BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Perkembangan sediaan farmasi pada masa kini tidak hanya terbatas pada sediaan
padat seperti tablet dan juga sediaan semi padat seperti salep. Dari sediaan awal
tersebutlah mulai dikembangkan beberapa varian baru dalam memformulasikan sediaan
farmasi.
Carvedilol

()-[3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl][2-(2-

methoxyphenoxy)ethyl]amine adalah non-selective -adrenergic antagonist digunakan

untuk mengobati hipertensi dan angina pektoris. Carvedilol memiliki metabolisme lintas
pertama yang tinggi, kelarutan dalam air rendah, tetapi kelarutan dalam lemak tinggi
(Martindale, 2003). Dari sifat carvedilol ini maka dibutuhkan alternatif penghantaran lain,
salah satu alternatif yang cocok adalah penghantaran melalui rongga mulut seperti
sublingual dan bukal. Pemilihan didasarkan pada perbedaan anatomi dan permeabilitas
yang ada pada berbagai situs mukosa mulut. Mukosa sublingual relatif permeabel,
memberikan absorpsi yang cepat dan bioavailabilitas yang baik oleh banyak obat, dan
nyaman, mudah diakses, dan umumnya acceptable (Harris dan Robinson, 1992). Mukosa
bukal cenderung kurang permeabel dari daerah sublingual dan umumnya tidak mampu
memberikan penyerapan yang cepat dan bioavailabilitas yang baik seperti terlihat pada
administrasi sublingual. Karena perbedaan penting antara mukosa sublingual dan mukosa
bukal, rute bukal lebih disukai untuk penghantaran obat sistemik secara transmukosal
(Harris dan Robinson, 1992; Gandhi dan Robinson, 1994). Dari karakteristik carvedilol
maka carvedilol lebih cocok dihantarkan secara bukal mukoadhesif.

Sistem penghantaran bukal merupakan suatu sistem penghantaran obat dimana

obat diletakan diantara gusi dan membran pipi bagian dalam. Mukoadhesif adalah
polimer yang memiliki kekuatan mukoadhesi. Bukal mukoadhesif adalah suatu sistem
penghantaran obat dimana obat terebut diletakan diantara gusi dan membran pipi bagian
dalam dan menggunakan polimer untuk mengontrol pelepasan obat. Sediaan yang
menggunakan polimer adalah patch.
Keuntungan sediaan bukal patch adalah menghindari terjadinya first-pass
metabolisme, tingkat puncak plasma obat diturunkan sehingga efek samping berkurang,
mengurangi terjadinya fluktuasi, dapat digunakan untuk obat dengan waktu paruh dan
rentang terapi pendek, mudah dihentikan apabila terjadi keracunan, mengurangi frekuensi
pemberian obat sehingga meningkatkan kepatuhan pasien (Kumar et al., 2007).
Dalam sediaan bukal mukoadhesif, matriks berperan sangat penting karena kontak
kontak antara patch dan mukosa bukal adalah salah satu faktor kunci dalam penghantaran
bukal yang sukses, yang lebih ditekankan adalah penggunaan mukoadhesif polimer dalam
formulasi sistem penghantaran bukal (Aungst, 1998). Matriks yang biasa digunakan pada
sediaan bukal patch mukoadhesif antara lain CMC-Na, Methocel dan Chitosan. CMC-Na
digunakan sebagai matriks karena memiliki kekuatan mukoadhesif yang tinggi ( Roy et
al., 2010). Selain itu CMC-Na biasa digunakan utntuk melindungi perlekatan produk
dengan jaringan tubuh dari kerusakan (Rowe et al., 2006).
Methocel digunakan sebagai matriks karena merupakan zat yang hidrofil sehingga
air mudah masuk ke dalam sediaan sehingga matriks mengembang sehingga obat dapat
dilepaskan secara terkontrol. Sementara kitosan sering digunakan untuk matriks tipe 1,
karena kitosan merupakan matriks hidrogel, matriks yang tidak larut air tetapi menyerap
air sehingga cocok sebagai matriks pengontrol pelepasan obat.

B. Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah dikemukakan di atas, dapat dirumuskan
suatu permasalahan yaitu : bagaimanakah pengaruh matriks sebagai basis bukal patch
terhadap sifat fisik dan pelepasan Carvedilol dari sediaan patch.

C. Pentingnya Penelitian Dilakukan

Penelitian ini akan memberikan informasi mengenai pengaruh variasi matriks
terhadap sifat fisik dan pelepasan Carvedilol dari sediaan patch. Dengan demikian
formulasi patch dengan matriks yang optimal dapat digunakan sebagai salah satu
alternatif sediaan yang dapat digunakan sebagai obat anti hipertensi di masyarakat.
Sehingga masyarakat dapat merasakan kenyamanan dalam penggunaan patch tersebut.

D. Tujuan Penelitian
1.

Tujuan umum
Menemukan alternatif dalam pengobatan hipertensi yang lebih efektif digunakan di
masyarakat.

2.

Tujuan khusus
a.

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh perbandingan

penggunaan Na-CMC, methocel dan kitosan terhadap sifat fisik dan
pelepasan Carvedilol dari sediaan patch.

b.

Mempelajari kinetika pelepasan carvedilol dari sediaan patch berdasarkan

persamaan orde nol, orde satu, Higuchi dan Korsmeyer-Peppas.

E. Tinjauan Pustaka
1.

Sistem Penghantaran Bukal Mukoadhesif

Sistem penghantaran bukal mukoadhesif merupakan salah satu bentuk

penghantaran obat yang diaplikasikan dengan cara meletakkan obat diantara gusi dengan
membran mukosa pada pipi bagian dalam.
Sistem penghantaran bukal mukoadhesif memiliki keuntungan dibanding sistem
penghantaran lainnya, antara lain : 1) memilki ketersediaan darah yang lebih banyak
dibanding jaringan mukosal lainnya 2) menghindari metabolisme lintas pertama (firstpass metabolism) dan variabel lainnya dalam saluran pencernaan, seperti pH dan waktu
pengosongan lambung, 3) Mudah kontak dengan membran sehingga obat tersebut dapat
didistribusikan, mengenai target aksi dan mudah dilepaskan dari tempat pengaplikasian,
4) Meningkatkan kepatuhan dan kenyamanan pasien, 5) Meningkatkan kemampuan obat
untuk kontak dengan mukosa lebih lama, 6) Mengurangi efek samping yang ditimbulkan
dari kelebihan dosis, 7) Meningkatkan bioavaibilitas dari obat, 8) Sebagai alternatif
penghantaran obat berupa hormon, steroid, enzim, narkotika yang digunakan sebagai
analgesik dan obat-obat kardiovaskular (Khairnar et al., 2010).
Sistem Penghantaran secara bukal mukoadhesif juga masih memiliki keterbatasan
antara lain : 1) Adanya keterbatasan area absorpsi, luas permukaan membran dari rongga
mulut sebesar 170 cm2, tetapi sediaan bukal patch hanya bisa memenuhi 50 cm2. 2)
Adanya barrier mukosa. 3) Sekresi air liur terus menerus menyebabkan terjadinya
pengenceran obat. 4) Bahaya tersedak atau tertelannya sediaan akibat menelan makanan.
5) Menelan air liur dapat menyebabkan obat terlarut atau tersuspensi dan hilangnya obat
dari sediaan. (Miller, 2005).
Ada 3 tipe peghantaran bukal mukoadhesif, yaitu : 1) Tipe I merupakan sistem
single layer dimana pelepasan obat ke semua arah. Pelepasan obat akibat sediaan yang

mengembang. 2) Tipe II merupakan sistem double layer dengan ditambahkan backing

membrane dibagian atas dari patch tersebut untuk menghindari kehilangan obat dari
bagian atas sediaan menuju rongga mulut. 3) Tipe III

merupakan sistem yang

memberikan pelepasan obat secara tidak langsung. Seluruh permukaan pada sediaan
dilapisi dengan impermeable backing layer kecuali sisi yang kontak dengan bukal
mukosa ( Kaul et al, 2011).

Gambar 1. Desain sediaan bukal mukoadhesif (Kaul et al., 2011)

2.

Anatomi Oral Mukosa

Mikroskop cahaya memperlihatkan perbedaan pematangan di epitel mukosa mulut

manusia. Terdapat tiga lapisan pada mukosa di rongga mulut, yaitu : jaringan epitel,
jaringan ikat dan jaringan dasar. Rongga mulut dilapisi oleh jaringan epitel, dibawahnya
terdapat jaringan dasar yang didukung oleh jaringan ikat.

Gambar 2. Anatomi oral mukosa (Kaul et al.,2011)

Epitel sebagai lapisan pelindung untuk jaringan dibawahnya, dibagi menjadi : 1)

epitel non-keratin, pada langit-langit rongga mulut bagian lunak, bagian tengah
permukaan lidah, dasar mulut, bibir dan pipi. 2) epitel ber-keratin, pada langit-langit
rongga mulut bagian keras. Sel-sel epitel yang berasal dari sel dasar, mengalami
pedewasaan, mengubah bentuk dan memperbesar ukuran saat bergerak menuju
permukaan.
Membran

basal membentuk

lapisan khas

antara jaringan ikat

dan epitel. Dibutuhkan suatu kesatuan yang diperlukan antara epitel dan jaringan ikat
pokok, dan berfungsi sebagai mekanisme pendukung untuk epitelium. Jaringan
ikat pokok tersebut memberikan banyak properti mekanis dari mukosa mulut.
Bukal epitel diklasifikasikan sebagai jaringan non kreatin. Dapat ditembus
oleh jaringan ikatan yang berbentuk krucut. Jaringan ini, yang juga disebut
sebagai lamina propria, terdiri dari serat kolagen, lapisan pendukung jaringan ikat,
pembuluh

darah

dan

otot

halus. Arteri

yang

kaya

akan

darah

yang

mensuplai mukosa mulut berasal dari arteri karoti eksternal. Arteri bukal merupakan
terminal

dari

beberapa

cabang arteri wajah, arteri

alveolar posterior, dan

arteri infra orbital adalah sumber utama pasokan darah ke lapisan pipi di rongga bukal.

Hasil dari sekresi seperti gel yang dikenal sebagai mukus, yang terdiri dari
sebagian besar glikoprotein yang tidak larut air,

mencakup

seluruh rongga

mulut. Mukus terikat ke permukaan sel dan bertindak sebagai lapisan pelindung pada selsel di bawah. Mukus juga bersifat viskoelatis hidrogel, dan yang utama terdiri dari 1-5%
dari air yang disebutkan di atas tidak larut didalam glikoprotein, 95-99% air, dan
beberapa komponen lainnya dalam jumlah kecil, seperti protein, enzim, elektrolit, dan
asam nukleat.

Komposisi

ini dapat bervariasi

berdasarkan asal mukus

yang

disekresi dalam tubuh.

3.

Rute Permeasi Obat Bukal Mukoadhesif

Terdapat dua rute yang memungkinkan penyerapan obat melalui epitel dari mukosa

mulut : 1) Transeluler ((intraseluler, melewati sel) dan 2) Paraseluler (antar sel, melewati
sel). Permeasi melewati bukal mukosa dilaporkan paling banyak terjadi melalui rute
paraseluler melalui lipid interseluler (Wani, 2007).

Gambar 3. Jalur transeluler dan paraseluler untuk penghantaran bukal mukoadhesif.

(Kaul et al., 2011).

4.

Mekanisme Mukoadhesi
Mekanisme adhesi suatu makromolekul terhadap permukaan jaringan mukosa

belum sepenuhnya dimengerti. Mukoadhesif harus tersebar diantara substrat untuk

membuat kontak dan meningkatkan kontak dengan permukaan, meningkatkan difusi
dengan mukosa. Terjadi daya tarikan dan tolakan, dan untuk membuat daya mukoadhesif
berhasil daya tarikan harus lebih dominan. Setiap tahapan tergantung dari sifat dan
bentuk dari sediaan dan juga rute pemberian sediaan tersebut (Carvalho et al., 2010).
Mekanisme dari mukoadhesi secara umum dibagi menjadi 2 langkah : 1) Tahapan
Kontak 2) Tahapan Penggabungan. Tahapan pertama adalah tahapan kontak. Terjadi
kontak antara polimer mukoadhesif dan membran mukus. Terjadi proses perluasan dan
pengembangan dari basis patch sehingga dapat kontak dengan lapisan mukus. Pada
tahapan penggabungan, basis dari mukoadhesif diaktifkan oleh adanya kelembapan.
Kelembapan

memungkinkan

molekul

mukoadhesif

untuk

pecah

keluar

dan

menghubungkan antara ikatan Van Der Waals dengan ikatan hidrogen. Kedua tahapan
dapat dilihat dari gambar 4.

Gambar 4. Tahapan Proses Mukoadhesi (Roy et al., 2010)

5.

Teori Mukoadhesi
Meskipun mekanisme adhesi suatu makromolekul terhadap permukaan jaringan

mukosa belum sepenuhnya dimengerti tetapi terdapat enam teori klasik yang
menerangkan fenomena mukoadhesi dapat dilihat pada tabel I.
Tabel I. Teori Mukoadhesi (Kaul et al.,2011)
Teori

Mekanisme bioadhesi

Keterangan

Teori elektronik

Menarik kekuatan elektrostatik antara

jaringan glikoprotein musin dan bahan
bioadhesi

Transfer elektron terjadi diantara 2

muatan yang membentuk lapisan
ganda dan terjadi di permukaan

Teori
pembasahan

Kemampuan polimer bioadhesi untuk

menyebar dan melakukan kontak dengan
membran mucus

Penyebaran koefisien polimer

haruslah positif. Sudut kontak
antara polimer dan sel harus
mendekati nol (0)

Teori adsorpsi

Kekuatan permukaan menghasilkan ikatan

kimia

Kekuatan ikatan yang utama :

ikatan kovalen. Ikatan lemah :
ikatan hidrogen dan gaya van der
Waals

Teori difusi

Ikatan antara ntaian musin dengan rantai

polimer yang flexible

Untuk difusi yang maksimum dan

juga ikatan yang kuat, parameter
kelarutan dari polimer bioadhesive
dan glikoprotein mucus harus
serupa

Teori mekanik

Adhesi timbul akibat keterkaitan antara

cairan adhesive kedalam faktor
penyimpangan dari lapisan permukaan yang
kasar

Permukaan yang kasar akan

meningkatkan luas area yang
tersedia untuk interaksi diikuti
dengan penambahan viskoelastis
dan hilangnya lapisan energi
selama kegagalan penyatuan,
dimana akan lebih dibutuhkan
dalam proses adhesi dibandingkan
effek dari mekanikalnya

Teori patahan

6.

Analisis dari maksimum gaya tarikan dan

renggangan meningkat akibat adanya
lampiran dari transmukosal DDS yang didapt
dari permukaan mucosal

Tidak membutuhkan keterlibatan

secara fisik dari rantai polimer
bioadhesive dan untaian mucus,
sehingga sangat cocok untuk
digunakan untuk mempelajari
bioadhesi dari polimer yang keras
dimana polimer tersebut
kekurangan rantai flexibelnya

Matriks pada Penghantaran Bukal Mukoadhesif

Matriks merupakan satu unsur penting didalam sediaan bukal patch. Matriks

digunakan sebagai basis pembentuk patch dan juga sebagai zat yang digunakan untuk
berikatan dengan membran mukus, sehingga zat aktif dari sedian bukal patch dapat
diserap oleh jaringan epitel. Ada beberapa macam variasi matriks yang digunakan. Dapat
dilihat pada tabel II.
Tabel II. Variasi Matriks (Kaul et al.,2011)
Kriteria

Kategori

Contohnya

Semi-natural

Agarose, kitosan, gelatin, Hyaluronic acid,

Various gums (guar, hakea, xanthan, gellan,
carrageenan , pectin, and sodium alginate)

atau
natural

Turunan selulose
[CMC, thiolated CMC, sodium CMC, HEC,
HPC, HPMC, MC,
methylhydroxyethylcellulose]
Basis Poly(acrylic acid)
Berdasarkan sumber
[CP, PC, PAA, polyacrylates,
poly(methylvinylether-co-methacrylic acid),
poly(2-hydroxyethyl methacrylate

Sintetik

10

Berdasarkan Kelarutan

Berdasarkan muatan

Potensi Ikatan

7.

Larut dalam
air

CP, HEC, HPC (water < 38oC), HPMC (cold

water), PAA, sodium CMC, sodium alginate

Tidak larut
dalam air

Kitosan (soluble in dilute aqueous acids), EC,

PC

kationik

Aminodextran, kitosan, dimethylaminoethyl

(DEAE)-dextran, trimethylated kitosan

Anionik

Aminodextran, kitosan, dimethylaminoethyl

(DEAE)-dextran, trimethylated kitosan

Non-ionik

Kitosan-EDTA, CP, CMC, pectin, PAA, PC,

sodium alginate, sodium CMC, xanthan gum

kovalent

Hydroxyethyl starch, HPC, poly(ethylene

oxide), PVA, PVP, scleroglucan

Ikatan
Hidrogen

Acrylates [hydroxylated methacrylate,

poly(methacrylic acid)], CP, PC, PVA

Interaksi
antar
elektron

Kitosan

Patch Bukal
Patch bukal adalah bentuk sediaan obat yang berdasar pada mukoadhesif sistem.

Ukuran ketipisan patch bukal antara 0,5-1,0 mm, apabila lebih kecil akan menyulitkan
dalam pemakaiannya (Mathiowitz et al ., 1999). Pelepasan zat aktif pada suatu patch
dikenal dengan metode tidak langsung. Menurut Lenaerts et al. (1990), patch terdiri dari
3 lapisan yaitu (1) Permukaan dasar mukoadhesif terdiri dari polimer biodhesif
polikarbopil, (2) permukaan membran yang merupakan tempat terlepasnya obat, (3)
permukaan impermeable, yang langsung bersentuhan dengan mukosa. Desain bentuk
patch dengan metode tersebut dapat dilihat pada gambar 5.

11

Gambar 5. Desain Patch Bukal unidirectional (Lenaerts et al., 1990)

Guna mendukung sistem tersebut, dibutuhkan eksipien yang berfungsi sebagai

polimer mukoadhesif. Menurut Grabovac et al. (2005) polimer mukoadhesif adalah
makromolekul natural atau sintetis yang mampu bekerja pada permukaan mukosa.
Polimer mukoadhesif sudah dikenalkan pada teknologi farmasi sejak 40 tahun yang lalu,
namun baru beberapa tahun terakhir metode ini dapat diterima. Polimer mukoadhesif
dianggap dapat sebagai terobosan baru sebagai sediaan lepas lambat dan meningkatkan
sistem penghantaran obat secara lokal
Bentuk sediaan bukal patch didesain menjadi bentuk sediaan controlled release.
Dimana controlled release dibagi menjadi extended release, sustained release dan
prolonged release. Sediaan prolonged release mulanya membuat ketersediaan obat
didalam tubuh dalam jumlah yang cukup untuk dapat menghasilkan respon farmakologis
yang diinginkan. Bentuk sediaan tersebut juga memungkinkan untuk dapat mengisi
kembali pasokan obat didalam tubuh dan memperpanjang waktu respon farmakologis
sehingga dapat dipertahankan dibandingkan dengan obat dengan dosis tunggal. Pada
prolonged released, ketersediaan obat pada indeks terapi tidak dijaga konstan.

12

Sustained release adalah desain sediaan obat yang didesain untuk melepaskan
sejumlah kecil dari dosis total yang telah ditentukan kedalam sistem pencernaan.
Pelepasan dosis tersebut harus sejumlah dosis yang dapat mengakibatkan respon
farmakologis sesegera mungkin, dimana obat tersebut harus konsisten dengan
ketersediaan intrinsik obat untuk diabsorpsi dari saluran pencernaan. Dosis sisa kemudian
dilepaskan secara cepat guna menjaga ketersediaan obat didalam tubuh untuk beberapa
periode waktu yang diinginkan melebihi waktu yang dicapai oleh obat dengan dosis
tunggal, sehingga dosis yang diserap oleh tubuh harus sama dengan dosis yang
dikeluarkan oleh tubuh dari waktu kewaktu seiring dengan respon farmakologis yang
diinginkan.
Sediaan repeat action biasanya terdiri atas 2 dosis tunggal dari suatu obat. Dimana
dosis pertama didesain menjadi immediate release dan dosis ke 2 didesain menjadi
delayed release. Hubungan konsetransi obat dengan waktu pada sistem controlled release
dapat dilihat pada gambar 6.

Gambar 6. Hubungan antara konsentrasi obat dengan waktu (Nelson et al., 1975)

8.

Pelepasan Obat
Proses pelarutan merupakan proses perpindahan molekul zat padat pada permukaan

ke dalam medium pelarutnya. Secara teoritis kecepatan pelarutan dengan persamaan

13

Noyes-Whitney (Churniawati, 2004). Disolusi atau pelarutan didefinisikan sebagai proses

melarutnya suatu obat dari sediaan padat dalam medium tertentu (Wagner, 1971).
Disolusi diartikan sebagai hilangnya kohesi suatu padatan karena aksi dari cairan yang
menghasilkan suatu dispersi homogen bentuk ion (disperse molekuler) sedangkan
kecepatan pelarutan atau laju pelarutan adalah kecepatan melarutnya zat kimia atau
senyawa obat ke dalam medium tertentu dari suatu padatan (Wagner, 1971; Martin et al.,
1993). Gambar 7 dibawah ini akan menunjukkan proses disolusi suatu obat dari
matrik.Secara teoritis kecepatan pelarutan atau disolusi digambarkan oleh persamaan
Noyes-Whitney yang mirip dengan hukum difusi Fick (Shargel et al., 1985).

Gambar 7. Disolusi obat dari suatu padatan matriks (Martin et al.., 1993).

Kecepatan difusi obat dalam melewati matriks ditentukan oleh koefisien difusi (D)
dan harga D ditentukan oleh beberapa faktor menurut persamaan Stokes-Einstein sebagai
berikut:

D = RT

............................................................................................... (1)

6r N

14

D adalah koefisien difusi, R adalah konstanta gas molar, T adalah temperatur,r

adalah radius molekul difusan, N adalah bilangan avogadro, adalah viskositas. Dari
persamaan diatas tampak bahwa hubungan antara viskositas dan koefisien difusi
berbanding terbalik. Semakin banyak matriks yang ditambahkan viskositas semakin
besar, akibatnya harga koefisien difusi semakin kecil. Hal ini berarti menurunnya
koefisien difusi diikuti dengan penurunan kecepatan pelepasan obat (Higuchi, 1963).
Secara in vitro kecepatan pelarutan obat dipengaruhi oleh beberapa faktor antara
lain :
1. Sifat kimia fisika obat yang berhubungan dengan kelarutan, misalnya polimorfi,
bentuk hidrat, asam, basa atau garam ukuran partikel juga berpengaruh.
2. Faktor kondisi lingkungan
3. Macam dan tipe alat yang digunakan
4. Faktor lain, misalnya bentuk sediaan dan cara penyimpanan
Dari data uji pelarutan dapat diungkapkan antara lain dengan cara :
a. Metode Klasik
Metode klasik dapat menunjukkan jumlah obat yang terlarut dalam waktu tertentu
dengan menyatakan sebagai C20, C30, dan sebgainya, artinya berapa jumlah obat yang
dilepas setelah 20 menit, 30 menit, dan sebagainya. Dapat juga berupa pernyataan berapa
waktu yang diperlukan untuk melepaskan persentase tertentu obat dari basis, ini dikenal
dengan menyatakan misal T80, T90, dan sebagainya, yang artinya berapa menit diperlukan

15

untuk melepaskan obat sebanyak 80%, 90% dan sebagainya dari jumlah obat yang
terdapat dalam sediaan.
b. Metode Khan
Metode Khan dikenal dengan konsep Dissolution Efficiency. Dissolution
Efficiency (DE) merupakan perbandingan luas daerah di bawah kurva percepatan
pelarutan dan daerah pada waktu yang sama, meggambarkan 100% obat terlarut di dalam
medium (Khan, 1975). DE merupakan parameter yang menggambarkan kemampuan
pelepasan obat dari suatu sediaan pada rentang waktu tertentu. Metode yang
dikembangkan oleh Khan (1975) ini diartikan sebagai perbandingan luas daerah di bwah
kurva kecepatan pelarutan dan daerah pada waktu yang sama yang menggambarkan
100% obat terlarut ke dalam medium.

... .(2)

Keterangan :

= luas kurva di bawah kurva pada waktu t.

Y.100.t = luas bidang pada kurva yang menentukan semua zat

aktif yang telah terlarut pada waktu t.
c. Metode Linearisasi Kecepatan Pelarutan
Metode ini berdasarkan asumsi berikut :

16

1. Kondisi percobaan harus berada dalam keadaan sink. Dimana Cs>> C.

2. Proses disolusi mengikuti kinetika orde 0.
3. Luas permukaan spesifik (A) turun secara eksponensial fungsi waktu.
4. Kondisi proses pelarutannya nonreaktif.

9.

Kinetika Pelepasan Obat Berdasarkan Persamaan Matematika

Model matematika yang berbeda dapat diaplikasikan untuk mendeksripsikan

kinetika proses pelepasan obat. Kinetika pelepasan obat dapat ditentukan dengan
menemukan fitting terbaik dari data pelepasan obat secara berturut-turut ke dalam plot
persamaan orde nol, orde satu, Higuchi dan Korsmeyer-Peppas (Mouzan dkk., 2011).

9.1 Kinetika Orde Nol

Disolusi obat dari bentuk sediaan lepas lambat idealnya mengikuti kinetika orde
nol yaitu pelepasan obatnya konstan dari awal sampai akhir (Dash dkk, 2010). Kinetika
pelepasan orde nol terjadi pada sediaan yang tidak mengalami disintegrasi seperti sistem
penghantaran transdermal, implan, serta sistem penghantaran lepas terkontrol secara oral
(Sinko, 2006). Pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde nol terjadi melalui
mekanisme erosi. Hal tersebut dipresentasikan melalui persamaan :
Qt = Q0 + K0.t ................................................................................................... (3)
Keterangan :
Qt = jumlah obat terlarut dalam waktu t (menit)
Q0 = jumlah obat mula-mula dalam larutan, biasanya Q=0 (mg)
K0 = konstanta pelepasan orde nol (mg/menit)

17

Persamaan orde nol diperoleh dari plot persen obat terdisolusi sebgai fungsi waktu.
Bila digunakan fraksi pelepasan obat, persamaannya menjadi (Arora et al. 2005) :
Log F = K0 x t .................................................................................................. (4)
Keterangan :
F = fraksi obat terdisolusi (mg)
t

= waktu (menit)

K0 = konstanta pelepasan obat orde nol (mg/menit)

9.2 Kinetika Orde Satu
Profil kinetika orde satu ini misalnya dapat dijumpai pada bentuk sediaan
fannasetik yang berisi obat larut air dalam matriks berpori (Mulye dan Turco, 1995),
dimana obat yang terlepas sebanding dengan jumlah obat mula-mula dalam sediaan
(Mouzam dkk., 2011). Pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde satu terjadi
secara difusi. Kinetika orde satu dapat direpresentasikan melalui persamaan:

............................................................................................ (5)
Keterangan:
Qt

= jumlah obat yang terlepas dalam waktu t (mg)

Qo

= jumlah obat mula-mula dalam larutan (mg)

K1

= konstanta pelepasan orde 1 (menit-I )

Persamaan orde satu diperoleh dari plot log persen obat terdisolusi sebagai fungsi

18

waktu. Bila digunakan fraksi pelepasan obat, persamaannya adalah (Arora dkk.,
2005):
.............................................................................................. (6)
Keterangan:
F

= fraksi obat yang terlarut (mg)

= waktu (menit)

k,= konstanta pelepasan orde satu (menit-1)

9.3 Model Higuchi
Higuchi mendeskripsikan pelepasan obat yang terdispersi dalam matriks tidak larut
air sebagai proses difusi berdasarkan hukum Fick, tergantung akar waktu. Pelepasan obat
yang mengikuti mekanisme difusi terdapat hubungan linear antara jumlah obat yang
dilepaskan terhadap akar waktu (Sinko, 2006). Jika banyaknya obat yang dilepas dari
matriks proporsional dengan akar waktu maka kinetika pelepasannya dikatakan mengikuti
orde nol (Arora dkk., 2005). Model Higuchi dapat disederhanakan dalam persamaan:
Qt

= K H . t. 1/2 .........................................................................(7)

Keterangan:
Qt

= jumlah obat yang terlepas pada waktu t (mg)

KH

= konstanta kecepatan Higuchi (menit -1/2 )

Jika plot akar waktu terhadap jumlah kumulatif obat terdisolusi menghasilkan
garis lurus dan slopenya 1 atau lebih dari 1, pelepasan obat dan' bentuk
sediaan khusus diasurnsikan mengikuti kinetika Higuchi. Beberapa kondisi percobaan

19

yang mekanisme pelepasan obatnya menyimpang dari persarnaan. Fickian

berarti mengikuti pelepasan non-Fickian(Mouzam dkk., 2011).
9.4 Model Korsmeyer-Peppas
Korsmeyer (1983) menurunkan hubungan sederhana yang mendeskripsikan
pelepasan obat dari sistem polimer. Dalam menemukan mekanisme pelepasan obat,
data pelepasan. obat 60% yang pertama dimasukkan dalam persamaan KorsmeyerPeppas. Persamaan Korsmeyer-Peppas diperoleh dari plot log persen obat terdisolusi
sebagai fungsi log waktu. Model Korsmeyer -Peppas dapat ditunjukkan melalui
persamaan:

.....................................................................(8)

Keterangan:

= jumlah zat aktif berpenetrasi pada waktu t (mg)

= waktu (menit)

= eksponen difusi

K Kp

= konstanta laju penetrasi menurut Korsmeyer-Peppas

(menit-")

Peppas (1985) menggunakan nilai n di dalam orde untuk mengkarakterisasi

mekanisme pelepasan yang berbeda. Nilai n sekitar 0,45 menunjukkan mekanisme

20

pelepasan dikontrol oleh difusi Fick, nilai n yang lebih besar yaitu 0,45 < n < 0,89
untuk transport non-Fick yaitu mekanisme difusi dan. relaksasi polimer. Nilai n=0,89
untuk case II transport atau relaksasi polimer dan nilai n>0,89 menunjukkan bahwa
pelepasan obat ter adi melalui super case II transport (Dash dkk, 2010). Hal ini
ditunjukkan melalui tabel III.

Tabel III. Interpretasi Mekanisme Pelepasan Difusi dari Lapisan Polimer

(Dash dkk., 2010)

10.

eksponen pelepasan (n)

mekanisme transport

kecepatan

0,45 < n

Fickian diffusion

0,45 <n <0,89

Non-fickian (Anomalous)

n-I
tt-0,5

n = 0,89

Transport
Case II transport

orde nol

n> 0,89

Super case II transport

t n-I

Pemerian Bahan yang Digunakan

A. Matriks Mukoadhesif
1) Karboksimetilselulosa Natrium (CMC-Na)
Karboksimetilselulosa

Natrium

adalah

garam

natrium

dari

polikarboksimetil eter selulosa, mengandung tidak kurang dari 6,5 % dan

tidak lebih dari 9,5 % natrium (Na) dihitung terhadap zat yang telah
dikeringkan. Na-CMC memiliki pemerian berupa serbuk atau granul
berwarna putih sampai krem. Na-CMC merupakan senyawa higroskopis,

21

sehingga mudah larut dan terdipersi dalam air membentuk larutan

koloidal. Akan tetapi, Na-CMC tidak larut dalam etanol, eter maupun
pelarut organik lain. Rumus struktur Na-CMC dapat dilihat pada gambar
7.
CH2OCH2COONa+

OH

O
O

OH
O
O
CH2OCH2COONa+

CH

Gambar 9. Rumus Struktur Natrium Karboksimetilselulosa (Rowe et

al., 2006)

Dalam aplikasinya di dunia farmasi, sering digunakan untuk bahan

penyalut,agen pensuspensi, stabilisator, bahan pengikat pada tablet,
bahan penghancur pada tablet dan kapsul serta bahan yang mampu
meningkatkan viskositas. Dalam sediaan bukal mukoadhesif, Na-CMC
juga berperan sebagai bahan tambahan yang berfungsi untuk melindungi
perlekatan produk dari kerusakan jaringan mukosa (Rowe et al., 2006).
Na-CMC sering dijadikan pilihan utama untuk formulasi sediaan oral dan
sediaan topikal karena dapat meningkatkan viskositas.
Na-CMC adalah polimer mukoadhesif yang termasuk golongan
anionik bioadhesif polimer bersama dengan PAA (Poly Acrilic Acid),
polikarbophil, alginate dan asam hialuronik. Dari beberapa penggolongan
polimer mukoadhesif, golongan polyacrylates (karbopol dan karbomer)
dan turunan dari karbohidrat seperti karboksimetilselulosa dan kitosan

22

mempunyai daya lekat yang tinggi sebagai polimer mukoadhesif

(Bernkop-Schnrch et al., 2005). Hal ini sejalan dengan yang
diungkapkan oleh Grabovac (2005), golongan polisakarida seperti
karragenan, Na-CMC, alginat dan asam hiluronik diketahui sebagai
polimer mukoadhesif yang bagus.
2) Kitosan
Kitosan merupakan produk alamiah yang merupakan turunan dari
polisakarida chitin. Kitosan mempunyai nama kimia Poly D-glucosamine
[beta (1-4) 2-amino-2-deoxy-D-glucose], bentuk kitosan padatan amorf
bewarna putih dengan struktur kristal tetap dari bentuk awal chitin murni.
Kitosan mempunyai rantai yang lebih pendek daripada rantai chitin.
Kelarutan kitosan dalam larutan asam serta viskositas larutannya
tergantung dari derajat deasetilasi dan derajat degradasi polimer. Kitosan
kering tidak mempunyai titik lebur.
Bila kitosan disimpan dalam jangka waktu yang relatif lama pada
suhu sekitar 100oF maka sifat kelarutannya dan viskositasnya akan
berubah. Bila kitosan disimpan lama dalam keadaan terbuka (terjadi
kontak dengan udara) maka akan terjadi dekomposisi, warnanya menjadi
kekuningan dan viskositas larutan menjadi berkurang. Hal ini dapat
digambarkan seperti kapas atau kertas yang tidak stabil terhadap udara,
panas dan sebagainya. Kitosan dapat dimanfaatkan di berbagai bidang
biokimia, obat-obatan atau farmakologi, pangan dan gizi, pertanian,
mikrobiologi, penanganan air limbah, industri-industri kertas, tekstil
membran atau film, kosmetik dan lain sebagainya.

23

Dalam cangkang udang, chitin terdapat sebagai mukopoli sakarida

yang berikatan dengan garam-garam anorganik, terutama kalsium
karbonat (CaCO3), protein dan lipida termasuk pigmen-pigmen. Untuk
memperoleh chitin dari cangkang udang melibatkan proses-proses
pemisahan protein (deproteinasi) dan pemisahan mineral (demineralisasi).
Sedangkan untuk mendapatkan kitosan dilanjutkan dengan proses
deasetilasi.
Reaksi pembentukan kitosan dari chitin merupakan reaksi hidrolisa
suatu amida oleh suatu basa. Chitin bertindak sebagai amida dan NaOH
sebagai basanya. Mula-mula terjadi reaksi adisi, dimana gugus OHmasuk ke dalam gugus NHCOCH3 kemudian terjadi eliminasi gugus
CH3COO- sehingga dihasilkan suatu amida yaitu kitosan.

Gambar 9. Struktur Kitosan (Anonim, 2006)

3) Methocel
Methocel atau Metilselulose adalah metileter dari selulose yang
terdapat dengan berbagai derajat viskositas. Zat ini banyak digunakan
sebagai zat pengental dalam industri pangan dan dalam sediaan farmasi.

24

Contoh penggunaan dalam sediaan farmasi adalah untuk pembuatan tetes

mata dan liur buatan pada kekurangan air mata dan liur, juga sebagai
cairan untuk lensa kontak keras. Begitu pula sebagai zat pelekat dalam
kertas dinding.
Efek sampingnya berupa kembung (flatulensi) dan bila digunakan
tanpa cukup air dapat menimbulkan obstruksi esofagus. Dosis yang biasa
digunakan adalah 4 dd 1-1,5 g dalam segelas air. Kelarutan dari Methocel
adalah didalam air dingin

Gambar 10. Rumus Struktur Methocel (Feller et al., 1990)

B. Pemerian bahan-bahan lain

1) Polivinil Pirolidon (PVP)
Povidon menurut Rowe (2003) mempunyai nama kimia 1-ethenyl2
pyrrolidone homopolymer. Dijelaskan pula, PVP mempunyai beberapa
sinonim antara lain sebagai berikut kollidon, Plasdone, poly(1(2-oxo-1pyrrolidinyl)ethylene),polyvidone, polyvinilpyrolidone, PVP, 1vynil2pyrrolidine polymer. Menurut Depkes(1979) Povidon adalah hasil
polimerisasi 1-vinilpirolid-2-on dalam berbagai bentuk polimer dengan
rumus molekul (C6H9NO)n, rumus struktur povidon terlihat di gambar 11.
Povidon

memiliki

pemerian

25

berupa

serbuk

putih

atau

putih

kekuningan,berbau lemah atau tidak berbau, dan bersifat higroskopik.

Sedangkan untuk kelarutan,povidon mudah larut dalam air, etanol (95%)P,
kloroform P dan praktis tidak larut dalam eter P. Povidon memiliki bobot
molekul berkisar antara 10.000 hingga 700.000, kelarutan povidone
tergantung dari bobot molekul ratarata.

Gambar 11. Struktur polivinil pirolidon (Rowe et al., 2003)

Povidon sering digunakan dalam berbagai formulasi farmasetika,

tetapi lebih sering digunakan dalam sediaan solid. Dalam pembuatan tablet,
larutan povidon digunakan sebagai bahan pengikat dalam metode granulasi
basah. Povidon biasanya ditambahkan sebagai agen pensuspensi,
stabilisator dan bahan yang mampu meningkatkan viskositas untuk sediaan
topikal, suspensi maupun larutan (Rowe et al., 2003).

2)

Carvedilol
Carvedilol adalah obat kardiovaskular yang telah banyak di sahkan
di beberapa Negara untuk pengobatan darah tinggi. Carvedilol mempunyai
metabolisme lintas pertama yang tinggi, kelaruan dalam air rendah, tetapi

26

kelarutan dalam lemak yang tinggi. Penurunan tekanan darah yang

disebabkan oleh Carvedilol didapatkan dari penghambatan -adrenoceptor,
vasodilatasi dan di ikuti oleh penghambatan 1-adrenoceptor blockade
(Tripathi, 1999.)

Gambar 12. Struktur carvedilol

Carvedilol merupakan non-selektif beta blocker dengan nama

dagang Coreg (GSK), Dilatrend (Roche), Eucardic (Roche), Carloc
(Cipla)dikenal sebagai obat generic maupun sebagai obat dengan pelepasan
terkontrol. Carvedilol menghambat pengikatan agonis dengan reseptornya,
yang akan meghasilkan penurunan tekanan darah. Carvedilol juga
menghambat perlekatan agonis dengan reseptor 1-adrenergic, yang juga
menghasilkan penurunan tekanan darah. Berbeda dengan obat beta blocker
, carvedilol memiliki aktivitas melawan agonis paling minimal. (Khanna et
al., 1997 and Michael, 1998). Sehingga Carvedilol mengurangi efek
konotropik dan ionotropic dibanding obat beta-blocker yang sering
menyebabkan kegagalan jantung.
Carvedilol adalah basa lemah dengan nilai pKa mendekati 7,8 dan
bioavaibiltas per oral nya 25-35%, sehingga mempenuhi kriteria

27

memuaskan untuk dibuat menjadi sediaan bukal patch (Mollendorff et al.,

1987). Nilai logaritma koefisien partisi dari Carvedilol adalah sekitar 3,967
(Noha et al., 2003). Nilai koefisien partisi tersebut mengindikasikan bahwa
Carvedilol mempunyai liofilisitas yang cukup besar untuk menembus bukal
membran. Dosis dari Carvedilol sehari adalah 25 mg dua kali sehari namun
dosis efektif yang lebih rendah dilaporkan mencapai 3,125 mg
(Pavankumar, 2005).

3)

Propilenglikol
Propilenglikol

menurut

Rowe

et

al. (2003), propilenglikol

mempunyai nama kimia 1,2 propanediol. Beberapa sinonim dari

propilenglikol dikenal dengan nama-nama 1,2 Dihidroxypropane, E1520,
2-hydroxypropanol,
Propilenglikol

methyl

mempunyai

ethylene
rumus

kimia

glycol,

propane1,2-diol.

C3H8O2,

rumus

struktur

propilenglikol terlihat pada gambar 14. Propilenglikol biasanya difungsikan

sebagai preservatif antimikroba, humektan, plastisiser, pelarut, dan
stabiliser untuk vitamin.

Gambar 13. Rumus Struktur Propilenglikol (Weller, 2006)

Propilenglikol dalam teknologi farmasi biasanya dikembangkan

sebagai pelarut, ekstraktan dan preservatif untuk formulasi sediaan

28

parentral maupun nonparentral. Propilenglikol juga digunakan sebagai

plastisiser pada penyalutan. Propilenglikol mempunyai pemerian berupa
cairan kental, jernih, tidak berwarna, rasa khas, praktis tidak berbau dan
menyerap air pada udara lembab. Kelarutan propilenglikol dapat bercampur
dengan air, aseton, eter, dan beberapa minyak esensial namun tidak dapat
bercampur dengan minyak (Anonim, 1995). Propilenglikol pada temperatur
dingin tetap stabil, tetapi pada temperatur tinggi akan teroksidasi menjadi
propionaldehid, asam laktat, asam piruvat dan asam asetat. Propilenglikol
termasuk zat kimia yang tetap stabil ketika tercampur dengan etanol (95%)
gliserin, air, dan larutan yang telah disterilisasi dengan autoclave (Rowe et
al., 2003). Pada sediaan mukoadhesif, propilenglikol digunakan sebagai
plastisiser (Semalty et al., 2009).

4)

Etil Selulosa
Etil selulosa adalah senyawa non-toksik,stabil, inert, polimer
hidrofobik yang banyak digunakan sebagai bahan sediaan farmasetika.
Ethyl selulosa sering digunakan untuk membrane pengontrol keluarnya
obat dari sediaan farmasi (Shan-Yang Lin et al., 2001;Siepmann et al.,
2007; Neau et al., 1999).
Etil selulosa bersifat stabil pada suhu tinggi dan sering digunakan
untuk laminasi hot-dip, lapisan (lacquer) panas dan pembungkus yang
mudah dikelupas. Etil selulosa merupakan termoplastik dan mengandung
beberapa pemlastis. Sifat-sifat utama etil selulosa adalah : 1) Tidak
berwarna, tidak berbau dan tidak berasa, 2) Tidak dapat menahan uap air
dan gas, 3) Larut pada sebagian besar pelarut kecuali pada hidrokarbon

29

alifatik, glikol dan air, 4) Tidak tahan terhadap pelarut organic, 5) Tahan
minyak, sehingga cocok untuk kemasan bahan pangan, 6) Berlemak seperti
margarine, mentega dan minyak, 7) Tahan terhadap asam dan basa lemah,
tapi terurai oleh asam kuat, 8) Mempunyai kekerasan dan kekuatan yang
baik, daya rentang menurun dan ekstensibilitas meningkat denga
meningkatnya suhu. Kelenturan meningkat dengan

menurunnya suhu,

tidak terjadi degradasi hingga suhu 200oC, 9) Tidak banyak terpengaruh

oleh cahaya matahari.

Gambar 14. Struktur Etil Selulosa (Dahl, 1990)

5)

Aseton
Aseton,

juga

dikenal

sebagai propanon, dimetil

keton, 2-

propanon, propan-2-on,dimetilformaldehida, dan -ketopropana, adalah

senyawa berbentuk cairan yang tidak berwarna dan mudah terbakar. Aseton
merupakan keton yang paling sederhana. Aseton larut dalam berbagai
perbandingan

dengan air, etanol, dietil

eter,dll.

Ia

sendiri

juga

merupakan pelarut yang penting. Aseton digunakan untuk membuat plastik,

serat,

obat-obatan,

dan

senyawa-senyawa

kimia

lainnya.

Selain

dimanufaktur secara industri, aseton juga dapat ditemukan secara alami,

termasuk pada tubuh manusia dalam kandungan kecil.

30

Aseton dibuat secara langsung maupun tidak langsung dari

propena. Secara umum, melalui proses kumena, benzena dialkilasi
dengan propena dan produk proses kumena(isopropilbenzena)
dioksidasi untuk menghasilkan fenol dan Aseton:
C6H5CH(CH3)2 + O2 C6H5OH + OC(CH3)2

6)

Asam Asetat

Asam asetat, asam etanoat atau asam cuka adalah senyawa

kimia,

asama

organik

yang

dikenal

sebagai

pemberi

rasa asam dan aroma dalam makanan. Asam cuka memiliki rumus
empiris C2H4O2. Rumus ini seringkali ditulis dalam bentuk CH3COOH,

CH3COOH,

atau

CH3CO2H.

Asam

asetat

murni

(disebut asam asetat glasial) adalah cairan higroskopis tak berwarna,

dan memiliki titik beku 16.7oC
Atom hidrogen (H) pada gugus karboksil (COOH) dalam asam
karboksilat seperti asam asetat dapat dilepaskan sebagai ion H+ (proton),
sehingga memberikan sifat asam. Asam asetat adalah asam lemah
monoprotik

dengan

nilai

pKa=4.8.

Basa

konjugasinya

adalah asetat (CH3COO). Sebuah larutan 1.0 M asam asetat (kira-kira

sama dengan konsentrasi pada cuka rumah) memiliki pH sekitar 2.4.

31

Gambar 15. Struktur Asam Asetat (Jones et al, 1958)

Struktur kristal asam

asetat

menunjukkan

bahwa molekul-

molekul asam asetat berpasangan membentuk dimer yang dihubungkan

oleh ikatan hidrogen. Dimer juga dapat dideteksi pada uap bersuhu120oC.
Dimer juga terjadi pada larutan encer di dalam pelarut tak-berikatanhidrogen, dan kadang-kadang pada cairan asam asetat murni. Dimer
dirusak dengan adanya pelarut berikatan hidrogen (misalnya air). Entalpi
disosiasi dimer tersebut diperkirakan 65.066.0 kJ/mol, entropi disosiasi
sekitar 154157 J mol1 K1. Sifat dimerisasi ini juga dimiliki oleh asam
karboksilat sederhana lainnya.

F. Landasan Teori
Bukal patch merupakan suatu sediaan yang didesain untuk dapat melepaskan obat
secara terkontrol. Sehingga sediaan bukal patch digunakan untuk pengobatan penyakit
yang membutuhkan penanganan secara berkala dan lama. Salaha satu penyakit yang
membutuhkan pengobatan secara bertahap adalah hipertensi. Dilihat dari penyakitnya
yaitu hipertensi, maka diputuskan obat yang akan digunakan yaitu carvedilol.
Sudah banyak sediaan carvedilol yang beredar dipasaran. akan tetapi dilihat dari
sifatnya, carvedilol memiliki metabolisme lintas pertama yang tinggi, kelarutan dalam air

32

rendah, tetapi kelarutan dalam lemak tinggi (Martindale, 2003). Sehingga dibutuhkan
alternatif penghantaran lain untuk meningkatkan efektivitas dari carvedilol yaitu dengan
membuat carvedilol dengan bentuk sediaan bukal patch mukoadhesif. Carvedilol adalah
basa lemah dengan nilai pKa mendekati 7,8 dan bioavaibiltas per oral nya 25-35%,
sehingga memenuhi kriteria memuaskan untuk dibuat menjadi sediaan bukal patch
(Mollendorff et al, 1987). Nilai logaritma koefisien partisi dari Carvedilol adalah sekitar
3,967. (Noha et al, 2003) dan (Pavankumar et al, 2005) nilai koefisien partisi tersebut
mengindikasikan bahwa Carvedilol mempunyai liofilisitas yang cukup besar untuk
menembus bukal membran.
Digunakan 3 macam matriks yaitu karboksimetilselulosa natrium, kitosan, dan
methocel dalam formulasi sediaan bukal patch carvedilol, karena matriks adalah suatu
komponen penting pada suatu sediaan bukal patch. Dengan membandingkan 3 macam
matriks yang biasanya digunakan, kita akan mengetahui secara pasti matriks mana yang
dapat mendispersikan obat secara sempurna sehingga pelepasan obat tersebut akan dapat
dikontrol difusunya melalui polimer matriksnya.
Sediaan bukal patch diformulasikan dengan konsentrasi karboksimetilselulosa
Natrium, kitosan dan methocel masing-masing sebesar 2%. Pemilihan 2% didasari pada
studi preformulasi dimana dilakukan 3 macam variasi konsentrasi yaitu 1%, 2%, dan 3%.
Didapatkan konsentrasi 2% yang paling maksimal. Variasi penggunaan matriks
diperkirakan mampu melapisi zat aktif dan mengontrol difusi zat aktif ke lapisan mukosa.
Sehingga dapat diketahui matriks yang paling maksimal untuk sediaan bukal patch
mukoadhesif ini.
Uji disolusi merupakan salah satu cara evaluasi terhadap pelepasan obat dari
sediaan bukal patch. Kinetika dan mekanisme pelepasan obat serta kemampuan

33

mekanisme pelepasan carvedilol dari sediaan bukal patch tiap satuan waktu dapat
diketahui melalui uji disolusi.
Kinetika pelepasan diperoleh dengan menggunakan perhitungan orde nol, orde
satu, Higuchi dan Korsmeyer-Peppas (Costa dan Sausa, 2000). Disolusi obat dari betuk
sediaan lepas lambat idealnya mengikuti kinetika orde nol. Pelepasan obat yang
mengikuti kinetika orde nol terjadi secara erosi (Chang dan Robinson, 1990). Jika
banyaknya obat yang dilepas dari matriks proposional dengan akar waktu maka
pelepasannya dikatakan mengikuti persamaan Higuchi yaitu melalui mekanisme difusi
(Arora dkk, 2005). Peppas (1985) menggunakan nilai n (eksponen difusi) dalam orde
untuk mengkarakterisasi mekanisme pelepasan yang berbeda.

G. Hipotesis
Berdasarkan uraian tersebut dapat dirumuskan hipotesis dengan perbedaan
penggunaan matriks pada setiap formula mengakibatkan perbedaan sifat fisik setiap
sediaan bukal patch mukoadhesif yang dihasilkan serta perbedaan pelepasan obat.

34