PRESENTED BY:

Adi Yugatama, S.Farm., Apt.

Jurusan Farmasi FKIK
UNSOED
PRO DRUGS
CHEMICAL
MODIFICATION
ACTIVE DRUG
METABOLIC
TRANSFORMATION
PRO DRUG
(INACTIVE)
NONTOXIC
METABOLITES
ACTIVE DRUG
SEJARAH
Pada tahun 1958, Albert memperkenalkan istilah
prodrug dan dideskripsikan sebagai suatu senyawa inaktif
secara farmakologis yang ditransformasikan oleh sistem
mamalia menjadi senyawa aktif dengan reaksi kimia atau
metabolisme.
Ada 2 keadaan yaitu dimana senyawa sengaja didesain
untuk dapat mengalami transformasi menjadi senyawa
aktif atau senyawa dapat mengalami transformasi tanpa
diketahui mekanisme pastinya.
KONSEP PRODRUG
DRUG
DRUG
DRUG
DRUG
PROMOIETY
PROMOIETY
PROMOIETY
B
A
R
R
I
E
R
KONSEP PRODRUG
Prodrug adalah suatu
senyawa farmakologi
(obat) yang diberikan
dalam bentuk tidak aktif .
Pada saat diberikan, produk
dimetabolisme secara in
vivo menjadi metabolit
aktif, melalui proses
bioaktivasi.
TUJUAN DESAIN PRODRUG
Meningkatkan absorpsi.
Meningkatkan disolusi.
Meningkatkan bioavailabilitas.
Meningkatkan kelarutannya dimana disolusinya
terbatas pada saluran pencernaan.
Meningkatkan kecepatan disolusi.
Memperbaiki permeabilitas melewati membran
biologis.
Menghindari first pass metabolisme.
Lokasi penghantaran yang spesifik.
Memperlama atau memperpendek durasi
aksi.
Mengurangi toksisitas.
Meningkatkan kepatuhan pasien.
Mengendalikan pelepasan obat.
KLASIFIKASI
I. CARRIER-LINKED PRODRUGS:
Produk yang terdiri dari zat aktif yang digabungkan
dengan suatu carrier group yang dapat dihilangkan
secara enzymatik.
Carrier group harus secara biologi tidak aktif dan
tidak toksik ketika dilepaskan dari obat.
Reaksi yang paling umum untuk aktivasi carrier
group yang berhubungan dengan prodrug adalah
hidrolisis.
III. Mutual prodrugs: 2 obat yang bergabung
menjadi satu.
II. BIOPRECURSORS:
Dimetabolisme menjadi senyawa baru yang
dapat aktif atau metabolisme lebih lanjut
menjadikan suatu metabolit aktif.
PROMOIETY DRUG
CARRIER-LINKED PRODRUG
Obat yang dibuat melalui suatu pertalian bahan kimia yang labil
dengan molekul lain yang didesain sebagai promoiety.
Promoiety mengubah sifat fisika obat sehingga dapat meningkatkan
kelarutan obat dalam air atau lemak atau memberikan penghantaran
langsung pada daerah yang dituju.
Meningkatkan absorpsi
Mengurangi rasa sakit pada injeksi
Menghilangkan rasa yang tidak enak.
Mengurangi toksisitas
Menurunkan inaktivasi metabolit
Meningkatkan stabilitas kimia
Memperlama atau memperpendek aksi
CARRIER LINKAGE
11
Mechanism of Carrier linked
prodrug
12
Carrier linked prodrug to improve membrane permeability
E.g - Levodopa for Dopamine
Dopamine
Biasanya digunakan untuk
pengobatan penyakit Parkinson
Terlalu polar untuk melewati
membran sel dan sawar darah otak
Levodopa
Lipophilic prodrug dan dapat melewati
membran sel
Dibawa melewati membran sel dengan
protein pengangkut untuk asam amino
Didecarboksilasi di sel menjadi
dopamine
O H
O H
NH
2
CO
2
H
O H
O H
NH
2
Decarboxylase
Dopamine
Levodopa
13
COOH H
2
N
L-Dopa
Blood
supply
Brain
cells
BLOOD BRAIN
BARRIER
COOH H
2
N
Decaboxylase
Dopamine
H
2
N
Prodrug to improve membrane permeability
CHLORAMPHENICOL
Chloramphenicol kelarutan dalam airnya rendah.
Dapat menyebabkan sakit pada tempat injeksi.
Obat dapat mengendap dalam larutan dan dapat
berbahaya bagi jaringan tubuh.
Untuk mengatasi hal tersebut:
Penyiapan obat dengan meningkatkan kelarutannya
dalam solven yang akan digunakan.
Succinate ester dapat digunakan untuk meningkatkan
kelarutannya dalam air.
Aktivasi terjadi di plasma menjadi zat aktif dan
succinate ester.
Ester dikatalisis oleh keberadaan esterase di plasma.
Ex:
CHLORAMPHENICOL
II. Bio precursor prodrugs
Tidak terdiri dari suatu ikatan temporer antara zat aktif dan suatu
carrier (pembawa) tetapi didesain dari modifikasi molekul dari
dasar zat aktif tersebut
Senyawa dikonversi menjadi zat aktif melalui biotransformasi
metabolit.
Tipe aktivasi
Oxidasi (metode yang umum)
Reduksi
Phosphorilasi (Untuk agen antiviral)
Contoh Oksidasi
Nabumetone, merupakan suatu Non-steroid anti-
inflammatory prodrug digunakan untuk arthritis.
CH
3
O
CH
3
O
OH
CH
3
O
O
series of oxidative
decaboxylation
Active form of the drug
that inhibits Prostaglandin
biosynthesis by cyclo-oxygenase
Nabumetone
Aktivasi oksidasi seringkali terjadi karena keberadaan yang
melimpah enzim pengoksidasi di dalam tubuh.
Contoh: Isoenzyme cytochrome P- 450 memiliki kemampuan
mengoksidasi yang sangat luas.
III. MUTUAL PRODRUG
Tipe prodrug dengan penggabungan zat
aktif dengan 2 aktifitas farmakologi
menjadi molekul tunggal.
Ex. Benorylate merupakan mutual prodrug
dari Aspirin & Paracetamol
C
O
O
NH C
O
CH
3 OCOCH
3
COOH
OCOCH
3
O H
NHCOCH
3
+
prodrug
Paracetamol
Aspri n
(Benorylate)
Aplikasi Prodrug
A. Aplikasi Farmasetik:
-Memperbaiki rasa.
-Memperbaiki bau.
-Perubahan bentuk fisik untuk preparasi
sediaan solid.
-Mengurangi rasa sakit pada injeksi.
-Meningkatkan solubilitas obat dan
kecepatan disolusi.
B. Aplikasi farmakokinetika:
- Meningkatkan bioavailability
(lipofilisitas),
- Mencegah metabolisme presistemik,
- Memperlama durasi aksinya,
- Mengurangi toksisitas,
- Penghantaran obat tertarget.
Aplikasi Farmasetik
1) Memperbaiki rasa
Salah satu alasan rendahnya kepatuhan pasien
terutama anak-anak disebabkan karena rasa
pahit obat. Dua pendekatan yang digunakan
untuk memperbaiki rasa obat yang tidak enak:
1) Mengurangi solubilitas obat di saliva.
2) Menurunkan afinitas obat dengan reseptor rasa.
Dengan begitu rasa pahit obat dapat tidak terasa.
Prodrug with improved taste
Parent Drug Prodrug with improved
taste
1.chloramphenicol
2.Clindomycin
3.Sulfoxazole
Palmitate ester
Palmitate ester
Acetyl ester
N
C H
3
C
3
H
7
H
H
C
O
NHHC
HC
CH
3
Cl
O
H
O H
O
H
H
O H
H
S CH
3
C
O
(CH
2
)
14
CH
3
Clindomycin (Bitter taste) Clindomycin-2-palmitate (Bland
taste)
2)Memperbaiki bau: -
Bau senyawa tergantung tekanan uap
cairan. Dengan tekanan uap yang tinggi
(dan titik didih rendah) dapat menyebabkan
bau yang tidak enak.
E.g. Ethyl mercaptan adalah salah satu
obat yang dapat menyebabkan bau pada
cairan pada titik didih 35C. Biasanya
untuk pengobatan lepra diubah menjadi
Phthalate ester.
C
2
H
5
SH
COSC
2
H
5
COSC
2
H
5
ethyl mercaptan
Phthal ate ester
Dengan titik didih yang tinggi dan tidak berbau.
Maka prodrug dapat diberikan melalui kulit.
Setelah absorpsi ester, dimetabolisme menjadi
obat induk oleh thioesterase.
3)Perubahan bentuk fisik obat :
Beberapa obat dalam bentuk cairan tidak
cocok diformulasikan dalam bentuk tablet
terutama jika dosisnya tinggi. Metode
konversi dari obat cair menjadi prodrug
solid melibatkan pembentukan molekul
simetris yang memiliki kecenderungan
tinggi untuk mengkristal.
Example: - ethyl mercapto &
trichloroethanol
C
2
H
5
SH
COSC
2
H
5
COSC
2
H
5
ethyl mercapto
1-3-diester1-3-diester 1-3-diester 1-3-diester
CL
3
C-CH
2
OH
CL
3
C-CH
2
OOC-
NHCOCH
3
Trichl oroethanol
P-Acetamidobenzoi c aci d
4) Mengurangi iritasi saluran
pencernaan :
Beberapa obat dapat menyebabkan
iritasi dan berbahaya bagi mukosa
lambung melalui kontak langsung,
meningkatkan rangsangan sekresi asam
atau menganggu lapisan mukosa. NSAID
terutama salisilat memiliki
kecenderungan tersebut menyebabkan
penurunan pH dan menginduksi
terjadinya ulkus.
Contoh desain prodrug untuk mengatasi problem tersebut:
Parent drug Prodrug yang menyebabkan
gangguan lambung minimal
1.salicylic acid
2.Kanamycin
3.nicotinic acid
Aspirin, salsalate
Kanamycin pamoate
Nicotinic acid hydrazide
5) Mengurangi rasa sakit pada injeksi:
Injeksi intramuskular seringkali
menyakitkan ketika obat dapat
mengendap atau ketika larutan terlalu
asam, basa atau alkohol.
Contoh: kelarutan dalam air yang rendah
dari clindamycin hydrochloride
menyebabkan rasa sakit pada saat injeksi.
Hal ini dapat diatasi dengan
menggunakan prodrug yang memiliki
kelarutan dalam air yang lebih baik
seperti agen 2-phosphate ester
clindamycin.
N
C H
3
H
H
C
3
H
7
C
O
NH C
HC
CH
3
O
Cl
H
SCH
3
H
O
P
O
OH
OH
O H
H
H
O H
Clindamycin 2-phosphate with increase aqueous
solubility means reduces the pain after injection.
6)Meningkatkan solubilitas dan kecepatan
disolusi obat:
Disolusi merupakan rate limiting step dalam
absorpsi dari obat yang kelarutan dalam air rendah
atau ketika formulasi sediaan parenteral atau
mata dari agen yang diinginkan.
Garam sodium succinate memiliki stabilitas kimia yang
rendah sehingga bentuk ester phosphat lebih disukai.
Prodrug glycoside & ester lysin dari benzodizepines dapat
larut dalam air. Seperti promoieties hidrofilik ketika
penggunaan parenteral lebih menguntungkan dibanding
larutan propylene glycol , dimana toksik dan menyakitkan.
Parent drug Prodrug with enhanced
hydrophilicity
1.Chloramphenicol
2.tocopherols
3.Testosteron
4.menthol
Sodium succinate ester
Sodium succinate ester
Phosphate ester
-glucoside
7) Meningkatkan stabilitas kimia :
Contoh: obat anti-kanker azacytidine.
Larutan air dari obat tersebut mudah
terhidrolisis tetapi prodrug bisulfit lebih
stabil dari degradasi PH asam dan lebih larut
dalam air dibanding obat induk.
NH
N
N
NH
2
Ri bose
H
O
SO
2
H
Stable bisulfite prodrug
8) Meningkatkan bioavailabilititas: (lipofilisitas)
Kebanyakan obat diabsorpsi melalui difusi pasif dimana
lipofilisitas merupakan prasyarat utama.
Suatu keuntungan yang besar apabila bioavailabilitas
dapat ditingkatkan melalui peningkatan lipofilisitas yaitu
mengurangi dosis pemberiannya.
Contoh: bacampicillin dengan dosis 1/3 dari dosis ampicillin
sama efektifnya dengan ampicillin.
9) Mencegah metabolisme presistemik :
Beberapa kortikosteroid mengalami first-pass
hepatic metabolism yang tinggi dimana dapat
dicegah dengan menggunakan bentuk esternya
atau prodrugnya.
Contoh: triamcinolone
10) Memperlama durasi aksinya:
Dibutuhkan pemberian obat yang lebih sering
untuk obat yang memiliki t1/2 biologis yang
pendek. Hal ini dapat diatasi dengan
menggunakan sediaan pelepasan terkontrol
atau prodrug.
Prodrug untuk lokasi tertarget
Penghantaran dengan lokasi tertarget adalah tujuan akhir dari
semua program riset penghantaran obat, dimana diperoleh
hasil terapeutik obat yang optimal dan efek yang tidak
dikehendaki kecil.
Hal ini diinginkan untuk senyawa dengan toksisitas yang
tinggi seperti senyawa anti kanker.
Tujuan utama dari Prodrug untuk lokasi tertarget adalah
untuk memperoleh ketepatan yang tinggi dan efek langsung
pada target dengan minimal efek samping minimal pada
tubuh.
Suatu obat setelah diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik dapat
didistribusikan ke lokasi targetnya atau lokasi non-targetnya.
Distribusi ke jaringan non-target bisa menyebabkan efek toksik
yang tidak diinginakan dan juga tidak cukupnya konsentrasi ke
lokasi target.
Jika lokasi target terlalu jauh dan memerlukan waktu yang lama
untuk distribusi obat dapat menyebabkan obat dieliminasi tanpa
mencapai lokasi yang diharapkan.
Untuk mengurangi permasalahan tersebut, sistem penghantaran
obat tertarget menggunakan prodrug dapat digunakan.
Prodrug baru dengan modifikasi sifat-sifat dapat didesain khusus
agar tercapai konsentrasi yang tinggi dari biotransformasi obat
yang diinginkan untuk mencapai lokasi target, seperti:
Brain targeting
Kidney targeting
Liver targeting
Virus targeting
Tumor targeting
Lymphatic targeting
Colon targeting
TARGETING TO BRAIN
Dalam pentargetan pada otak, penghantaran obat dibatasi oleh
Blood Brain Barrier (BBB).
Blood Brain Barrier hanya dapat dilalui oleh molekul kecil,
non-ion, dan larut lemak, dimana dapat didifusikan melalui
BBB dari sirkulasi sitemik.
Tetapi molekul besar, lebih larut dalam air dan ionik tidak
dapat melalui BBB.
Contoh: Progabide
GABA terlalu polar untuk melalui BBB sehingga tidak efektif
sebagai obat antikonvulsan.
Progabide merupakan obat lipofilik analog dari GABA dimana
dapat melalui BBB.
Kemudian pelepasan GABA di dalam otak dan
memperlihatkan aktivitas antikonvulsan.
IN BRAIN
N H
2
OH
O
GABA
OH
N
NH
2
O
CI
F
PROGABIDE
BBB
PROGABIDE
TARGETING TO COLON
Obat tertarget di colon dapat tercapai dengan
membuat prodrug polar.
Dimana dapat menurunkan absorpsi di saluran
pencernaan bagian atas.
Prodrug diaktivasi oleh keberadaan enzim bakteri di
colon menyebabkan absorpsi yang cepat melalui
membran colon.
E.g Sulfasalazine
Dibentuk dari kopling diazotized 2-sulfanilamide pyridine
dengan 5-amino salicylic acid (ASA)
Ketika diberikan secara oral, absorpsinya sangat terbatas di
saluran pencernaan bagian atas karena sifatnya yang polar.
Sehingga presentase sulfasalazine yang mencapai colon
cukup besar.
Reduksi azo dipengaruhi karena adanya koloni bakteri
anaerob yang mengkonversi sulfasalazine menjadi 5- ASA.
SULFASALAZINE
5- ASA
TARGETING TO NEOPLASTIC CELL
Pada sel neoplastik kecepatan poliferasinya tinggi,
sehingga aktivitas enzimatik dalam sel tersebut
biasanya tinggi pula.
Aktivitas uridinfosforelase meningkat sangat tinggi
di dalam beberapa jaringan tumor dibandingkan sel
normal di sekitarnya.
E.g Deoksifluoridin
Suatu prodrug dari 5-fluorourasil yang digunakan untuk
pengobatan kanker ganas.
Penelitian kultur sel menunjukkan bahwa aktivitas
antiproliveratif dari deoksifluoridin disebabkan karena
konversi interseluler pada jaringan tumor menjadi 5-
fluorourasil oleh uridin fosforilase.
TARGETING TO KIDNEY
Ginjal sangat aktif dalam pengambilan dan
metabolisme turunan -glutamil asam amino,
peptida, dan senyawa lain yang mengandung fungsi
amino. Hal ini disebabkan karena konsentrasi -
glutamil transpeptidase yang tinggi pada ginjal.
Sehingga, terbuka kemungkinan menggunakan
prodrug turunan asam -glutamil yang secara
farmakologis aktif di ginjal.
E.g Gludopa
Merupakan turunan dari glutamil dan L-DOPA.
Pemberian pada hewan percobaan menghasilkan dopamin
aktif di ginjal.
Penelitian efek farmakologis pada manusia, gludopa
terbukti efektif sebagai vasodilator renal.
Reference:
Graham L Patrick, 1995, An introduction to
Medicinal Chemistry, Vol.no.3, page no.236.
Goeswin Agoes, 2008, Sistem Penghantaran
Obat Pelepasan terkendali, Penerbit ITB,
Bandung.
Google source