasetika

Mengaju pada jurnal acuan yang ditulis oleh Isabel Gomez-Orellena, salah satu strategi utama
yang dapat dilakukan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral pada makromolekul obat adalah
formulasi nanopartikel, dan 3 lainnya adalah drug conjugate, formulasi peningkat permeasi, dan co-
administration dengan delivery agent. Pada review ini, akan terfokus pada pengembangan formulasi
dengan strategi pendekatan nanopartikel.
 Pendekatan secara nanopartikel untuk formulasi sediaan oral dalam studi menunjukkan
keuntungan yang baik dibidang peningkatan kelarutan obat. Tujuan penggunaan formulasi
Nanopartikel antara lain peningkatan kecepatan disolusi, peningkatan kelarutan saturasi,
peningkatan bioadhesivitas, fleksibilitas dalam modifikasi permukaan, dan kemudahan pemrosesan
pascaproduksi. Obat-obat dengan kelarutan yang buruk adalah masalah utama pemberian obat oral.
Karena itu, pendekatan ini memfokuskan dalam hal ukuran partikel suatu bahan obat yang lebih
kecil dan permukaan yang jauh lebih besar dapat meningkatkan penyerapan dan mengatasi
bioavailabilitas yang buruk dari obat terlarut. Dalam kasus nanosuspensi azitromisin, lebih dari 65%
obat ditemukan larut dalam 5 jam dibandingkan dengan 20% dari obat micronized. Nanosuspensi
memiliki kelebihan seperti peningkatan oral penyerapan, dan dosis yang proporsional. Dengan
menggunakan teknik pembuatan standar, formula obat nanosuspensi dapat dengan mudah
dimasukkan ke dalam berbagai bentuk sediaan seperti tablet, kapsul, dan lelehan cepat.
Nanosuspension Ketoprofen berhasil dimasukkan ke dalam pelet untuk pelepasan obat berkelanjutan
selama 24 jam (Patel & Agrawal, 2011).

B. Kesimpulan
Pendekatan yang kami temukan dari beberapa penelitian untuk meningkatkan bioavailabilitas
suatu obat dengan menerapkan beberapa strategi yaitu prodrug dari asiklovir adalah valasiklovir
yang dapat meningkatkan waktu paruh obat. Selain itu, desain kimia medisinal pada formulasi
nanosuspensi yang mengubah micronization menjadi nanokristal, nanokristal ini mampu
meningkatkan kelarutan saturasi dan kecepatan disolusi, serta meningkatkan bioavailabilitas. Pada
strategi formulasi yaitu formula nonaqueous menggunakan DMA (N,N-dimethylacetamide)
sebagai pelarutnya, Gelucire 44/14 sebagai dispersan untuk meningkatkan bioavailabilitas, serta
tambahan surfaktan untuk meningkatkan kelarutan. Kemudian, pendekatan secara makromolekul
atau biofarmasetika yaitu nanopartikel yang memfokuskan ukuran partikel suatu bahan obat yang
lebih kecil dan permukaan yang jauh lebih besar dapat meningkatkan penyerapan dan mengatasi
bioavailabilitas yang buruk dari obat terlarut. Hal ini menunjukan bahwa penerapan strategi yang
sesuai dapat meningkatkan bioavailabilitas suatu obat.

Daftar Pustaka
Adeel, S., , Dongmei, C., et al, 2017, Preparation, Characterization and Pharmacokinetics of Cyadox
Nanosuspension, www.nature.com diakses tanggal 27 Maret 2020 pukul 14.11 WIB.

Gomez-Orellana, I., 2005. Strategies to improve oral drug bioavailability. Expert opinion on drug
delivery, 2(3), pp.419-433.
Hetal, T., Bindesh, P. dan Sneha, T., 2010. A review on techniques for oral bioavailability
enhancement of drugs. Health, 4(3), p.033.

Pradeep, B., M.Nagamadhu, David Banji, k.Shekhar, B. Bindu Madhavi, G. Arjun, 2010,
Valacyclovir : Development, Treatment and Pharmacokinetics, International Journal of Applied
Biology and Pharmaceutical Technology, Volume: I, ISSN 0976-4550, file:///D:/Semester
%206/UTS/Sistem%20Penghantaran%20Obat/35049-Pradeep%20Kumar[2].pdf, diakses pada
tanggal 27 Maret 2020 pukul 15.03 WIB.
Patel, Vishal R., Agrawal, Y. K., 2011, Nanosuspension: An Approach to Enhance Solubility of Drugs,
Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research, Vol. 2, Issue 2.