TUGAS BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA TERAPAN

KELARUTAN DAN PERMEABILITAS

Disusun Oleh : Nama : Zaoza Faradhila A. A NPM : 260112110058

PROGRAM STUDI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN JATINANGOR 2011

Soal : 1. Tingkat kelarutan dalam air yang digunakan dalam farmasi (Hubungkan dengan BCS). Beri contoh! Jawab : 1. Tingkat kelarutan yang digunakan dalam farmasi : Kelarutan zat dapat didefinisikan sebagai jumlah zat yang telah melarut saat keseimbangan dicapai antara larutan dan zat yang tidak terlarut pada suhu dan tekanan tertentu. Zat aktif obat (Active Pharmaceutical Ingredient/API) dianggap sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi adalah larut dalam 250 ml atau kurang dari media air pada rentang pH tertentu. Diperkirakan volume 250 ml berasal dari volume khas air yang dikonsumsi selama bentuk oral dosis, yaitu sekitar 1 gelas, atau 8 ons air. Nilai batas ini adalah sokongan (makanan ringan atau makanan) dari volume cairan minimum diantisipasi dalam perut pada saat pemberian obat. Profil kelarutan pH zat obat ditentukan pada 37 18C dalam media air dengan pH dalam kisaran 1-7,5 berdasarkan petunjuk USFDA, WHO, dan European Medicines Academy (EMEA). Kondisi pH harus dievaluasi secara akurat untuk menentukan profil pH pada proses kelarutan. Besarnya pH untuk penentuan kelarutan tergantung pada karakteristik ionisasi zat obat yang uji. Minimal dilakukan pengulangan sebanyak tiga kali dalam penentuan kelarutan setiap kondisi pH, hal ini perlu dilakukan untuk memperoleh kondisi kelarutan yang tepat. Larutan buffer standar yang terdapat dalam Farmakope dianggap sesuai untuk digunakan dalam uji kelarutan. Degradasi obat diamati sebagai fungsi dari komposisi buffer dan atau pH. Konsentrasi zat obat dalam buffer yang dipilih dan kondisi pH harus ditentukan dengan menggunakan metode kelarutan yang telah divalidasi untuk membedakan antara zat obat dari produk aslinya. Kelarutan suatu senyawa bergantung pada sifat fisika dan kimia zat terlarut dan pelarut, selain itu dipengaruhi pula oleh faktor temperatur, tekanan,Ph larutan dan untuk jumlah yang lebih kecil bergantung pada terbaginya zat terlarut. Obat dapat dinyatakan dalam beberapa cara. Menurut Farmakope, definisi kelarutan obat adalah jumlah mL pelarut dimana akan larut 1 gram zat terlarut. Untuk zat yang kelarutannya tidak dikethui secara pasti, harga kelarutannya digambarkan dengan menggunakan istilah umum tertentu seperti tabel berikut:

Tabel. 1 Istilah Kelarutan Zat dalam suatu Pelarut (Depkes RI, 1995) Bagian Istilah Kelarutan diperlukan pelarut yang untuk Contoh

melarutkan 1 bagian zat Sangat mudah larut Mudah Larut Kurang dari 1 bagian 1 sampai 10 bagian NaOH, aminofilin CTM, Natriumsalisilat, INH, benzilalkohol Larut Agak sukar larut Sukar larut 10 sampai 30 bagian 30 sampai 100 bagian 100 sampai 1000 bagian Kaliumpermanganat Diazepam, sianokobalamin Metrondazol, karnason Sanagt sukar larut Praktis tidak larut 1000 sampai 10000 bagian Lebih dari 10000 bagian Griseofulvin, hidrokortison Furosemida, lidokain menadion, Kresol,

Berdasarkan kelarutan dalam air dan permeabilitasnya dalam usus, bahan obat dapat diklasifikasikan ke dalam empat kelompok menurut Sistem Klasifikasi Biofarmasetika (BCS) seperti yang dikemukakan oleh Amidon dkk. Berdasarkan Sistem Klasifikasi Biofarmasetika, bahan obat atau API dibagi menjadi tinggi / rendah kelarutan dan permeabilitasnya sebagai berikut: Kelas I : Kelarutan Tinggi Permeabilitas Tinggi Kelas II : Kelarutan Rendah Permeabilitas Tinggi Kelas III : Kelarutan Tinggi Permeabilitas Rendah Kelas IV : Kelarutan Rendah - Permeabilitas Rendah

BCS kelas I: Obat dengan kelarutan tinggi, permeabilitas tinggi. Obat dalam BCS kelas I umumnya diabsorbsi dengan baik. Produk obat lepas cepat kelas ini kemungkinan menghasilkan absorbsi obat 100% jika paling tidak 85% obat larut dalam 30 menit pada pH fisiologis. Contoh obat: metoprolol, diltiazem, verapamil, propranolol.

BCS kelas II: Obat dengan kelarutan rendah, permeabilitas tinggi. Obat dalam BCS kelas II dikarakteristikkan dengan nilai absorbsi yang tinggi dan secara khusus memiliki nilai dosis yang tinggi. Dalam kasus ini laju disolusi menjalankan peran utama pada kecepatan dan tingkat absorbsi secara oral. Contoh obat: fenitoin, danazol, ketokonazol, asam mefenamat, nifedipin.

BCS kelas III: Obat dengan kelarutan tinggi, permeabilitas rendah. Absorbsi usus terhadap obat kelas III dibatasi oleh permeabilitas usus, mengingat disolusi terjadi dengan cepat. Contoh obat: simetidin, asiklovir, neomisin B, captopril.

BCS kelas IV: Obat dengan kelarutan rendah, permeabilitas rendah. Obat ini dikarakteristikkan oleh rendahnya bioavailabilitas secara oral dan cenderung memperlihatkan variabilitas inter-dan intrasubyek yang sangat besar. Oleh karena itu, jika dosis obat sangat kecil, secara umum bahan obat dalam kelas ini kurang baik digunakan sebagai calon obat oral. Contoh obat: taxol, siklosporin, furosemid, sakuinavir.

Soal : 2. Cara penentuan metode permeabilitas dan lipofilisitas! Jawab : 2. Cara penentuan metode : a. Metode permeabilitas Metode yang secara rutin digunakan untuk penentuan permeabilitas adalah sebagai berikut: i. Metode farmakokinetik dengan subyek manusia dan BA absolut atau metode permeabilitas usus. ii. iii. iv. Metode in vivo atau perfusi usus in situ dengan hewan uji yang sesuai Metode permeabilitas in vitro dengan menggunakan jaringan usus Sel epitel monolayer yang sesuai, misalnya sel Caco-2 atau sel TC-7 Dalam metode permeabilitas usus, digunakan isotop-labil zat obat untuk menentukan tingkat penyerapan obat. Dalam metode BA absolut, BA oral ditentukan dan dibandingkan dengan BA intravena sebagai referensi. Metode perfusi usus in situ dan metode in vitro disarankan untuk transportasi obat secara pasif. Sebuah alternatif yang menarik untuk model jaringan usus adalah penggunaan sistem secara in vitro berdasarkan garis adenokarsinoma sel Caco-2 manusia. Sel-sel ini menjadi model jaringan usus kecil. Perbedaan selnya terletak pada mikrovili khas dari mukosa usus kecil dan protein membran yang tidak terpisahkan dari enzim. Pengamatan sebelumnya diketahui garis sel Caco-2 menunjukkan kemampuan untuk transport ion, gula dan peptida. Sifat ini telah menjadikan sel Caco-2 sebagai model in vitro dari usus kecil. Usus penyerapan diperlukan untuk bioavailabilitas yang cukup tinggi obat diberikan melalui rute peroral. Beberapa mekanisme molekular yang terlibat dalam penyerapan usus dan sangat dapat mempengaruhi besarnya termasuk perembesan mukosa oleh difusi pasif, transportasi di dinding usus dimediasi oleh proses operator, kimia dan perubahan enzimatik molekul dalam lumen usus dan / atau di enterocyte, pembubaran perilaku dan interaksi obat dengan bahan makanan atau obat dipakai bersamaan pada pembubaran dan tingkat transportasi. Mekanisme ini biasanya bertindak secara bersamaan dan masing-masing tergantung pada molekul obat dan kimia epitel terkait dan faktor biologis yang akibatnya tidak pasti didirikan.

Hal ini membuat usus penyerapan proses yang agak kompleks, yang, meskipun kemajuan baru-baru ini, pada dasarnya masih kurang dipahami. Oleh karena itu, verifikasi eksperimental penyerapan obat tetap harus dalam praktek pengembangan obat saat ini industri. Prediksi penyerapan vivo berdasarkan metodologi in vitro dapat membantu mengurangi volume penyelidikan klinis yang diperlukan. Teknik kultur sel dominan menggunakan garis CaCO-2 sel telah ditetapkan dalam dekade terakhir sebagai skrining dan alat studi penyerapan usus. Teknik ini, walaupun digunakan secara luas dalam pengaturan industri dan akademik, masih menimbulkan sejumlah tantangan. Ini termasuk artefak seperti adsorpsi pada permukaan wadah dan akumulasi sel, yang mungkin menyebabkan perkiraan yang salah tentang permeabilitas, pemulihan miskin, dan keseimbangan massa rusak. Estimasi parameter independen untuk proses paralel (misalnya permeabilitas pasif dan penghabisan aktif) masih belum prosedur umum dalam analisis data permeasi dan koefisien permeabilitas jelas biasanya digunakan Papp dan penghabisan rasio (ER) menderita dengan keterbatasan. b. Metode lipofilisitas Lipofilisitas adalah properti fisikokimia yang paling sering digunakan dalam kuantitatif struktur-aktivitas hubungan (QSAR) studi karena hal itu berkaitan dengan penyerapan melintasi membran biologis dan distribusi antara cairan tubuh dan lemak yang kaya fase. Obat supaya mudah larut dalam lipid harus bersifat non polar atau lipofilik. Lipofilisitas obat dapat didefinisikan sebagai kadar keseimbangan numerik kadar obat dalam fase polar dibagi kadar obat dalam fase non polar. Adapun parameter lipofilisitas yang sering digunakan dalam hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas biologi antara lain adalah logaritma koefisien partisi, tetapan pi () Hansch, tetapan fragmentasi F Nys Rekker dan harga Rm. Salah satu representasi struktur yaitu parameter lipofilisitas sering dianggap sebagai faktor desain senyawa yang penting karena berhubungan dengan proses seperti absorbsi, keberadaan senyawa di otak dan ikatan protein. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui akurasi program perhitungan log P. Penelitian ini menggunakan rancangan noneksperimental. Ada beberapa metode analisis untuk menentukan lipofilisitas obat, yaitu secara spektrofotometri, kromatograficair kinerja tinggi (KCKT/HPLC), kromatografi gas dan kromatografi lapis tipis fase terbalik (RPTLC= reversed phase thin layer

chromatography). Metode RPTLC merupakan metode yang mempunyai beberapa keuntungan, diantaranya sederhana, cepat, sampel yang digunakan sedikit dan yang penting lagi adalah untuk senyawa-senyawa yang tidak mempunyai gugus kromofor dapat dikerjakan. Adapun yang menjadi kendala faktor keberhasilan dengan metoda RPTLC adalah pemilihan fase gerak atau eluen, campuran atau kombinasi serta perbandingan jumlah campuran eluen yang digunakan dalam proses elusinya.

Soal : 3. Sebutkan pelincir yang dalam pengadukan berlebih pun tidak mempengaruhi hidrofobisitas granul sehingga disolusi dan waktu hancur tidak berpengaruh ! Jawab : 3. Jenis pelincir baru : Jenis pelincir baru yang bersifat tahan terhadap overmixing : a. Glyceryl behenate. Bersifat menurunkan gaya penolakan dan meningkatkan kompresibilitas, tidak sensitif terhadap overblending dan tidak memengaruhi disintegrasi tablet atau laju pelepasan obat. Contoh sediaan di pasaran : i. Compritol 888 ATO (Glyceryl dibehenate EP, Glyceryl behenate NF) Berupa serbuk putih yang dikendalikan dengan baik distribusi ukuran partikel dengan ukuran partikel 50m. Sebuah titik leleh yang tinggi lemak untuk digunakan dalam dimodifikasi bentuk oral dosis rilis padat (matriks lipid untuk sustained release, delayed release). Lubricant yang efektif untuk tablet dan kapsul. Dapat digunakan dalam proses penyalutan untuk melindungi bahan aktif sensitif dan untuk meningkatkan kompatibilitas bahan. Secara kimiawi inert dan sangat kompatibel dengan bahan lain.

Bentuk Fisik : Serbuk Rute Administrasi : Oral ii. Compritol E ATO (Glyceryl behenate E471/GRAS) Berupa serbuk putih yang dikendalikan dengan baik distribusi ukuran partikel dengan ukuran partikel 50m. Sebuah titik leleh tinggi gliserida yang sesuai untuk digunakan sebagai matriks lipid untuk memodifikasi (mempertahankan atau menunda) pelepasan bahan aktif. Lubricant yang efektif untuk tablet dan kapsul. Digunakan dalam proses pelapisan untuk memberikan penghalang lipid untuk melindungi bahan aktif sensitif dan untuk meningkatkan kompatibilitas bahan. Secara kimiawi inert dengan sifat tablet yang sangat baik, ideal untuk digunakan sebagai lubricant pada konsentrasi rendah. Bentuk Fisik : Serbuk Rute Administrasi : Oral

Teknik Formulasi dan Bentuk Sediaan : Bentuk matriks lipid untuk tablet modified release dihasilkan dengan kempa langsung. Lubricant untuk tablet yang diproduksi dengan kempa langsung. Cocok untuk digunakan dalam teknik pengolahan mencair: semprotan pendingin / prilling, panas mencair dan meleleh teknik pelapisan ekstrusi untuk mengisi kapsul, tablet, sachet dan suspense dll. iii. Compritol 888 Pellets (Glyceryl dibehenate EP, Glyceryl behenate NF) Sebuah titik leleh tinggi gliserida cocok untuk digunakan dalam bentuk sediaan padat oral sebagai matriks lipid untuk memodifikasi (mempertahankan atau menunda) pelepasan bahan aktif. Agen (pengental) untuk formulasi topikal. Bentuk Fisik : Semi-solid pellets Rute Administrasi : Oral dan Topikal Teknik formulasi dan bentuk sediaan : Digunakan dalam teknik pengolahan mencair: semprotan pendingin / prilling, mencair granulasi (pelletization termoplastik), lapisan panas meleleh dan mencair ekstrusi untuk mengisi kapsul, tablet, sachet dll. Digunakan dalam emulsi topical dan mikroemulsi.

b. Sodium stearyl fumarate. Contoh sediaan di pasaran : i. LubriSanaq. Bersifat inert dan lubricant hidrofilik untuk tablet dan kapsul. LubriSanaq menyediakan solusi dimana agen lubricant lain gagal dalam memberikan stabilitas tablet yang memadai, kekerasan, keseragaman konten dan menunjukkan kestabilan dalam disintegrasi dan tingkat disolusi. LubriSanaq menampilkan kekerasan tablet unggul dan kekuatan ejeksi lebih rendah bila dibandingkan dengan magnesium stearat. Pada saat yang sama memiliki dampak kurang pada waktu disintegrasi dan memecahkan ketidakrapatan dari API dengan magnesium stearat.

Soal : 4. Bagaimana proses granulasi dengan metode low shear dan high shear! Jawab : 4. Metode granulasi dengan low shear dan high shear Granulasi adalah proses penyatuan partikel dengan cara menciptakan ikatan antar partikel. Ikatan-ikatan tersebut dibentuk dengan kompresi atau dengan menggunakan zat pengikat. Proses granulasi adalah menggabungkan satu atau lebih serbuk dan membentuk granul yang dapat menjadikan proses pembuatan tablet menjadi terprediksi dan akan menghasilkan kualitas tablet yang baik. Ketika serbuk-serbuk bahan kandungannya terlalu halus atau tidak dapat tersatukan atau tidak dapat dicetak, maka bahan-bahan tersebut harus digranulasi. Teknik granulasi ada beberapa, antara lain : High-Shear Wet Granulation, Fluid-Bed Granulation, LowShear Wet Granulation, Dry Granulation (Roller Compaction Milling), Spray Drying, dan Melt Granulation/Spray Congealing. Granulasi basah adalah proses penambahan suatu cairan atau larutan ke serbuk. Prosesnya bisa menjadi sangat sederhana atau juga sangat kompleks tergantung pada karakteristik serbuk serta peralatan yang tersedia. Kepadatan tiap granul dapat ditingkatkan seiring dengan bertambahnya jumlah larutan pengikat dan juga reaksi mekanik pengaduknya. Berdasarkan pengaturan penambahan suatu cairan atau larutan serbuk yang berupa bahan pengikat (pada metode granulasi basah) dan reaksi mekanik maka proses granulasi basah terdiri dari low shear, medium shear dan high shear. Shear adalah jumlah tekanan mekanik pada granulator. Low shear dan high shear adalah suatu metode pengadukan yang digunakan dalam proses granulasi basah, dimana cairan dengan kekentalan rendah (biasanya air) ditambahkan ke dalam campuran serbuk yang telah mengandung pengikat yang kemudian dicampur dengan sisa bahan formulasinya. Proses granulasi low shear biasanya membutuhkan cairan pengikat yang lebih sedikit, sehingga waktu pengeringan menjadi lebih singkat dan juga bahan-bahannya lebih tidak kohesif jika dibandingkan dengan granulasi high shear. a. High Shear Pada metode high shear digunakan jumlah bahan cairan pengikat yang lebih banyak. Dikarenakan kecepatan densifikasi dan aglomerasi yang disebabkan oleh reaksi shearing/pergeseran dan kompresi impeller dalam system single high shear, proses

pencampuran, granulasi dan pembasahan massa serbuk dapat dilakukan dengan lebih cepat dan efisien. Bahaya terletak pada kemungkinan overgranulasi akibat pembasahan yang berlebihan dan menghasilkan granul dengan porositas rendah sehingga mempengaruhi sifat mekanik dari tablet. Pada granulator high shear mixer, kecepatan putaran mekaniknya dapat menghasilkan granul yang sangat padat, akan tetapi dapat juga terjadi granul yang terlalu padat. Jika digunakan untuk memproduksi obat sakit kepala dan produk yang dihasilkan overgranulasi, maka tablet tersebut kemungkinan membutuhkan waktu yang lebih lama untuk terintegrasi dan terdisolusi dalam darah. Pada granulator high shear tidak akan menghasilkan granul yang ringan.

Gambar 1. Alat Wiggenhauser Inline Laboratory and Pilot Plant High Shear Mixer

b. Low Shear Pada metode low shear dibutuhkan bahan pengikat yang lebih sedikit. Granulator low shear biasanya menggunakan tekanan mekanik yang sangat sedikit untuk mencampur serbuk dan larutan pengikat. Granulator low shear tidak akan menghasilkan granul yang padat. Selama granulasi, zat aktif dan eksipien-eksipien dicampur dengan larutan pengikat untuk membentuk granul-granul dengan komposisi yang tetap.pada proses granulasi low-shear, bahan aktif dicampurkan dengan larutan pengikat untuk membentuk granul tanpa pemberian kecepatan tinggi. Salah satu contoh alat granulator low shear :

Gambar 2. Alat Planetary Low Shear Mixers Salah satu keuntungan menggunakan metode Low Shear antara lain : Mencegah segregasi komponen zat Mereduksi debu dalam jumlah besar dan juga mengurangi kontaminasi udara

Sumber Pustaka : 1. Anonim. 2011. LubriSanaq. http://www.pharmaceuticaltechnology.com/contractors/excipients/pharmatranssanaq/press9.html. Diakses tanggal 05 Oktober 2011. 2. Aryani, DNL. 2006. Penetapan Nilai Parameter Lipofilisitas (Log P, Jumlah Tetapan Hansch Dan Tetapan F Rekker) Asam Pipemidat. Fakultas Farmasi Universitas Surabaya. Surabaya. 3. Blaser and Werner D . 2007. Determination Of Drug Absorption Parameters In Caco-2 Cell Monolayers With A Mathematical Model Encompassing Passive Diffusion, Carrier-Mediated Efflux, Non-Specific Binding And Phase II Metabolism. University of Basel, Faculty of Science. http://edoc.unibas.ch/655/1/DissB_7998.pdf. Diakses tanggal 05 Oktober 2011. 4. Chavda, HV. 2010. Biopharmacetics Classification System. Gujarat: Department of Pharmaceutics and Pharmaceutical Technology. http://www.sysrevpharm.org/article.asp. Diakses tanggal 4 Oktober 2011. 5. Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta. 6. Gattefosse. 2010. Compritol E ATO. http://www.gattefosse.com/productskwx/

compritol%C2%AE-e-ato.html. Diakses tanggal 04 Oktober 2011. 7. Gattefosse. 2010. Compritol 888 ATO .

http://www.gattefosse.com/productskwx/compritol%C2%AE-888-ato.html. Diakses tanggal 04 Oktober 2011. 8. Gattefosse. 2010. Compritol 888 Pellets. http://www.gattefosse.com/products-

kwx/compritol%C2%AE-888-pellets.html. Diakses tanggal 04 Oktober 2011. 9. Tousey, MD. 2002. The Granulation Process 101 Basic Technologies for Tablet Making. http://www.dipharma.com/The_Granulation_Process_101.pdf. Diakses tanggal 04 Oktober 2011. 10. Siswandono dan Susilowati R. 1998. Hubungan Kuantitatif Struktur Dan Aktivitas Dalam Rancangan Obat. Dalam: Siswandono, Soekardjo Bambang, penyunting. Prinsip-Prinsip rancangan obat. Surabaya: Airlangga University Press. hal.184-206.