European Journal of Pharmaceutical Sciences 37 (2009) 508-513

daftar isi yang tersedia di ScienceDirect

European Journal of Pharmaceutical Sciences

Beranda Jurnal: Sevier www.el. com / cari / ejps

embuatan dan karakterisasi nanopartikel lipid padat sarat dengan doxorubicin

obhash Kusam Subedi Sebuah . Keon Wook Kang Sebuah . Hoo-Kyun Choi Sebuah . b . *
ah BK21 Project Team, College of Pharmacy, Chosun University, 375 Seosuk-dong, Dong-gu, Gwangju 501-759, Korea Selatan
sat Penelitian Sel Tahan, Chosun University, 375 Seosuk-dong, Dong-gu, Gwangju 501-759, Korea Selatan

cleinfo abstrak

al sejarah: lipidnanoparticles padat (SLN) loadedwithdoxorubicinwerepreparedby pelarut emulsi fi metode kasi-difusi. Gliseril kaprat (Capmul ® MCM C10)
nerima Januari 2, 2009 digunakan sebagai inti lipid, dan curdlan sebagai bahan shell. Dimethyl sulfoxide (DMSO) digunakan untuk melarutkan baik lipid dan obat.
rima dalam bentuk direvisi 6 April 2009 Diterima
Polyethylene glycol 660 hydroxystearate (Solutol ® HS15) bekerja sebagai surfaktan. parameter formulasi utama yang dioptimalkan untuk
April 2009 Tersedia online 3 Mei 2009
mendapatkan nanopartikel kualitas tinggi. Rerata ukuran partikel diukur dengan korelasi foton spektroskopi (PCS) adalah 199nm. Jebakan
efisiensi (EE) dan kapasitas bongkar obat (DL), ditentukan dengan spektroskopi fl uorescence, were67.5 ± 2,4% and2.8 ± 0,1%, masing-masing.
releasebehaviorwas Thedrug dipelajari oleh in vitro metode. viabilitas sel uji menunjukkan bahwa sifat-sifat SLN tetap tidak berubah selama
a kunci:
proses pengeringan beku. Studi stabilitas mengungkapkan bahwa lyophilized SLN sama-sama efektif ( p < 0,05) setelah 1 tahun penyimpanan
at lipid nanopartikel
pada 4 ◦ C. Kesimpulannya, SLN dengan ukuran kecil partikel, EE tinggi, dan DL relatif tinggi untuk doxorubicin dapat diperoleh dengan metode
sorubisin Gliseril kaprat
dlan ini.

gantar obat
© 2009 Elsevier-undang.

Pendahuluan
nanopartikel lipid padat (SLN) menawarkan cara yang menarik pemberian obat, terutama untuk
at yang larut dalam air buruk. Mereka menggabungkan keuntungan dari nanopartikel polimer,
ulsi lemak dan liposom ( Schwarz et al., 1994 ). SLN terdiri dari obat terjebak dalam biokompatibel
d inti dan surfaktan di kulit luar, menawarkan alternatif yang baik untuk sistem polimer dalam hal
sisitas yang lebih rendah ( Dingler et al., 1996; Müller et al., 2000 ). Selain itu, proses produksi
pat dimodulasi untuk pelepasan obat yang diinginkan, perlindungan degradasi obat dan
nghindari pelarut organik. fl eksibilitas ini dalam skala besar mungkin memiliki sangat penting
am komersialisasi produk baru ( Wissing et al., 2004 ). Karakteristik tersebut membuat SLN sistem
mbawa menarik untuk pengiriman dioptimalkan obat.
kegagalan kemoterapi ( Mehnert andMäder 2001 ). Fokus harus dilakukan pada upaya untuk
membunuh sel-sel kanker dengan lebih spesifik menargetkan sementara hemat sel normal. strategi
beberapa pengiriman nanoparticulate dari doxorubicin telah dikembangkan untuk meminimalkan
paparan obat ke jaringan yang normal ( Pereverzeva et al., 2007 ). Nanopartikel berfungsi sebagai
pembawa untuk masuk melalui fenestrasi di akses sel vasculatureallowingdirect tumor. Ini,
enhancedpermeability dan retensi setelah injeksi intravena, menunjukkan potensi besar untuk
mengatasi resistensi obat ( Barraud et al., 2005; Brigger et al., 2002 ). Terapi efficacy dari doxorubicin
dapat ditingkatkan dengan menggunakan nanopartikel sebagai pembawa obat. Doxorubicin telah
dirumuskan dalam operator koloid yang berbeda, misalnya, poli (butil cyanoacrylate), poli (isohexyl
cyanoacrylate), poli (asam lacticcoglycolic) dan gelatin ( Dreis et al., 2007 ). Doxorubicin dimuat
polimer lipid nanopartikel hybrid menunjukkan signifikan in vivo aktivitas sitotoksik terhadap tumor
padat dengan toksisitas sistemik minimal ( Wong et al., 2007 ). Meskipun penelitian yang luas di
bidang pemberian obat antitumor berdasarkan nanopartikel, kebutuhan untuk sederhana, aman dan
stabil formulasi berlanjut.

Doxorubicin, antibiotik anthracycline, adalah agen antineoplastik banyak digunakan. Meskipun

k efficacy dari doxorubicin, cardiotoxicity adalah efek samping yang serius yang mengikuti
ngobatan. Selain itu, anthracyclines cenderung menyebabkan alopecia dan mielosupresi dan
erasi oral ( Zara et al., 1999 ). toksisitas dan non-spesifik distribusi ini obat sering menyebabkan
Dalam studi sebelumnya, metode persiapan SLN berdasarkan systemwas curdlan / mentega
kakao dikembangkan ( Kimet al., 2005 ). Verapamil digunakan sebagai obat Model dan dimasukkan
dalam inti padat meleleh. EE sangat ditentukan oleh kelarutan obat dalam lipid. kelarutan rendah dari
doxorubicin dalam mentega kakao membatasi penggunaan metode sebelumnya. Dalam penelitian ini,
Capmul ® MCM C10 dan Solutol ® HS15 dipilih sebagai bahan lipid dan surfaktan, masing-masing.
Sesuai penulis di: College of Pharmacy, Chosun University, 375 Seosukdong, Dong-gu, Gwangju 501-759, Korea
eksipien ini dilaporkan memiliki lebih baik
atan. Tel .: +82 62 230 6367; fax: +82 62 228 3742.

Alamat email: hgchoi@chosun.ac.kr (H.-K. Choi).

8-0987 / $ - melihat hal depan © 2009 Elsevier-undang. doi: 10,1016 / j.ejps.2009.04.008

 RK Subedi et al. / European Journal of Pharmaceutical Sciences 37 (2009) 508-513
biokompatibilitas dan rendah in vivo toksisitas. Laporan terbaru menunjukkan bahwa Capmul ® MCM
dapat digunakan untuk pengiriman parenteral agen antikanker ( Nornoo et al., 2008 ). The Capmul ® MCM
parenteral berdasarkan emulsi mikro ditoleransi dengan baik in vivo. Juga, Solutol ® HS15
menunjukkan penerimaan parenteral baik dan digunakan dalam formulasi parenteral saat ini ( Strickley
2004 ). Curdlan, polisakarida larut air yang melarutkan pada pH yang lebih tinggi karena perubahan
konformasi, digunakan sebagai shell membentuk materi.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mempersiapkan nanopartikel lipid padat yang
mengandung doxorubicin untuk mengatasi resistensi obat dan mengurangi efek samping. Penelitian
ini melaporkan metode persiapan SLN sarat dengan doxorubicin. pelepasan obat dari SLNwas
dipelajari dengan menggunakan metode tas dialisis. Studi stabilitas dan kelangsungan hidup sel juga
dilakukan untuk pengembangan sistem pengiriman obat berbasis SLN.
2. Bahan-bahan dan metode-metode
2.1. bahan
Capmul ® MCMC10was hadiah fromABITEC murah hati (Columbus, Ohio, USA). Curdlan
diperoleh dari Takeda Chemical Industry Ltd (Osaka, Jepang). Solutol ® HS15 diperoleh dari BASF
(Ludwigshafen, Jerman). Doxorubicin hidroklorida diperoleh dari Dong-A Farmasi (Seoul, Korea).
MCF-7 sel kanker payudara, dan varian adriamycin tahan nya, MCF-7 / ADR baik yang disediakan
oleh Profesor HJ Lee (Ewha Womans University, Seoul, Korea). Semua bahan kimia lainnya adalah
dari kelas analitis dan digunakan tanpa puri lanjut fi kasi.
2.2. Persiapan SLN
Doxorubicin hydrochloride diubah menjadi bentuk basa bebas dengan menambahkan 0,1 N
larutan NaOH sebelum melarutkannya dalam DMSO pada 37 ◦ C. Capmul ® MCM C10 dan Solutol ® HS15 7,4 dan pH
kemudian ditambahkan ke dalam larutan obat. Campuran obat perlahan-lahan turun dalam larutan
curdlan (133mg / l), yang sebelumnya dibuat dengan melarutkan curdlan di 2.3wt% NH 4 OH larutan,
dengan pengadukan magnetik. Seluruh campuran selanjutnya diaduk semalam, pada 900 rpm,
menguap amonia. Dalam rangka untuk menghilangkan partikel besar, jika ada, dispersi disentrifugasi
pada 3000 rpm selama 15 menit. PH dispersi mengandung nanopartikel secara bertahap diturunkan
menjadi 7,4, dengan perlahan-lahan solusi adding0.01NHCl. Akhirnya, dispersionof nanopartikel
adalah fi puri ed oleh dialisis untuk 12 jam untuk menghilangkan kotoran yang larut dalam air. Efek
dari berbagai parameter pengolahan, seperti obat: rasio matriks lipid, Solutol ® HS15: rasio Curdlan,
volume fasa air dan DMSO: rasio matriks lipid, pada karakteristik SLN diselidiki dan
parameter-parameter yang dioptimalkan untuk mendapatkan EE tinggi dan ukuran partikel kecil.
2.3. Photon korelasi spektroskopi (PCS)
Ukuran partikel rata-rata diukur dengan PCS pada sudut yang tetap dari 90 ◦ ( Zetasizer 3000HS,
Malvern Instrumen, UK). Nanodispersion itu sesuai diencerkan tomeasuremean ukuran partikel dan
indeks polidispersitas.
2.4. Differential scanning kalorimetri (DSC)
thermograms DSC doxorubicin: lipid (1: 5) dibawa ke memperkirakan kelarutan doxorubicin
dalam berbagai lipid. Penelitian termal dilakukan dengan PerkinElmer diferensial kalorimeter (Pyris 6
DSC, Belanda). scalewas suhu calibratedusing Indium. Sampel ditempatkan dalam aluminumpan
konvensional dan dipanaskan dari 25 ◦ C ke 250 ◦ C pada kecepatan scan 10 ◦ C / menit.
509
2.5. Jebakan efisiensi dan pemuatan obat
Untuk penentuan kuantitatif doxorubicin, spectro sebuah fl metode uorometric digunakan.
Jumlah doxorubicin dimuat ke dalam SLNwas ditentukan sebagai berikut: 1.5ml dari 0,1 M acidwas
klorida ditambahkan ke 0.3ml baru disiapkan doxorubicin dimuat suspensi SLN dan campuran diaduk
pada 37 ◦ C selama 24 jam. Kemudian, campuran disentrifugasi untuk memisahkan komponen larut,
dan supernatan yang mengandung obat diekstrak fromSLNwas dianalisis dengan spektrofotometer fl
uorescence (RF-5301PC, Shimadzu, Kyoto, Jepang). Sebuah solusi stok doxorubicinwas dibuat
dengan melarutkan sejumlah diketahui dari doxorubicin hidroklorida dalam air suling. Eksitasi dan
emissionwavelengthswere ditetapkan sebesar 470nmand 590nm, masing-masing. EE dari
doxorubicin di SLNwas ditentukan, sebagai rasio antara beban aktual dan teoritis, dengan
menggunakan persamaan berikut:
EE (%) = Jumlah inSLN obat
jumlah obat yang ditambahkan × 100
Obat kapasitas loading (DL) dihitung sebagai obat dianalisis dalam thenanoparticles versus
jumlah total thedrug dan bahan pengisi ditambahkan (Capmul ® MCMC10, curdlan dan Solutol ® HS15)
selama persiapan, menurut persamaan berikut:
Jumlah inSLN obat dimuat
DL (%) =
jumlah obat menambahkan jumlah + eksipien menambahkan × 100
2.6. Dalam pelepasan obat in vitro
In vitro Penelitian rilis dilakukan pada suspensi nanopartikel dalam 24jam persiapan. 1ml
dispersionwas dipindahkan ke tabung dialisis (molekul cutoff berat 12000, membra-Cel ®,
Viskase, USA), dan tabung disegel diperkenalkan ke dalam botol berisi 10 ml larutan buffer fosfat (pH
5). Sampel terguncang horizontal dalam shaker (Lab tech, Korea) pada 37 ± 1 ◦ C dan 50 stroke per
menit. Pada interval waktu yang telah ditentukan, 2ml sampel dari mediumwas diambil dan diganti
dengan jumlah yang sama media segar. Jumlah doxorubicin dilepaskan dari SLN adalah quanti fi ed
oleh fl uorescence spektrofotometer, di eksitasi dan emisi panjang gelombang 470nm dan 590nm,
masing-masing.
2.7. liofilisasi
SLN yang liofilisasi menggunakan programmable freeze-dryer (Shin PVTFD10R, Shinil Lab,
Korea). Krioprotektan ditambahkan ke dispersi SLN sebelum membeku. Trehalosa, manitol, sukrosa
dan fruktosa disaring pada tingkat 5% dan 10% b / v karena mereka krioprotektan efisiensi.
Slowfreezingwas carriedout di rak-rak di freeze dryer (suhu rak - 40 ◦ C). Sampel liofilisasi untuk 24 h
dari - 40 ◦ C ke 25 ◦ C pada tingkat yang meningkat dari 5 ◦ C / jam. produk Lyophilized yang dilarutkan
dengan sonikasi (2 menit, 500W, Daya Sonic 510, Korea).
2.8. assay viabilitas sel
Adriamycin tahan dan non-tahan sel kanker payudara (MCF7 / ADR & MCF7) yang digunakan
dalam penelitian ini. doxorubicin sel diunggulkan pada 96well piring (SPL Lifescience, Korea) dan
treatedwithSLNwithout obat, solusi doxorubicin, doxorubicin dimuat SLN, baru beku kering
doxorubicin dimuat SLN, beku kering dimuat SLN setelah 1 bulan dan 1 tahun penyimpanan pada 4 ◦ C.
viabilitas sel adalah determinedby kristal violet pewarnaan ( Shinet al., 2005 ). Secara singkat,
cellswere diinkubasi dengan 0,4% kristal violet dalam metanol selama 30 menit pada suhu kamar
andwashedwithwater tiga kali. Stained cellswere
 RK Subedi et al. / European Journal of Pharmaceutical Sciences 37 (2009) 508-513

kstraksi dengan 50% metanol, dan ekstrak dye diukur perubahan dalam kepadatan optik pada
0Nm menggunakan spektrofotometri microtiter plate reader (Tristar LB 941, Berthhold Tek., Bad
dbad, Jerman).

. Analisis statistik

evaluasi statistik data dilakukan dengan menggunakan analisis satu arah varians (ANOVA).
key-Kramer beberapa perbandingan testwas digunakan untuk membandingkan fi signifikansi dari
bedaan antara kelompok, p- value <0,05 diterima sebagai signifikan. Data dinyatakan deviasi
mean dan standar percobaan yang terpisah ( n = 10).

Hasil dan Pembahasan

. Skrining fase lipid

Dalam rangka mengoptimalkan persiapan doxorubicin dimuat SLN oleh pelarut emulsi fi
i-diffusionmethod, beberapa variabel formulasi dipelajari. Untuk pemilihan inti lipid, kelarutan
Gambar. 2. Pengaruh konsentrasi curdlan pada ukuran partikel rata-rata dan EE nanopartikel. Nilai-nilai yang
xorubicin lipid dievaluasi dengan mengukur DSC termogram dari doxorubicin / lipid (1/5) campuran dinyatakan sebagai mean ± standar deviasi ( n = 3).
n ditampilkan di Gambar. 1 . Mencairnya puncak dasar doxorubicin pada 218 ◦ C benar-benar
nghilang asam ketika pentadecanoic atau Capmul ® MCM C10 digunakan sebagai inti lipid.
skipun keadaan fisik obat itu tidak con fi rmed dengan cara analitis lainnya, tidak adanya puncak di agregasi partikel dan penurunan EE ( Kim et al., 2005 ). Seperti terlihat di Gambar. 2 , Meningkatkan

ur menyarankan bahwa doxorubicin memiliki kelarutan yang lebih baik di kedua asam konsentrasi curdlan di atas 0,01% dari fase eksternal secara signifikan meningkatkan ukuran partikel

ntadecanoic dan Capmul ® MCM C10 dibandingkan dengan lemak lain disaring. Kelarutan obat dengan sedikit efek pada EE. Hasil yang kontras ini mungkin karena perubahan dalam surfaktan yang

am lelehan lipid dikenal menjadi prasyarat penting untuk mendapatkan mencukupi EE ( Battaglia et digunakan dalam penelitian ini. Sistem ini digunakan Solutol ® HS15 bukan Tween 80 ® seperti yang
digunakan dalam penelitian sebelumnya. Emulsi fi kasi dari fase minyak ditemukan tidak memadai
2007 ). Capmul ® MCM C10 terpilih sebagai inti lipid karena: meleleh pada 37 ◦ C (suhu tubuh),
ketika Tween 80 ® dievaluasi dalam penelitian ini. Menariknya, peningkatan dua kali lipat dalam EE
andingkan dengan asam pentadecanoic yang memiliki titik amelting dari 52 ◦ C, memiliki toksisitas
diperoleh dengan mengganti Tween 80 ®
dah ( Cho et al., 2004 ) Dan terdaftar sebagai umumnya diakui sebagai aman (GRAS) sesuai
ngan 21 CFR § 184,1505. Selain itu, kedua doxorubicin dan Capmul ® MCM C10 yang larut dalam
SO. Obat dan fase lipid harus dilarutkan dalam pelarut untuk pembentukan nanopartikel dengan
tode fi kasi-difusi pelarut emulsi ( Trotta et al., 2001 ). dengan Solutol ® HS15 (data tidak ditampilkan). Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa Solutol ® HS15
memiliki kemampuan pengemulsi lebih baik dari Tween 80 ®

( Tanggal dan Nagarsenker 2007 ). Namun, emulsi fi kasi efisiensi surfaktan ditentukan oleh sifat
fisikokimia dispersi. Solutol ® HS15, yang umum digunakan dalam formulasi parenteral ( Jumaa dan
Müller, 2002 ), Bertindak sebagai surfaktan yang efisien dalam sistem ini. Hal ini membuat peran yang
terbatas untuk curdlan untuk bertindak sebagai co-surfaktan, melainkan bertindak sebagai shell
membentuk materi melalui deposisi permukaan. Ketika curdlan tidak digunakan, nanopartikel dengan
partikel yang lebih kecil bisa terbentuk tanpa ada perubahan dalam EE. Penurunan diamati pada
ukuran partikel mungkin karena tidak adanya mantel curdlan pada nanopartikel. Sejak, Capmul ® MCM

Dalam memengaruhi dari curdlan C10 memiliki titik leleh sekitar 37 ◦ C, mantel curdlan adalah penting untuk ketahanan dari
nanopartikel. Selain menyampaikan kekuatan untuk nanopartikel, curdlan bisa memodulasi

bentuk Curdlan shell sekitar lipidcoreduring nanopartikel formationof. Dalam studi sebelumnya pelepasan doxorubicin dari nanopartikel. Beberapa penelitian menyarankan penggunaan curdlan

porkan bahwa, tidak memadai curdlan tersedia untuk melapisi permukaan tetesan lipid dapat sebagai kendaraan dikendalikan pengiriman obat ( . Kanke et al, 1992, 1995a, b; Kimet al., 2005 ).

ngakibatkan Dalam curdlan absenceof, lebih cepat releaseof doxorubicin bisa diantisipasi. Rilis yang cepat ini bisa
mengakibatkan penurunan efficacy untuk resistensi obat overcomingmulti ( Némati et al., 1996 ).
Dalam studi tersebut, nanopartikel yang memungkinkan rilis doxorubicin yang terlalu cepat tidak e fi
sien terhadap P388 garis sel sensitif dan tahan.

3.3. Dalam memengaruhi dari Solutol ® HS15 / curdlan rasio

The pengaruh dari Solutol ® HS15 / rasio curdlan di EE dan ukuran rata-rata doxorubicin dimuat
SLN ditunjukkan pada Gambar. 3 . Kecuali rasio Solutol ® HS15 adalah 3 kali atau lebih tinggi dari
curdlan, EE cukup rendah dan ukuran partikel lebih besar. peningkatan lebih lanjut dalam Solutol ® HS15
tidak memiliki banyak di memengaruhi pada ukuran partikel dan EE. konsentrasi yang lebih tinggi dari
surfaktan diharapkan dapat mengurangi tegangan permukaan yang mengakibatkan partikel
reductionof
ambar. 1. Diferensial thermograms scanning kalorimetri obat dalam lipid yang berbeda.
 RK Subedi et al. / European Journal of Pharmaceutical Sciences 37 (2009) 508-513 511

Tabel 1
Pengaruh obat: rasio lemak pada ukuran partikel, EE dan DL. Nilai-nilai yang dinyatakan sebagai mean ± standar
deviasi ( n = 3).

Obat: lipid ukuran partikel rata-rata (nm) EE (%) DL (%)

01:15 306 71.2 ± 1,7 2,95 ± 0,07

01:10 263 64,8 ± 2.6 3,39 ± 0,14
1: 5 240 48,4 ± 2.4 3.44 ± 0,17
1: 3 229 43,4 ± 0,9 3.59 ± 0,08
1: 1 206 35,6 ± 7,6 3.54 ± 0,75

et al., 2007 ). peningkatan partikel yang lebih besar sizewith di konten lipid dapat dikaitkan dengan
penurunan pengemulsi efisiensi dan peningkatan aglomerasi partikel.

Gambar. 3. Pengaruh Solutol ® HS15 / rasio curdlan pada ukuran partikel rata-rata dan EE nanopartikel. Nilai-nilai yang
3.6. Dalam memengaruhi DMSO / rasio lipid
dinyatakan sebagai mean ± standar deviasi ( n = 3).

Dengan tidak adanya DMSO, lipid dengan cepat mengkristal ketika ditempatkan dalam fase air.
ukuran. Tapi peningkatan surfaktan concentrationmay cantly fi tidak signifikan mempengaruhi ukuran
Hal ini mengakibatkan pengendapan obat dalam fase berair. Untuk meminimalkan kerugian ini obat
partikel sekali packing optimal tercapai ( Liu et al., 2007 ).
dalam fase eksternal, pelarut yang biasa digunakan ( Trotta et al., 2003 ). Ketika DMSO digunakan,
setelah fase minyak yang mengandung obat dan surfaktan dipindahkan ke fasa air yang mengandung
shell membentuk materi, nanopartikel terbentuk karena difusi pelarut organik dari tetesan ke fase
3.4. Dalam memengaruhi volume fasa air kontinyu dengan konsekuen solidi fi kasi dari lipid. Seperti yang bisa dilihat di Meja 2 , Ketika rasio
DMSO untuk lipid kurang dari 5: 1, baik EE dan obat loadingdecreased. Selanjutnya meningkatkan
Rasio fase minyak dan fase air menunjukkan dampak yang besar pada EE dari SLN. Gambar. 4 jelas jumlah didnot memiliki signi efek fi kan pada EE dan DL.
menunjukkan bahwa peningkatan hasil volume fasa berair dalam peningkatan EE. Hal ini bisa
disebabkan oleh agregasi yang lebih rendah dari partikel dalam ruang yang lebih besar. Studi yang
berbeda menunjukkan bahwa volume fase air memiliki efek penting pada pembentukan nanopartikel.
Dalam penelitian terbaru, dengan peningkatan volume fase air, peningkatan kandungan obat dari
partikel disiapkan oleh homogenisasi dan sonicationwas diamati ( Budhian et al., 2007 ). Volume fasa
air di luar 15ml tidak menguntungkan, karena konsentrasi yang lebih rendah dari nanodispersion
3.7. Dalam pelepasan obat in vitro
tanpa peningkatan EE.

Karena tingkat tohighglycolytic, acidproduction laktat tinggi dan tidak memadai drainase dengan
transportasi konvektif, H + ion menumpuk di jaringan tumor. Akibatnya, pH digeser ke arah nilai-nilai
yang lebih asam, terutama dalam besar dan / atau rendah tumor ow fl ( Vaupel et al., 1989 ).
Selanjutnya, asidosis ekstraseluler pada tumor yang tumbuh padat mengarah ke fenotipe
3.5. Dalam memengaruhi dari / lipid rasio matriks obat
chemoresistant akibat meningkatnya aktivitas p-glikoprotein ( Sauvant et al., 2008 ). Ideal sistem anti
obat kanker pengiriman harus dapat membunuh sel-sel kanker dengan lebih spesifik menargetkan
Peningkatan konten matriks diharapkan untuk meningkatkan EE dengan memberikan lebih
sementara hemat sel normal. Untuk mengeksploitasi perbedaan pH, antara sel normal dan kanker,
banyak ruang untuk menggabungkan obat. Peningkatan kadar lipid juga mengurangi melarikan diri
berbagai investigasi pada fabrikasi sistem pHsensitive pengiriman obat dilaporkan ( Kang et al., 2003;
dari narkoba ke dalam fase eksternal, yang menyumbang peningkatan EE ( Shah et al., 2007 ). EE
Liu et al., 2006 ). Sejak, sel-sel kanker berkembang mikro lebih asam, sistem pengiriman memiliki rilis
secara signifikan meningkat pada obat: rasio lipid lebih kecil dari 1/5. Peningkatan thedrug partikel
yang berbeda pro fi le dekat dengan pH fisiologis akan menjadi pendekatan yang sangat berharga
sizewasobservedas: lipidratiodecreased from1: 1 ke 1:15 ( Tabel 1 ). Sejumlah penelitian telah
bagi antikanker kemoterapi. Seperti jelas terlihat di Gambar. 5 , Laju pelepasan lebih tinggi dari
melaporkan bahwa peningkatan hasil konten lipid dalam partikel-partikel yang lebih besar andbroader
doxorubicin dicapai pada pH rendah, dengan sistem sekarang. Karena sifat dasar doxorubicin (p K a =
distribusi ukuran partikel ( Trotta dkk., 2003; Mehnert dan Mader, 2001; Battaglia
8,3), memiliki kelarutan yang lebih tinggi pada pH rendah. Oleh karena itu, doxorubicin terjebak dalam
SLN memiliki kecenderungan yang lebih besar untuk pergi ke dalam rilis media dari pH rendah. rilis
disukai di media asam akan menghasilkan tingkat pelepasan lebih tinggi dari doxorubicin pada sel
tumor, bahkan lebih dalam baris sel resisten, menambahkan terapi efisiensi untuk sistem pengiriman.

Meja 2
Pengaruh DMSO: rasio lipid pada EE dan DL. Nilai-nilai yang dinyatakan sebagai mean ± standar deviasi ( n = 3).

DMSO: lipid EE (%) DL (%)

0 22,9 ± 2,9 1,58 ± 0.25

3: 1 50,3 ± 5.9 1,78 ± 0,09
5: 1 75,5 ± 0,8 2,69 ± 0,23
Gambar. 4. Pengaruh volume fasa air pada EE nanopartikel. Nilai-nilai yang dinyatakan sebagai mean ± standar
7: 1 74,5 ± 1,6 2,58 ± 0.61
deviasi ( n = 3).
 RK Subedi et al. / European Journal of Pharmaceutical Sciences 37 (2009) 508-513

mbar. 5. pH tergantung rilis pro fi le dari doxorubicin dari SLN. Nilai-nilai yang dinyatakan sebagai mean ± standar
asi ( n = 3).

. liofilisasi

Biasanya, dispersi SLN menunjukkan peningkatan ukuran partikel dalam waktu singkat selama Gambar. 7. Sitotoksisitas dibongkar SLN, solusi doxorubicin, baru disiapkan doxorubicin dimuat SLN, beku kering

nyimpanan. ukuran partikel siap SLN melintasi kisaran nanometric dalam seminggu (data tidak doxorubicin dimuat SLN, doxorubicin dimuat SLN setelah 1 bulan dan 1 tahun penyimpanan, pada 10 konsentrasi M,
inMCF7 andMCF7 baris sel / ADR ( n = 10). * p < 0,01 dan ** p < 0.001 (solusi doxorubicin vs doxorubicin dimuat SLN).
ampilkan). Liofilisasi menawarkan kimia dan stabilitas fisik dengan mencegah Ostwald reaksi
matangan dan hidrolisis ( Mehnert dan Mader, 2001 ). Krioprotektan telah beenused todecrease
Naggregation karena stres selama proses pengeringan beku ( Shahgaldian et al., 2003 ). Berbagai
oprotektan disaring pada konsentrasi 5 dan 10% b / v. Semua senyawa yang diuji, secara
Fundarò et al., 2000 ). Baru siap SLN dan beku kering SLN menunjukkan sejenis efficacy menyiratkan
nifikan mencegah pertumbuhan ukuran partikel dibandingkan dengan kontrol ( Gambar. 6 ).
bahwa proses pengeringan tidak mengubah fi keampuhan ef dari SLN. Meskipun ada peningkatan
halosa sedikit lebih baik dari krioprotektan lainnya dalam mengurangi ukuran partikel. Selanjutnya
ukuran partikel sebesar 31,9% dan penurunan EE sebesar 10,4% setelah 1 tahun penyimpanan pada
dasarkan morfologi kue beku-kering, trehalosa dipilih untuk eksperimen lebih lanjut. Pengamatan
4 ◦ C, masih dipertahankan pada kisaran nanometric dan nanopartikel ditemukan sama-sama efektif
dalam perjanjian dengan hasil yang diperoleh dari penelitian sebelumnya tentang liofilisasi dari
dalam mengurangi viabilitas sel.
N ( Schwarz dan Mehnert, 1997; Cavalli et al., 1997; Pozo-Rodríguez et al., 2008 ).

Selain itu, obat dimuat SLN dipamerkan lebih toksisitas menuju garis sel tahan. resistensi obat
telah menjadi isu utama dalam arena ilmu kedokteran. Modus ini pemberian obat dapat memainkan
peran resmi manfaat dalam mengatasi tantangan ini.

. Stabilitas dan sitotoksisitas dari SLN 4. Kesimpulan

Gambar. 7 menunjukkan persentase kelangsungan hidup sel MCF7 dan MCF7 / ADR setelah Dalam penelitian ini, SLN menggunakan doxorubicin sebagai obat Model berhasil disusun

papar SLN. Tidak ada sitotoksisitas dari SLN dibongkar diamati, sebagai viabilitas sel tetap dengan menggunakan Capmul ® MCM C10 sebagai lipid inti dan curdlan sebagai bahan shell, dengan

nstan. Sel-sel tahan lebih sensitif terhadap doxorubicin dimuat SLN bila dibandingkan dengan metode kation-difusi emulsi fi pelarut. parameter formulasi yang berbeda, ditemukan dalam fabrikasi

usi doxorubicin ( p < 0,001). solusi doxorubicin, equimolarly diuji, tidak mempengaruhi pertumbuhan memengaruhi obat ke dalam nanopartikel, yang dioptimalkan untuk EE tinggi dan DL. Parameter

di kedua baris sel. Penelitian lain juga menunjukkan sifat sitotoksik yang lebih tinggi dari yang paling penting adalah obat: rasio lipid, Solutol ® HS15: rasio curdlan, dan DMSO: rasio lipid.

xorubicin dimuat SLN daripada solusi doxorubicin ( Serpe dkk., 2004; Lebih tinggi in vitro

pelepasan obat diamati pada pH 5 dari pH 7,4. Hasil sitotoksisitas menunjukkan bahwa lyophilized
SLN sama-sama efektif setelah 1 tahun penyimpanan pada 4 ◦ C. Pengamatan ini menunjukkan
bahwa sistem ini menawarkan mode menarik dari pengiriman ke obat antikanker lipofilik.

Ucapan Terima Kasih

Karya ini didukung oleh Korea Sains dan Teknik Foundation (KOSEF) hibah yang didanai oleh
pemerintah Korea (MEST) melalui Pusat Penelitian Sel Tahan (R13-2003-009).

Referensi

Barraud, L., Merle, P., Soma, E., Lefranc ois, L., Guerret, S., Chevallier, M., Dubernet,
C., Couvreur, P., Trépo, C., Vitvitski, L., 2005. Peningkatan sensitivitas doxorubicin oleh doxorubicin-loading ke
mbar. 6. Pengaruh berbagai krioprotektan (5% dan 10%) pada ukuran partikel themean (nm) dari SLN lyophilized. nanopartikel untuk sel karsinoma hepatoseluler in vitro dan in vivo. J. Hepatol. 42, 736-743.
 RK Subedi et al. / European Journal of Pharmaceutical Sciences 37 (2009) 508-513
Battaglia, L., Trotta, M., Gallarate, M., Carlotti, ME, Zara, GP, Bargoni, A. 2007.
nanopartikel lipid padat yang terbentuk dengan teknik emulsi-difusi pelarut dalam air: pembangunan dan di
memengaruhi stabilitas insulin. J. Mikroenkapsulasi 24, 672-684.
Brigger, I., Dubernet, C., Couvreur, P., 2002. Nanopartikel dalam terapi kanker dan
diagnosa. Adv. Obat. Deliv. Wahyu 54, 631-651.
Budhian, A., Siegel, SJ, Winey, KI, 2007. Haloperidol-loaded PLGA nanopartikel:
studi sistematis ukuran partikel dan kandungan obat. Int. J. Pharm. 336, 367-
375.
Cavalli, R., Caputo, O., Carlotti, ME, Trotta, M., Scarnecchia, C., Gasco, MR, 1997.
Sterilizationand membekukan-dryingof anddrug-loaded lipidnanoparticles padat bebas narkoba. Int. J. Pharm.
148, 47-54.
Cho, SW, Lee, JS, Choi, SH, 2004. bioavailabilitas oral yang Disempurnakan dari buruk diserap
narkoba. I. Screening pembawa penyerapan untuk kompleks ceftriaxone. J. Pharm. Sci. 93, 612-620.
Tanggal, AA, Nagarsenker, MS, 2007. Desain dan evaluasi diri nanoemulsifying
sistem pengiriman obat (SNEDDS) untuk cefpodoxime proxetil. Int. J. Pharm. 329, 166-172.
Dingler, A., Runge, S., Müller, RH, 1996. SLN (nanopartikel lipid padat) sebagai mobil-obat
rier untuk administrasi IV obat larut dalam air buruk. Eur. J. Pharm. Sci. 4, 132s.
Dreis, F., Rothweiler, M., Michaelis, J., Cinatl Jr, Kreuter, J., Langer, K., 2007.
Persiapan, karakterisasi dan pemeliharaan obat efficacy dari doxorubicinloaded manusia serum albumin (HSA)
nanopartikel. Int. J. Pharm. 341, 207-214.
Fundarò, A., Cavalli, R., Bargoni, A., Vighetto, D., Zara, GP, Gasco, MR, 2000.
Non-siluman dan siluman nanopartikel lipid padat (SLN) membawa doxorubicin: farmakokinetik dan jaringan
distribusi setelah pemberian iv untuk tikus. Pharmacol. Res. 42, 337-343.
Jumaa, M., Müller, BW 2002. emulsi parenteral distabilkan dengan campuran
fosfolipid dan PEG-660-12-hidroksi-stearat: evaluasi dipercepat dan stabilitas jangka panjang. Eur. J. Pharm.
Biopharm. 54, 207-212.
Kang, SI, Na, K., Bae, YH, 2003. karakteristik fisikokimia dan doxorubicin-
perilaku rilis pH / nanopartikel polimer suhu-sensitif. Coll. Berselancar. A: Physicochem. Eng. Aspek 231,
103-112.
Kanke, M., Koda, K., Koda, Y., Katayama, H., 1992. Penerapan curdlan untuk dikendalikan
pengantar obat. I. Thepreparationandevaluationof tablet teofilin-containingcurdlan. Pharm. Res. 9, 414-418.
Kanke, M., Katamaya, H., Nakamura, M., 1995a. Penerapan curdlan untuk dikendalikan
pengantar obat. II. Dalam vitro dan in vivo pelepasan obat dari theophyllinecontaining tablet curdlan. Biol. Pharm.
Banteng. 18, 1104-1108. Kanke, M., Tanabe, E., Katamaya, H., Koda, Y., Yoshitomi, H., 1995b. Aplikasi dari
curdlan untuk pengiriman obat dikontrol. AKU AKU AKU. pelepasan obat dari supositoria rilis berkelanjutan in
vitro. Biol. Pharm. Banteng. 18, 1154-1158.
Kim, B.-D., Na, K., Choi, H.-K., 2005. Pembuatan dan karakterisasi lipid padat
nanopartikel (SLN) yang terbuat dari mentega kakao dan curdlan. Eur. J. Pharm. Sci. 24, 199-205.
Liu, L., Jin, P., Cheng, M., Zhang, G., Zhang, F., 2006. 5-Fluorourasil-loaded diri
dirakit nanopartikel pH-sensitif sebagai pembawa obat baru untuk pengobatan tumor ganas. Dagu. J. Chem.
Eng. 14, 377-382.
Liu, J., Gong, T., Wang, C., Zhong, Z., Zhang, Z. 2007. Padat lipid nanopartikel dimuat
dengan insulin oleh natrium kolat-fosfatidilkolin berbasis misel campuran: persiapan dan karakterisasi. Int. J.
Pharm. 340, 153-162. Mehnert, W, Mader, K., 2001. Padat nanopartikel lipid. Produksi, karakterisasi
dan aplikasi. Adv. Obat. Deliv. Wahyu 47, 165-196.
513
Müller, RH, Mader, K., Gohla, S., 2000. nanopartikel lipid padat (SLN) untuk dikendalikan
pengiriman-obat review dari keadaan seni. Eur. J. Pharm. Biopharm. 50, 161-177.
Némati, F., Dubernet, C., Fessi, H., Verdière, ACD, Poupon, MF, Puisieux, F., Cou-
vreur, P., 1996. Pengembalian resistensi multidrug menggunakan nanopartikel in vitro: pengaruh dari sifat
polimer. Int. J. Pharm. 68, 237-246. Nornoo, AO, Osborne, DW, Chow, DS-L., 2008. Cremophor bebas intravena
mikroemulsi untuk paclitaxel I: formulasi, sitotoksisitas dan hemolisis. Int.
J. Pharm. 349, 108-116.
Pereverzeva, E., Treschalin, I., Bodyagin, D., Maksimenko, O., Langer, K., Dreis, S.,
Asmussen, B., Kreuter, J., Gelperina, S., 2007. Dalam memengaruhi perumusan pada toleransi pro fi le dari
doxorubicin nanopartikel-terikat pada tikus yang sehat: fokus pada toksisitas cardio dan testis. Int. J. Pharm. 337,
346-356. Pozo-Rodríguez, Iklan, Solinís, MA, Gascon, AR, Pedraz, JL, 2008. pendek dan panjang
Studi termstability dari liofilisasi nanopartikel lipid padat untuk terapi gen. Eur.
J. Pharm. Biopharm, doi:. 10,1016 / j.ejpb.2008.09.015.
Sauvant, C., Nowak, M., Wirth, C., Schneider, B., Riemann, A., Gekle, M., otot, O.,
2008. Asidosis menginduksi resistensi multi-obat dalam sel kanker tikus prostat (AT1) in vitro dan in vivo dengan
meningkatkan aktivitas p-glikoprotein melalui aktivasi p38. Int. J. Kanker 123, 2532-2542.
Schwarz, C., Mehnert, W., 1997. Freeze-pengeringan bebas narkoba dan obat-loaded padat
nanopartikel lipid (SLN). Int. J. Pharm. 157, 171-179. Schwarz, C., Mehnert, WJ, Lucks, S., Müller, RH, 1994.
nanopartikel lipid padat
(SLN) untuk pengiriman obat dikontrol. I. Produksi, karakterisasi dan sterilisasi. J. Control. Melepaskan 30,
83-96.
Serpe, L., Catalano, MG, Cavalli, R., Ugazio, E., Bosco, O., Canaparo, R., Muntoni, E.,
obat antikanker Frairia, R., Gasco, MR, Eandi, M., Zara, GP 2004. Cytotoxicityof tergabung dalam
lipidnanoparticles padat onHT-29 kolorektal sel kanker. Eur.
J. Pharm. Biopharm. 58, 673-680.
Shah, KA, Tanggal, AA, Joshi, MD, Patravale, VB, 2007. lipidnanoparticles padat (SLN)
tretinoin: potensial dalam pengiriman topikal. Int. J. Pharm. 345, 163-171. Shahgaldian, P., Gualbert, J., Aissa,
K., Coleman, AW, 2003. Sebuah studi dari freeze- yang
kondisi pengeringan berdasarkan kaliksaren nanopartikel lipid padat. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55, 181-184.
Shin, JN, Seo, YW, Kim, M., Park, SY, Lee, MJ, Lee, BR, Oh, JW, Seol, DW, Kim, TH,
2005. Cisplatin inaktivasi caspases menghambat kematian ligan-induced kematian sel in vitro dan fulminan
kerusakan hati pada tikus. J. Biol. Chem. 280, 10.509-10.515. Strickley, RG, 2004. eksipien Pelarut dalam formulasi
oral dan suntik.
Pharm. Res. 21, 201-230.
Trotta, M., Gallarate, M., Pattarino, F., Morel, S., 2001. Emulsi mengandung sebagian
pelarut air-larut untuk persiapan nanosuspensions obat. J. Control. Melepaskan 76, 119-128.
Trotta, M., Debernardi, F., Caputo, O., 2003. Persiapan nanopartikel lipid padat
dengan teknik pelarut emulsi fi kasi-difusi. Int. J. Pharm. 257, 153-160. Vaupel, P., Kallinowski, F., Okunieff, P.,
1989. Darah mengalir, oksigen dan pasokan gizi,
dan mikro metabolisme tumor manusia: tinjauan. Kanker Res. 49, 6449-6465.
Wissing, A., Kayser, O., Müller, RH, 2004. nanopartikel lipid padat untuk parenteral
pengantar obat. Adv. Obat. Deliv. Wahyu 56, 1257-1272. Wong, HL, Rauth, AM, Bendayan, R., Wu, XY, 2007.
Dalam vivo evaluasi baru
hibrida nanopartikel (PLN) formulasi polymer-lipid dari doxorubicin di amurine Model tumor padat. Eur. J. Pharm.
Sci. 65, 300-308. Zara, GP, Cavalli, R., Fundarò, A., Bargoni, A., Caputo, O., Gasco, MR, 1999. Pharma
cokinetics dari doxorubicin tergabung dalam nanospheres lipid padat (SLN). Pharm. Res. 44, 281-286.