INTRODUCTION

BIOAVAILABILITAS

• Bioavailabilitas adalah jumlah dan kecepatan zat aktif dalam suatu

produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam
bentuk utuh atau aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur
dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam
urin (Shargel, 1999).
• Bioavailabilitas obat memiliki peranan penting dalam pengembangan
obat di dunia industri. Para industri farmasi berlomba-lomba
meningkatkan kualitas produk obat yang efeknya sama, tetapi dibedakan
dari tingkat biovailabilitasnya. Semakin tinggi bioavailabilitas suatu obat,
maka semakin bagus obat tersebut, terutama untuk sediaan obat oral.
 SEDIAAN ORAL

Pemberian obat secara oral memiliki beberapa kelebihan dibandingkan bentuk

sediaan lain :
• Mudah digunakan
• Meningkatkan kepatuhan
• Tersedia dalam jumlah besar untuk populasi pasien yang besar
• Efektifitas biaya/biaya murah
Namun, sediaan oral memiliki kelemahan dari sisi bioavailabilitasnya, karena
harus melewati serangkaian jalur penyerapan dan adanya first pass
metabolisme. Bioavailabilitas obat oral yang buruk mempengaruhi kinerja dari
obat tersebut dan menyebabkan variabilitas intra dan inter-pasien yang tinggi.
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
BIOAVAILABILITAS

Bioavailabilitas obat tergantung pada beberapa faktor berikut

:
Faktor utama penyebab
• Permeabilitas obat
rendahnya bioavailabilitas obat
• Kelarutan dalam air peroral
• Laju disolusi
• Metabolisme presistemik
• First-pass metabolisme
• Kerentanan terhadap mekanisme penghabisan
 RULE OF 5

Sebuah referensi untuk memperkirakan penyerapan obat

oral yang dikembangkan oleh Lipinski dan rekannya pada
tahun 1997.  Aturan tersebut menggabungkan parameter
seperti :
• Ukuran molekul
• Kemampuan ikatan hidrogen
• Koefisien partisi air/oktanol yang menentukan
keseimbangan hidrofilisitas/lipofisitas yang diperlukan
untuk kelarutan dan permeabilitas yang sesuai.
 STRATEGI PENGEMBANGAN
BIOAVAILABILITAS OBAT ORAL

Srategi yang dikembangkan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral

dapat dikelompokkan menjadi tiga kategori utama:
• prodrug dan konjugat obat, dapat meningkatkan penyerapan obat
• kimia obat
• desain formulasi, dapat mengatur kecepatan onset obat, serta
mengatur target penyerapan obat pada saluran pencernaan
Ketiga strategi dapat dikombinasikan. Namun tidak semua obat dapat
disamakan, harus memilih strategi yang cocok untuk setiap obat. Oleh
karena itu, untuk menentukan strategi yang diambil dalam meningkatkan
bioavailabilitas obat, maka harus memiliki pengetahuan tentang
penyebab bioavailabilitas yang rendah, jalur penyerapan yang
disukai obat, dampak dari berbagai pendekatan pada metabolisme
obat, dan profil farmakokinetik yang diinginkan adalah kunci untuk
PRODRUG
 PRODRUG

• Prodrug adalah derivate obat inaktif yang

ditransformasikan menjadi obat aktif dalam tubuh
melalui mekanisme hidrolisis atau reaksi enzimatis.

• Untuk meningkatkan bioavailabilitas, obat diberi ikatan

kovalen sehingga menjadi bagian kimia obat yang
dapat mengubah sifat fisikakimia obat. Strategi ini
berhasil untuk beberapa obat.
 PRODRUG

• Produg yang termasuk golongan fosfat dan karboksil, dapat

meningkatkan lipofilisitas molekul obat, dan
permeabilitasnya. Adanya ikatan ester yang siap dilipat oleh
esterase. Contohnya adalah Etilevodopa, adefovir dipivoxil,
capecitabine, docarpamine, tenofovir disoproxil fumarate.
• Strategi prodrug lainnya adalah memodifikasi gugus kimia
yang sesuai sifat permeabilitasnya dan absorbsi setelah
biotranformasi menjadi obat aktif. Contohnya Simvastatin
dan Lovastatin.
 PRODRUG

• Prodrug memiliki peran sebagian untuk mempromosikan

atau meningkatkan penyerapan yang dimediasi. Pada kasus
ini bagian terlampir berperan sebagai situs pengenalan
untuk transporter protein. Contoh transportenya adalah
PEPT1 dan HPT1. Transporter ini berfungsi untuk
meningkatkan bioavailabilitas acyclovir, ganciclovir,
valacyclovir, valganciclovir, dan valquinidine.
 PRODRUG

• Keberhasilan penerapan strategi ini

membutuhkan pemahaman yang baik tentang
karakteristik pengenalan transporter, distribusi
saluran pencernaan, kapasitas transportasi,
serta penghambat potensial, agonis dan
interaksi obat-obat.
 PRODRUG

• Prodrugs telah terbukti menjadi pendekatan

yang efektif untuk meningkatkan
bioavailabilitas oral. Selain itu, mereka dapat
memberikan profil farmakokinetik jangka
panjang dan meningkatkan waktu paruh obat
dengan menargetkan mekanisme pelepasan
obat aktif yang tepat dan atau memperlambat
metabolisme dan pembersihan.
 TABEL SUBSTRAT MEMBRANE TRANSPOTER
PROTEIN

Transporter protein Substrat

Amino acid transporter Gabapentin, levodopa,

bacloven
Oligopeptide transporter ACE-Inhibitor, b-lactam
antibiotics, cephalosporins,
renin inhibitors, bestatin

Nucleoside transporter Zidovudine, Acyclovir,

Zalcitabine, Gemcitabine
Organic anion transporter Pravastin, Methotrexate
KIMIA MEDISINAL
 KIMIA MEDISINAL

• Bahasan dalam kimia medisinal meliputi desain struktur kimia

obat agar mendapatkan karakteristik bioaktivitas dan
bioavailabilitas yang baik.
• Saat mendesain obat untuk meningkatkan bioavailabilitas,
seringkali mengurangi bioaktifitas obat. Sehingga dalam desain
obat diperlukan manajemen yang baik untuk mendapatkan
bioavaibilitas yang baik dan tidak mengangi bioaktivitas secara
signifikan.
 KIMIA MEDISINAL

Tahapan dalam modifikasi dengan kimia

medisinal
- Desain struktur kimia
- Sintesis senyawa
- Uji coba
 KIMIA MEDISINAL

• Estimasi aktivitas dan bioavailabilitas desain dilakukan

dengan metode komputasi melalui molecular docking
• Dalam desain obat diperlukan pemahaman yang baik
pada :
- Jalur absorpsi spesifik obat
- Faktor-faktor yang menyebabkan biovailabilitas buruk
- First-pass metabolism hati
- Degradasi presistemik
 KIMIA MEDISINAL

• Optimasi desain obat yang menargetkan penggunaan

oral berfokus pada penuhan karakteristik kelarutan
dan permeabilitas yang dibutuhkan untuk absorpsi
pasif
• Pemahaman yang baik terhadap faktor-faktor yang
menentukan pengenalan dan afinitas senyawa
merupakan kunci dalam optimasi desain pada kasus
ini
 C ON T OH M E N I N G KATKAN B IOAVA I L A B I LI TA S
ORAL M E L A LU I P E N D E KATA N K I M I A M E D I S I N A L

Dari gambar menunjukkan dengan nodifikasi gugus pada struktur kimia indinavir
(yang dilingkari) mampu meningkatkan bioavailabilitas dari <1% hingga mencapai 60%
dan juga meningkatkan aktivitas obat (IC50)
MAKROMOLEKUL DAN
BIOFARMASI
• Protein, peptida, vaksin, oligonukleotida
dan heparin antisense merupakan
makromolekul (ukuran lebih dari 1000
Da)
• Masalah bioavaibilitas disebabkan:
1. Ukuran molekul yang terlalu besar
2. Adanya first pass effect
3. Bersifat hidrofilik

(Gomez, Isabel, et al., 2005).

• Cara meningkatakan
bioavaibilitas oral dari obat
makromolekul adalah:
1. Konjugasi obat
2. Formulasi dengan agen
peningkat permeasi
3. Menggunakan delivery agents
4. Formulasi mikro dan nano
partikel
 KONJUGAT OBAT

• Obat direaksikan atau digabungkan dengan

molekul yang dapat meningkatakan
lipofilisitas dan permeabilitas sehingga
memungkinkan penyerapan melalui protein
transporter atau endositosis melalui reseptor

(Gomez, Isabel, et al., 2005).

 PERMEATION ENHANCER

• Bekerja dengan mengubah kemampuan

membran sel untuk meningkatkan penyerapan

(Gomez, Isabel, et al., 2005).

 DELIVERY AGENTS

• Agen berupa senyawa dengan BM rendah yang memiliki sifat

interaksi lemah dan terbalik dengan makromolekul.
• Tujuan: meningkatkan lipofilisitas dan penyerapan transeluler.

(Gomez, Isabel, et al., 2005).

 FORMULASI MIKRO DAN
NANOPARTIKEL

• Mengubah ukuran partikel menjadi lebih kecil

yang awalnya makromolekul sehingga
meningktakan penyerapan.

• (Gomez, Isabel, et al., 2005).

 CONTOH APLIKASI

• HIM2 (Hexyl-Insulin Monoconjugate 2)

• Analog insulin yang diformulasikan dalam bentuk oral dengan bentuk sediaan
kapsul gelatin sehingga lebih stabil dan tahan degradasi intestinal.
• Modifikasi atau perbaikan bioavaibilitas dilakukan dengan cara konjugat obat.
• Konjugat obat berupa amphiphilic oligomer yang mana terdiri dari bagian
lipofilik berupa alkil (C6) dan hidrofilik berupa PEG.
• HIM2 akan berikatan dengan Lys-29 (B-chain) sehingga akan
meningkatkan lipofisilitas dan permeabilitas.

(Sunna, Anwar, et al., 2017).

CONTOH APLIKASI
EXPERT OPINION
 6. EXPERT OPINION

• Berbagai upaya untuk meningkatkan bioavailabilitas obat oral sangatlah bervariasi

dan inovatif. Banyak hal-hal yang telah diuji guna memperbaki hal ini secara aktif
dalam 20 tahun terakhir.
• Strategi dalam memperbaiki formulasi jauh lebih sukses untuk mengatasi masalah
bioavailabilitas pada obat hidrofobik dengan kelarutan yang buruk. Namun untuk obat
yang hidrofilik dan polar dengan kelarutan yang baik dapat diatasi dengan
memperbaiki profil permeabilitas, membuat prodrug, dan studi kimia medisinal.
• Masalah obat biofarmasetika seperti vaksin, protein, peptide, dsb ada pada
penghantaran oral, karena terkait bentuknya yang makromolekul masih terus dalam
penelitian. Namun progress yang signifikan terus diperlihatkan sehingga bukan tidak
mungkin ada sediaan oral biofarmasetika ke depannya.
• Pendekatan peningkatan bioavaibilitas obat juga memiliki dampak yang signifikan
terhadap profil farmakokinetiknya yang bisa menguntungkan, misal fast dissolving
drug onsetnya jadi cepat, prodrug dan SR bisa mengurangi frekuensi pemberian dosis.
• Pemilihan pendekatan yang sesuai untuk hal ini perlu dipastikan tergantung kasusnya
seperti apa dan obatnya apa. Tidak hanya melihat dari kompabilitas cara pendekatan
dan juga masalah rendahnya absorbsi obat, namun juga imbasnya ke profil
farmakokinetika, distribusi obat, eliminasi, metabolisme, onset, kadar dalam darah,
dan durasi obat.
• Kesuksesan memperbaiki bioavailabilitas obat ini tergantung pada pemilihan metode
yang tepat dan akurat.
• Contoh : obat dengan teknologi fast dissolving drug yang target absorbsinya di rongga
mulut (bukal) adalah strategi yang baik untuk obat migrain, namun menjadi tidak pas
apabila didesain untuk obat valacyclovir yang target absorbsinya via oligopeptide
transporter, yang tidak ada pada daerah rongga mulut
 DAFTAR PUSTAKA

Gomez, Isabel, Orellana, 2005, Strategies to Improve Oral Drug

Bioavailability,
Ashlesy Publications, 2(3):419-433.
Lipinski, C.A, Lombardo, F, Dominy, B.W, Feeney, P.J., 1997,
Experimental and Computational Approaches to Estimate
Solubility and Permeability in Drug Discovery and
Development Setting. Adv Drug Deliv. Rev. 23(1-3):3-25.
Shargel, L. and Yu, A., 1999, Applied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics, 4th Ed., Mcgraw-Hill, New York.
Sunna, Anwar, Andrew Care, Peter L. Bergquist, 2017, Peprtides
and Peptide-based
Biomaterials and their Biomedical Applications, Springer,
Switzerland.