2.2.

3 Pengaruh Balik Terkendali

Grup sistem penghantaran obat pelepasan terkendali :

 Molekul obat sistem penghantar diaktifkan agen penggerak di dalam tubuh
 Bahan biokimia dan pengendalian konsentrasinya melalui mekanisme pengaruh balik
( gambar 3)
 Kecepatan pelepasan obat kemudian dikawal konsentrasi agen penggerak yang
terdeteksi suatu sensor didalam mekanisme pengaruh balik terkendali.

Bioerosi terkendali :
 Konsep penghantaran obat pengaruh balik terkendali telah digunakan untuk
pengembangan suatu sistem penghantaran obat bioerosi terkendali oleh Heller dan
Trescony
 Sistem berisikan obat yang terdispersi dalam pembawa yang terbiodegradasi
 Terbuat daripada poli (vinyl metil eter) setengah ester (monolitik matriks), yang
dilapisi dengan pelapis urease pada permukaan yang immobilitas (gambar 29)
 Di dalam suatu larutan yang mendekati pH netral
 Polimer hanya tererosi
 Dengan adanya urea, urease pada permukaan sistem penghantaran obat memetabolis
urea untuk membentuk amonia
 Menyebabkan pH akan meningkat dan mempercepat degradasi pembawa polimer
 Dengan sendirinya terjadi pelepasan molekul obat

Biorespon (respon biologis = bioresponsive)

 Pengaruh balik terkendali juga telah digunakan untuk pengembangan suatu sistem
penghantaran obat biorespon oleh horbett dan kawan-kawan
 Sistem ini sediaan obat diisikan kedalam pembungkus suatu membran polimer
bioresponsif
 Polimer bioresponsif yang bersifat dapat ditembusi obat
 Dikendalikan oleh konsentrasi suatu agen biokimia didalam tisu dimana sistem
tersebut ditempatkan

2.2.4 Penghantaran obat ketempat spesifik

  Penghantaran obat ke tisu sasaran yang dibutuhkan untuk pengobatan
 Diketahui suatu proses yang kompleks
 Terdiri dari peringkat yang banyak seperti difusi dan penguraiannya
 Penghantaran obat pelepasan terkendali ini, perlu dikaji mulai dari : reka bentuk,
pengawalan kecepatan pelepasan obat dari sistem penghantaran, transpor molekul
obat dari sistem penghantaran kepada tisu sasaran, sisanya perlu dikawal,
sehingga sasaran utama rawatan yang optimal dan aman dapat dicapai .
Model dapat dilihat pada gambar 32

Sediaan disusun daripada suatu polimer sumsum terbiodegradasi dan non

immunogenik mempunyai 3 tipe grup yang berfungsi sebagai pengikat sebagai berikut :
1. Suatu bagian pensasaran tempat spesifik, sistem penghantaran obat untuk sekitar
suatu tisu sasaran atau sel
2. Suatu pemecahan yang memperbolehkan sistem penghantaran obat untuk ditranspor
ke suatu tisu dan terutama diambil oleh tisu sasaran
3. Suatu bagian boat yang diikat secara ovalen pada sumsum polimer melalui suatu
pengatur jarak dan berisi suatu grup pemecah yang dipecah hanya oleh suatu enzim
spesifik pada tisu sasaran

Beberapa hal yang rasional untuk penghantaran obat pada bagian sasaran :
1. Penghantaran eksklusif untuk kompartemen spesifik (dan/atau penyakit)
2. Jalan masuk untuk bagian yang tidak tercapai dengan cara-cara sebelumnya, misalnya
organisme infeksi intraseluler
3. Penghindaran obat dan tubuh daripada penempatan yang tidak diketahui yang
mengatur reaksi dan metabolisme yang tidak diingini
4. Pengawalan kecepatan dan cara-cara penghantaran untuk reseptor farmakologi
5. Pengurangan dalam jumlah penggunaan zat aktif yang prinsipil dan efisien.

Beberapa bahan yang digunakan adalah berupa polimer terbiodegradasi, lipofilik atau
hidrofilik, albumin, eritrosit dan polimer-polimer berikut : polisteirin, polimetakrilat,
kopolimer dan polialkilsianoakrilat dll.
 Pendekatan dari sudut antibodi adalah penggunaan suatu monoklonal antibodi dapat
memberikan respon yang berbeda terhadap molekul obat yang berbeda. Dengan demikian
merupakan keharusan untuk mengevaluasi kembali keberhasilan dalam sistem penghantaran
obat. Suatu laporan menyatakan bahwa lokalisai istimewa insulin dalam limfa yang
menggunakan liposom sebagai pembawa dengan pemberian melalui intramuskuler. Telah
didapati didalam limfa tersebut hanya 3-4% dari dosis yang diberikan. Dalam hal ini yang
menjadi pertanyaan, apakah ini pentargetan ? penyelidikan yang menghasilkan hal serupa
juga telah dilakukan dengan pembawa menggunakan senyawa berlebel ( radioaktif ).

Pentargetan, menurut Rowland (1992) perlu diperhatikan yang menyangkut potensi

monoklonal antibodi sebagai pembawanya adalah :
1. Antigen heterogenik
2. Keadaan antigen diluar sel target
3. Reaktivitas silang
4. Stabilitas kompleks obat antibodi yang melalui pemindahan ke bagian yang
dikehendaki serta kelabilannya dibagian tersebut
5. Hilangnya potensi dari kompleks.

Penggunaan vindisine dalam keadaan bebas dapat juga digunakan tanpa efek toksik pada
dosis tinggi, konyugasi monoklonal. Pada dosis tinggi dapat menekan pertumbuhan tumor
85%. Rowland berpendapat bahwa peningkatan indeks terapi tidak menjamin keberhasilan
suatu pengobatan.
Sistem penghantaran obat ke tempat spesifik atau penargetan obat, pada dasarnya
memperpanjang pelepasan obat, untuk mencapai dan menjaga konsentrasi obat berada pada
rentang daerah kadar terapeutik dalam tubuh, sehingga tidak terjadi pemberian obat yang
berulang-ulang seperti gambar (1) dan secara teoritis untuk memperlama dan menjaga
konsentrasi obat dalam organisme, perlu dipertimbangkan proses absorpsi dan eliminasi obat
dengan kemungkinan antara lain memperpanjang :
1. Absorpsi
2. Metabolisme
3. Sekresi
Untuk memperpanjang pelepasan obat juga dilakukan melalui pendekatan farmakologi
seperti :
 1. Penambahan vasokonstriktor pada anestetik lokal yang akan memperpanjang kerja
lokal (misalnya injeksi prokain adrenalin)
2. Pemberian obat kedua secara simultan yang juga dieksresi melalui ginjal, misalnya
penisilin dan probenesid, yang akan menghambat eksresi renal dari penisilin.
3. Pemberian inhibitor sistem enzim yang bertanggung jawab terhadap biotransformasi,
misalnya inhibitor asetilkholin esterase, seperti neostigmin atau piridostigmin
bromida, yang akan memperlama kerja asetilkholin karena akan menghambat
hidrolisis dalam organisme.

Gambar 1

Ketiga diatas sudah jarang dilakukan, sekarang dengan cara pengontrolan kecepatan
pelepasan obat dari sediaan yang dicapai dengan modifikasi kimia atau teknologi khusus.
Suatu molekul dapat dimodifikasi :
Peningkatan masa, Pembentukan garam tidak larut atau hampir tidak larut. Contoh penisilin,
waktu paruh biologi benzil penisilin ½ jam, Oleh sebab itu diberikan 4-6 kali setiap hari
secara intravena sebesar 300-600mg obat dengan mengganti garam prokain penisilin maka
kadar bakteriostatik penisilin dalam tubuh 24 jam injeksi sehingga dosis hanya 300mg, 1-2
kali sehari cukup bahan yang kurang larut, benzatin penisilin bisa sampai 10 hari dengan
dosis 230-920 mg dengan interval 5-7hari cukup.
Hal tersebut juga bisa diperhatikan pada modifikasi sulfonamida. Dimana terjadi perbedaan
waktu paruh biologi antara : sulfatiazol dengan sulfafurazol, sulfadiazin, sulfametoksidiazin,
dan sulfadimetoksin, sehingga terjadi pula interval pemberian.

2.3 Prinsip untuk memperlama kerja sediaan farmasi

a. Pemanfaatan fasa farmakokinetika

 Memperlambat absorpsi, misal dengan penambahan vasokonstruktor,
 Memperlama metabolisme, misal induksi enzim
 Memperlama eksresi, misal antaraksi kompetitif pada tubulus ginjal
b. Pemanfaatan reaksi kimia
Membuat garam, ester atau kompleks prodrug yang sukar larut, biasanya tidak
menunjukan kerja farmakologi yang melepas obat pada kecepatan yang cukup
hanya untuk tingkat (level) hidrolisis sebagai hasil reaksi hidrolitik.
Modifikasi kimia molekul yang antara lain bertujuan membesarkan massa
serta mengganggu kelarutan atau koefisien partisi dan derajat ikatan protein.
Peningkatan pada resin penukaran ion asam lemah pada penukaran kation dan
basa lemah pada penukaran anion.
c. Pemanfaatan proses teknologi untuk formulasi sediaan penggantian pelarut,
misalnya air diganti minyak (dalam injeksi)
Penambahan bahan peningkat viskositas akan menunda kecepatan difusi. Absorpsi
obat pada adsorben tidak larut.
Penutupan (enclosure) suatu obat dalam emulsi multilayer A/M/A dengan fasa
lemak berfungsi sebagai membran lipid yang mengontrol kecepatan pelepasan.
Penggantian bentuk larutan jadi suspensi. Faktor yang mengontrol kecepatan
pelepasan adalah bentuk kristalografi dan ukuran partikel.
 Penyalutan suatu obat atau keseluruhan sediaan dengan bahan pembentuk lapis
tipis/ film. Pembalutan suatu obat ke dalam suatu eksipien yang tidak larut, larut
atau terkikis (penguraian hidrofilik) yang mengontrol kecepatan pelepasan..
Menggabungkan teknologi yang sudah dibahas diatas.

Beberapa keuntungan SPO memperpanjang durasi kerja terapeutik atau menyasarkan

penghantaran obat :
 Mengendalikan pelepasan dosis obat pada kecepatan yang dibutuhkan
 Menjaga konsentrasi obat dalam rentang konsentrasi optimal untuk memperpanjang
durasi pengobatan
 Memaksimalkan hubungan efikasi dan dosis obat
 Mengurang efek samping yang tidak diinginkan
 Meminimalkan kebutuhan frekuensi pemberian obat ( tidak perlu berkali-kali
misalnya dalam satu hari)
 Meningkatkan penerimaan pasien

Kemajuan teknologi ini dapat dikategorikan secara garis besar :

1) Pengontrolan pelepasan obat dengan cara proses difusi
2) Pengontrolan pelepasan obat melalui proses modulasi penyesuaian dan perubahan,

Definisi

1. Sediaan lepas diperlama (extended release dosage forms) : suatu sediaan yang, karena
menggunakan teknologi pembuatan khusus, melepas bahan aktif segera sesudah
 pemberian dosis tunggal, serta dapat mempertahankan kadar terapeutik obat dalam
rentang waktu selama 8-12 jam.
2. Sediaan pelepasan terkendali ( controlled release dosage forms) : suatu sediaan yang,
karena menggunakan teknologi pembuatan khusus, menunjukan kinetika pelepasan
obat menurut kinetika orde nol dalam jumlah yang cukup untuk menjaga/
mempertahankan kadar obat selama waktu perpanjangan (24jam/lebih)
3. Sistem teraupetik (therapeutic system) :suatu alat atau sediaan yang mengandung
bahan yang bersifat terapeutik (obat) atau campurannya yang, karena konstruksinya,
mempertahankan pelepasan pada kecepatan konstan menurut kinetika nol selama
waktu tertentu atau tempat tertentu diaplikasikan.
4. Depot : terminologi yang sering digunakan terkait dengan sediaan pemberian obat
oral. Perpanjangan diperoleh sebagai hasil dari penyalutan (coating) atau pembalutan
(embeding).
5. Produk kerja lama atau diperlama (long action or prolonged action product) : suatu
sediaan yang mengandung bahan aktif yang telah mengalami modifikasi kimia untuk
memperpanjang waktu paruh biologi obat.
6. Eksipien ( excipients, auxilary substances) : bahan kimia dengan berbagai ragam sifat
fisika dan kimia, diaplikasikan selama pemuatan sediaan farmasi. Dalam banayk
hal/kasus tidak menunjukan kerja farmakologi dalam jumlah yang digunakan, akan
tetapi dapat mengganggu kinetika pelepasan obat dan absorpsi obat.
7. Penyalutan ( coating ) : proses teknologi aplikasi bahan yang membentuk membran
yang mampu mengontrol pelepasan obat dari partikel obat, granul atau pelet atau
keseluruhan sediaan (tablet).
8. Pembalutan (embeding) : proses teknologi pencampuran obat dengan eksipien atau
campurannya agar terjadi perubahan kecepatan pelepasan obat.
9. Barier difusi ( diffusion barier) : dibuat ini untuk menyalut atau membalut dan
menjadi faktor yang mengontrol kecepatan pelepasan obat.
10. Adsorbsi ( adsorption) : proses teknologi pengikat obat dengan adsorben tidak larut
untuk memperlama kecepatan pelepasan obat.
11. Formulasi matrik misal tablet matrik : kasus spesifik pembalutan obat dalam eksipien
tidak larut untuk mencapai pelepasan diperlama menurut hukum akar kuadrat.
Terminologi higuchi ini juga digunakan untuk matriks zat hidrofilik yang apabila
berkontrak dengan air membentuk suatu gel berviskositas tinggi.
12. Formulasi multikompartemen kasul, tablet : suatu sediaan yang terdiri atas banyak
elemen kecil seperti mikrosfer atau pelet salut) yang berbeda-beda kecepatan
pelepasannya.
13. Liberasi : proses lewat (passage) obat kedalam cairan yang mengelilingi suatu
sediaan, terdiri atas disolusi. Secara mendasar terminologi ini diaplikasikan untuk
proses in vivo yang diharapkan dapat direproduksi untuk kondisi in vitro yang
dinamakan uji disolusi.

Pada gambar berikut dapat model pelepasan obat dari bermacam formulasi sediaan
oral, atau bermacam-macam tipe pelepasan obat dari sediaan farmasi.

Gambar
Gambar Gambar
Gambar gambar