TUGAS RESUME

SISTEM PENGHANTARAN OBAT

(PROODRUG)

DISUSUN OLEH :

NAMA : SUCI
NIM : F201902010
KELAS : C5NR

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

UNIVERSITAS MANDALA WALUYA

KENDARI

2021
A. Pengertian Prodrug
Prodrugs adalah senyawa yang mungkin tidak aktif dalam diri mereka
sendiri, tetapi yang dapat dikonversi dengan cara kimia atau enzimatik untuk
obat aktif. Mereka telah berguna dalam mengatasi masalah-masalah seperti
sensitivitas asam, permeabilitas membran miskin, toksisitas obat, dan durasi
pendek tindakan. Atau dapat didefinisikan dalam kata lain sebagai prodrug
merujuk pada senyawa farmakologis aktif yang dikonversi ke obat aktif oleh
biotransformasi metabolik yang mungkin terjadi sebelum, selama dan setelah
penyerapan atau di situs target tertentu dalam tubuh. Hampir semua obat
memiliki beberapa sifat fisikokimia dan biologi yang tidak diinginkan. khasiat
terapi mereka dapat ditingkatkan dengan meminimalkan atau menghilangkan
sifat yang tidak diinginkan sementara tetap mempertahankan yang diinginkan.
Hal ini dapat dicapai melalui cara-cara biologi, fisik atau kimia.
Pendekatan biologis adalah untuk mengubah cara pemberian yang
mungkin atau mungkin tidak diterima pasien. Pendekatan fisik untuk
memodifikasi desain dari bentuk sediaan seperti pemberian obat dikendalikan
obat.Yang ketiga dan terbaik pendekatan dalam meningkatkan selektivitas
obat dan meminimalkan toksisitas adalah pendekatan kimia untuk desain
prodrugs. Hal ini juga berguna dari perspektif pharmaco-kimia untuk
memeriksa prodrugs menggunakan argumen kimia. Dengan demikian, ahli
kimia obat merasa berguna untuk membedakan antara empat kelas utama
prodrugs, yaitu:
a. Carrier-linked prodrug, di mana agen aktif (obat) terkait dengan pembawa
(juga dikenal sebagai bagian pro), dan yang aktivasi terjadi oleh hidrolisis
(ester, amida, imina, dll), oksidasi, atau pengurangan (misalnya, prontosil)
b. Bio prekursor yang tidak mengandung bagian pro belum diaktifkan oleh
metabolisme seperti hidrasi, oksidasi, atau pengurangan;
c. Konjugasi obat-polimer, di mana pembawa makromolekul seperti
polietilenglikol sebuah; dan
d. Konjugasi obat-antibodi dan terapi prodrug enzim-diarahkan, di mana
pembawa adalah antibodi yang diajukan terhadap sel tumor.
 Golongan non prodrugs
a. Obat keras: obat keras adalah senyawa yang aktif secara farmakologi
tetapi dalam bentuk yang tidak rentan terhadap metabolisme atau
transformasi kimia. Dengan cara ini produksi setiap metabolit beracun
dihindari dan terjadi peningkatan efisiensi tindakan karena obat ini tidak
aktif oleh metabolisme mungkin kurang mudah dihilangkan. Contoh dari
pendekatan ini adalah chlopropamide (tidak benar-benar obat keras yang
benar karena dimetabolisme, meskipun perlahan), analog tolbutamida
dengan metil p diganti dengan kelompok kloro.
b. Obat lunak: obat lunak adalah senyawa aktif yang setelah mengerahkan
efek farmakologis yang diinginkan dirancang untuk menjalani inaktivasi
metabolisme untuk memberikan produk beracun. Obat tersebut memiliki
durasi yang sangat pendek tindakan. Beberapa agen endogen alami seperti
insulin dan adrenalin, yang obat lembut. Desain obat lembut sintetis
melibatkan pengenalan kelompok atau kerentanan obligasi untuk tindakan
metabolisme yang cepat; misalnya, penggantian bagian dari rantai sisi alkil
obat dengan kelompok ester yang dapat mudah dihidrolisis in vivo.
Keuntungan penting dari obat lunak adalah pembentukan metabolit relatif
inert.
B. Tujuan dari desain Prodrug
Konsep prodrug telah menemukan sejumlah aplikasi yang berguna
dalam penelitian dan pengembangan obat, dan dibahas dalam bagian ini.
Namun, harus jelas dari awal bahwa pandangan seperti itu terlalu skematis,
tujuan prodrug yang terjalin. Dengan demikian, kelarutan meningkat pesat
dapat memfasilitasi penyerapan lisan, sementara meningkatkan stabilitas
kimia dari agen aktif dapat memungkinkan pengiriman jaringan-selektif dan
bahkan menyebabkan dalam aktivasi in situ.
Tujuan farmakokinetik saat ini yang paling penting dalam penelitian
prodrug. Terutama di antara ada kebutuhan untuk meningkatkan
bioavailabilitas oral dengan meningkatkan penyerapan oral obat, dan / atau
dengan mengurangi metabolisme sistemik pra-nya. Tujuan lainnya adalah
untuk meningkatkan penyerapan oleh parenteral (nonenteral, misalnya, kulit,
mata) rute, untuk memperpanjang durasi kerja obat dengan release
metabolisme lambat, dan, akhirnya, untuk mencapai organ / pengiriman
jaringan-selektif agen aktif . Beberapa tujuan tersebut dicontohkan di bawah
ini dengan prodrugs klinis sukses. Ilustrasi ditemukan dalam inhibitor
neuraminidase dari nilai terapeutik terhadap tipe A dan B influenza pada
manusia. Di sini, desain rasional berorientasi target telah menyebabkan agen
yang sangat hidrofilik yang tidak diserap secara lisan. Salah satu dari dua obat
dalam penggunaan klinis saat ini adalah zanamivir, obat yang sangat hidrofilik
diberikan dalam bentuk aerosol. Agen aktif lainnya adalah Ro-64-0802, yang
juga menunjukkan in vitro efikasi penghambatan sangat tinggi terhadap enzim
tetapi bioavailabilitas oral rendah karena polaritas yang tinggi. Untuk
mengatasi masalah ini, agen aktif itu diderivatisasi untuk yang prodrug etil
ester, dikenal sebagai oseltamivir. Berikut penyerapan usus, oseltamivir
mengalami hidrolisis enzimatik cepat, dan menghasilkan kadar plasma tinggi
dan berkelanjutan dari agen aktif. Seperti yang ditunjukkan oleh contoh ini,
konsep prodrug mungkin sehingga menjadi alternatif yang berharga untuk
menguraikan farmakokinetik dan optimasi farmakodinamik. Pendekatan
konseptual yang berbeda dan sangat elegan untuk memperlambat rilis
metabolik telah dicapai dengan bambuterol, prodrug dari b2-adrenoreseptor
agonis terbutaline Dibandingkan dengan terbutaline 5 mg diminum tiga kali
sehari, bambuterol 20 mg diminum sehari sekali memberikan kadar plasma
halus dan berkelanjutan dari terbutaline , dan mengurangi gejala-gejala yang
lebih besar dari asma dengan insiden lebih rendah dari efek samping.
Tujuan farmakodinamik dapat dipahami sebagai sinonim dengan
penurunan toksisitas sistemik. Dua kasus besar yang digambarkan di sini,
yaitu masking dari agen reaktif untuk meningkatkan indeks terapeutik, dan in
situ aktivasi agen sitotoksik. Masking dari agen reaktif untuk meningkatkan
indeks terapeutik yang tepat dicontohkan oleh sukses anti agen diagregasi
clopidogrel. Senyawa ini, yang mekanisme molekuler dari tindakan yang
kurang dipahami selama bertahun-tahun, kini dikenal sebagai prodrug a.
 Namun, ada hal yang menarik di antara prodrugs di rute itu metabolik utama
pada manusia (sekitar 85% dari dosis) memang salah satu hidrolisis, namun
reaksi ini mengarah ke asam tidak aktif. Sebaliknya, clopidogrel diaktifkan
oleh sitokrom P450 3A di urutan dua langkah. Pertama, sitokrom reaksi P450-
dikatalisasi mengoksidasi clopidogrel untuk 2-oxoclopidogrel. Hal ini diikuti
oleh hidrolisis spontan dan cepat dari thioester siklik ke metabolit thiol yang
sangat reaktif, yang ireversibel antagonis reseptor ADP platelet melalui
kovalen S-S jembatan. Menariknya, mekanisme aktivasi yang sama muncul
untuk menjelaskan penghambatan kuat dan ireversibel sitokrom manusia P450
2B6 oleh clopidogrel, lagi menunjukkan reaktivitas tinggi dari metabolit thiol.
C. Klasifikasi Prodrug menurut sifat kimia
a.Prodrugsoperator-Linke
b. Bipartate
c.Tripartate
d. Reksaprodrug
e.prekursor bio dan Agen Bio reduktif
f. Bio prekursor diaktifkan oleh phoshporylation
g. Bio prekursor diaktifkan oleh oksidasi metabolik
h. Prekursor Bio diaktifkan oleh penurunan metabolik (agen reduktif bio)
D. Aplikasi Prodrug
Prodrugs mengurangi toksisitas obat dan efek samping Siklofosfamid
merupakan obat antikanker yang sukses yang tidak beracun itu sendiri, tetapi
yang diubah dalam beberapa langkah ke phosphoramide mustard beracun. Ini
adalah agen alkylating kuat yang akan alkilat DNA sel dan dengan demikian
membunuh sel. Karena ada tingkat tinggi enzim phosphoramidase di beberapa
sel tumor, diharapkan bahwa obat dapat diarahkan secara selektif terhadap sel-
sel ini. Beberapa selektivitas memang telah diamati dan diharapkan
selektivitas lengkap akhirnya dapat dicapai.
Prodrugs dapat digunakan untuk menutupi efek samping dan toksisitas
obat. Misalnya, asam salisilat adalah obat penghilang rasa sakit yang baik,
tetapi menyebabkan perdarahan lambung karena kelompok fenolik gratis. Hal
 ini diatasi dengan masking fenol sebagai ester (aspirin). ester ini kemudian
dihidrolisis oleh esterase untuk membebaskan obat aktif.
Masalah permeabilitas membran adalah untuk merancang sebuah prodrug
yang dapat mengambil keuntungan dari protein pembawa di membran sel,
seperti yang bertanggung jawab untuk membawa asam amino ke dalam sel.
Contoh yang paling dikenal dari prodrug tersebut adalah levodopa. Levodopa
adalah prodrug untuk dopamin neurotransmitter dan dengan demikian telah
digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson, kondisi terutama karena
kekurangan dopamin neurotransmitter. Dopamin sendiri tidak dapat digunakan
karena terlalu polar untuk menyeberangi penghalang darah-otak. Levodopa
bahkan lebih polar dan tampaknya merupakan prodrug tidak mungkin.
Namun, asam amino dan dengan demikian dapat memanfaatkan 'pengaturan'
khusus dibuat untuk memindahkan asam amino melintasi penghalang darah-
otak.
E. Fungsi Prodrug
a. Prodrugs dapat melindungi obat dari metabolisme 1-pass. Naltrexone
(pengobatan untuk kecanduan opioid) adalah non adiktif dan mudah diserap
dari G.I. saluran dan sebagai hasilnya mengalami metabolisme lintas
pertama yang ekstensif. Ester prodrugs seperti anthranilate (o-
nitrobenzoate) dan acetylsalicylate meningkat bioavailabilitas 45- dan 28-
kali lipat, masing-masing.
b. Selektif sistem penyerapan: Dopamin, sebuah neurotransmitter,
menghasilkan Vasodilatasi jaringan ginjal dengan mengikat reseptor
tertentu di ginjal dan ini dapat digunakan untuk mengobati hipertensi ginjal.
Namun, indeks terapi dopamin kecil karena endapan tekanan darah tinggi
oleh interaksi dengan reseptor adrenergik. Seperti turunan dari dopamin,
pada mencapai ginjal itu ditindaklanjuti secara berturut-turut oleh dua
enzim yang hadir dalam konsentrasi tinggi dalam jaringan ginjal,
glutamyltranspeptidase dan dekarboksilase asam amino L-aromatik untuk
melepaskan dopamin obat aktif secara lokal. peningkatan kadar dopamin ini
menghasilkan peningkatan yang ditandai dalam aliran darah ginjal. Prinsip
 yang sama dapat digunakan untuk menyampaikan sulfonamid selektif untuk
ginjal, prodrug yang digunakan adalah sulfonamid N-asil-glutamyl. Untuk
infeksi saluran kemih: Hexamine adalah senyawa aktif stabil pada pH lebih
dari 5. Namun, pH asam belaka, senyawa hancur secara spontan untuk
membentuk formaldehida, yang memiliki sifat antibakteri. Hal ini berguna
untuk pengobatan infeksi saluran kemih. PH normal darah sedikit basa dan
bersirkulasi obat dalam tubuh sebagai tidak berubah. Namun, setelah itu
diekskresikan ke dalam saluran kemih, itu pertemuan urine, yang
merupakan asam sebagai akibat dari infeksi bakteri.
F. Kemajuan Terbaru dalam Prinsip Prodrug
Prodrugs atau prekursor bio ditargetkan jaringan tertentu dan / atau
enzim, dan yang aktivasi terjadi selektif sekitar atau di jaringan target.
Perhatikan bahwa prodrugs mengandung promoiety polimer juga
menunjukkan janji besar. Kami secara singkat menguji strategi prodrug
menargetkan enzim tertentu (diarahkan terapi enzim-prodrug, DEPT). strategi
tersebut jatuh ke dalam beberapa kategori, dan sejauh aplikasi mereka yang
paling penting adalah dalam pengobatan antitumor. Kasus pertama adalah
penargetan enzim endogen over-diungkapkan oleh jaringan target. Kasus
kedua terlihat ketika enzim eksogen diimpor ke jaringan target dengan
antibodi (ADEPT). Antibodi diarahkan terapi enzim prodrug (ADEPT) Dalam
bentuk lurus ke depan terapi antigen bertarget, obat digabungkan ke antibodi
yang diajukan terhadap sel tumor. Aktivasi terjadi dengan pembelahan
konjugat obat-antibodi setelah lokalisasi pada sel target. ADEPT berbeda dan
lebih kompleks. Di sini, enzim eksogen digabungkan dengan antibodi
monoklonal (mAb) yang ditargetkan pada sel tumor. konjugasi enzim-mAb ini
diberikan, dan memungkinkan cukup waktu untuk melokalisasi pada sel tumor
dan jelas dari peredaran. Pada tahap kedua, prodrug sebuah diberikan, yang,
menjadi substrat selektif enzim eksogen, akan selektif diaktifkan di lokasi
tumor. Sebuah representasi skematis dari strategi ini, dengan konjugasi enzim-
mAb mengikat secara selektif untuk sel tumor dan mengaktifkan prodrug
dekat permukaan mereka.
 PDEPT mengusulkan administrasi awal dari prodrug polimer untuk
mempromosikan tumor menargetkan sebelum pemberian konjugat polimer-
enzim mengaktifkan. Polimer-enzim konjugat seperti polietilen glikol (PEG)
-L-asparaginase (Oncaspar®) telah dikembangkan untuk pasar. PEGylation
protein mengurangi imunogenisitas dan memperpanjang waktu sirkulasi.
Meskipun keberangkatan baru dalam kemoterapi kanker, beberapa konjugat
polimer-obat yang sudah di uji klinis awal. Ini termasuk N- (2- hidroksipropil)
metakrilamida (HPMA) konjugat kopolimer antikanker PK1. PK2 dan PNU
dan camptothecin konjugat PEG. Mengurangi toksisitas dan aktivitas pada
pasien refrakter kemoterapi telah dijelaskan. Pada fase I HPMA kopolimer-
doxorubicin (dox) (PK1) ditampilkan maksimal ditoleransi dosis 320 mg / m2
dan juga menunjukkan aktivitas anti tumor. Selain itu farmakokinetik klinis
(PK1 t1 / 2α = 1,8 h tanpa ketergantungan dosis clearance) yang sangat mirip
dengan yang dilaporkan pada hewan. Kombinasi konjugasi polimer-obat dan
polymerenzyme dapat memanfaatkan kemampuan kedua untuk menargetkan
jaringan tumor padat pasif oleh mekanisme disebut permeabilitas ditingkatkan
dan retensi efek (EPR). Hal ini terjadi karena pembuluh darah tumor kurang
terorganisir sehingga permeabilitas ditingkatkan 'terhadap molekul beredar.
Kurangnya drainase limfatik dalam jaringan tumor menyebabkan peningkatan
'retensi'. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menetapkan kelayakan konsep
PDEPT menggunakan PK1 dan HPMA kopolimer-cathepsin B sebagai
kombinasi model yang. PK1 telah membuktikan kemampuannya untuk
menargetkan tumor padat oleh efek EPR dengan eliminasi ginjal bersamaan
menghasilkan tingkat darah rendah dalam waktu 1-5 jam pada hewan dan
manusia. HPMA copolymercathepsin B dipilih untuk aktivasi PK1 sebagai
PK1 Gly- Phe-Leu-Gly polimer-dox linker dirancang untuk mengizinkan intra
lysosomaldox pembebasan karena aksi protease lisosom sistein. Pertama itu
perlu untuk mempersiapkan HPMA kopolimer-cathepsin B konjugat yang
akan mempertahankan aktivitas enzim yang cukup setelah konjugasi.
Kegiatan dipantau in vitro menggunakan substrat berat molekul rendah
NBenzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilide hidroklorida (Bz-Phe-Val-Arg-NAP)
 dan substrat polimer PK1. Distribusi bio dari 125I-berlabel HPMA kopolimer-
cathepsin B dan 125I-label cathepsin B dinilai pada tikus bantalan subkutan
(sc) tumor B16F10 dan model ini juga digunakan untuk mengukur kinetika
rilis doxorubicin setelah intravena (iv) administrasi PK1 sendiri (obat
pembebasan oleh enzim lisosom endogen) atau PK1 diikuti, setelah 5 jam,
oleh HPMA copolymercathepsin B. studi awal dilakukan untuk membangun
aktivitas antitumor dari kombinasi PDEPT menggunakan model B16F10 dan
xenograft karsinoma paru sel non-kecil manusia ( COR-L23).
G. Kesimpulan Dari materi Prodrug
Kesimpulannya dapat menemukan bahwa, pendekatan prodrug telah
digunakan untuk mengatasi berbagai properti obat yang tidak diinginkan dan
untuk mengoptimalkan aplikasi obat klinis. desain prodrug klasik sering
merupakan pendekatan kimia spesifik untuk menutupi sifat obat yang tidak
diinginkan seperti larut, penyerapan dan distribusi, situs spesifisitas,
Instabilitas, rilis yang berkepanjangan, racun bioavailabilitas yang terbatas.
Sementara ditargetkan desain prodrug merupakan strategi baru untuk
pengiriman obat diarahkan dan efisien. Terutama, menargetkan prodrugs
untuk enzim tertentu atau transporter membran yang spesifik, atau keduanya,
memiliki potensi sebagai sistem pengiriman obat selektif dalam kemoterapi
kanker atau sebagai sistem pengiriman obat oral efisien. Pendekatan prodrug
yang ditargetkan, yang dapat dikombinasikan dengan pengiriman gen dan
dikendalikan ekspresi enzim dan protein pembawa, adalah strategi yang
menjanjikan untuk pengiriman obat yang tepat dan efisien dan peningkatan
keberhasilan terapi. Situs-selektif menargetkan dengan prodrugs dapat lebih
ditingkatkan dengan penggunaan simultan dari pengiriman gen untuk
mengekspresikan enzim yang diperlukan atau transporter. Hal ini jelas dari
sebelumnya bahwa desain obat tidak dapat didasarkan hanya pada sintesis
kimia. Kemajuan terbaru dalam biologi molekuler menyediakan ketersediaan
langsung dari enzim dan protein pembawa, termasuk karakteristik molekuler
dan fungsional mereka. Dengan demikian desain prodrug menjadi lebih rumit
dalam pengembangan sistem pengiriman obat efisien dan selektif. Oleh karena
itu, desain prodrug tidak bisa lagi dianggap sebagai hanya modifikasi kimia
untuk memecahkan masalah yang terkait dengan obat-obatan.