Makalah Pengembangan Produk Odansetron ODT

Program Pendidikan Profesi Apoteker Periode 98 FFUA

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tinjauan tentang Ondansetron

2.1.1 Tinjauan Farmakologi
Ondansetron merupakan antagonis reseptor 5-HT 3 yang mempumyai
aktivitas antiemetik. Ondansetron digunakan dalam terapi mual dan muntah akibat
kemoterapi dan radioterapi. Ondansetron juga efektif untuk mengatasi mual dan
muntah pascaoperasi. Konsentrasi puncak Ondansetron dicapai pada waktu 1,5
jam setelah pemberian dosis oral 8 mg. Biovailabilitas absolut sekitar 60%,
sebagian besar karena adanya hepatic first pass metabolism. Pada pasien usia tua,
bioavailabilitas meningkat menjadi 65% dan klirens menurun, hal ini
kemungkinan disebabkan karena menurunnya hepatic first-pass metabolism.
(Sweetman, 2009).
Pemberian Dosis oral ondansetron adalah sebagai berikut :
- Dewasa :
a. Pencegahan mual dan muntah pada highly emetogenic chemotherapy
yaitu 24 mg 30 menit sebelum kemoterapi, , diikuti 8 mg 2 x sehari
untuk mencegah delayed emesis sampai 5 hari setelah kemoterapi.
b. Pencegahan mual dan muntah pada less emetogenic chemotherapy
dan/atau radiotherapy yaitu 8 mg 2 jam sebelum terapi dan 8 mg 8 –
12 jam setelah terapi, diikuti 8 mg 2 x sehari untuk mencegah delayed
emesis sampai 5 hari setelah kemoterapi.
- Anak usia 4 – 11 tahun : 4 mg 30 menit sebelum kemoterapi dan 4 mg 4
dan 8 jam setelah kemoterapi, diikuti dengan 4 mg 3 x sehari selama 1
sampai 2 hari setelah kemoterapi (Sweetman, 2009).
- Pencegahan mual dan muntah pascaoperasi yaitu 16 mg 1 jam sebelum
anestesi atau 8 mg 1 jam sebelum operasi diikuti 2 dosis tambahan
Ondansetron 8 mg dengan interval 8 jam (Sweetman, 2009).

3
 Makalah Pengembangan Produk Odansetron ODT
Program Pendidikan Profesi Apoteker Periode 98 FFUA

2.1.2 Sifat Fisika Kimia

- Nama Kimia : 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-
imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one.
- Rumus Kimia : C18H19N3O
- Struktur Kimia :
H3C
H3C
N N

Gambar 2.1 Struktur Kimia Ondansetron

- Berat Molekul : 293.4

- Pemerian : Serbuk putih
- Kelarutan : Sedikit larut dalam air; sangat larut dalaam larutan
asam
- Rasa : Pahit
- Titik Lebur : 231 – 232° C
(Sweetman, 2009; O’Neil, 2006; Deshmukh et al, 2012)

2.2 Tinjauan tentang Orally Disintegrating Tablet (ODT)

Orally Disintegrating Tablet (ODT) merupakan sediaan padat yang
mengandung bahan aktif yang dapat terdisintegrasi secara cepat, biasanya dalam
hitungan detik, ketika diletakkan di lidah (U.S. Department of Health and Human
Services, 2008). Sediaan ODT juga dikenal dengan istilah orodispersible tablets,
quick disintegrating tablets, mouth dissolving tablets, rapid dissolving tablets,
porous tablets, dan rapimelts. Sediaan ODT ditujukan untuk pasien yang
mengalami kesulitan menelan (disfagia), misalnya dalam kasus pasien pediatri
atau geriatri, pasien cacat mental, dan pasien yang mengalami mual dan muntah
(Velmurugan & Vinushitha, 2010). Beberapa kelebihan dari ODT yaitu :
- Mudah diberikan kepada pasien yang sulit menelan, misalnya pada
pediatri, geriatri, pasien dengan keterbelakangan mental, pasien yang
berbaring di tempat tidur.

4
 Makalah Pengembangan Produk Odansetron ODT
Program Pendidikan Profesi Apoteker Periode 98 FFUA

- Menigkatkan bioavailabilitas atau kecepatan absorpsi dari obat.

- Sesuai untuk pasien yang sedang berpergian dimana akses untuk
mendapatkan air terbatas.
- Penggunaan yang mudah dan dosis yang tepat dibandingkan dengan
sediaan likuida.
Bahan aktif maupun eksipien yang digunakan dalam formulasi ODT harus
mendukung pelepasan obat dengan cepat, sehingga akan menghasilkan disolusi
yang cepat. Beberapa faktor yang dipertimbangkan dalam pemilihan bahan aktif
antara lain rasa tidak pahit, dosis < 20 mg, berat molekul rendah sampai sedang,
dan stabil dalam saliva. Sedangkan untuk eksipien yang digunakan harus dapat
terdispersi dan terdisolusi dalam mulut dalam beberapa detik, dapat menutupi rasa
obat dan memberikan rasa nyaman di mulut, dan memungkinkan untuk pemuatan
obat yang cukup serta relatif tidak terpengaruh oleh perubahan kelembapan dan
suhu (Nagar et al, 2011). Beberapa eksipien yang digunakan dalam pembuatan
ODT dapat dilihat pada tabel 2.1.

Tabel 2.1 Eksipien yang digunakan dalam pembuatan ODT (Nagar et al, 2011)

Eksipien Contoh
Superdisintegran Crospovidone, Microcrystalline cellulose, Sodium
starch glycolate, Sodium carboxy methyl cellulose
Perasa Peppermint oil, cooling flavor, flavor oils
Pemanis Aspartame, dextrose, fructose, mannitol, sorbitol,
xylitol
Pengikat Polyvinylpyrrolidone (PVP), Polyvinylalcohl (PVA),
Hydroxy propyl Methylcellulose (HPMC)
Pewarna Sunset yellow, amaranth
Lubrikan Stearic acid, Magnesium Stearates, Zinc state, talc,
colloidal silicon dioxide
Pengisi Mannitol, sorbitol, xylitol, magnesium trisilicate

Superdisintegran merupakan disintegran yang lebih efektif pada

konsentrasi rendah dengan efisiensi disintegrasi dan kekuatan mekanik yang lebih
besar. Beberapa mekanisme disintegrasi dari superdisintegran antara lain :

5
 Makalah Pengembangan Produk Odansetron ODT
Program Pendidikan Profesi Apoteker Periode 98 FFUA

1. Swelling
Proses swelling diawali dengan pembasahan permukaan tablet dengan air,
kemudian gaya adesif antar partikel eksipien menurun sehingga
menyebabkan tablet mudah terdisintegrasi. Contoh superdisintegran
dengan mekanisme swelling yaitu sodium starch glycolate dan
platagoovata (Mangal et al, 2012).
2. Porosity dan capillary action (wicking)
Porositas memberikan jalan cairan untuk masuk ke dalam tablet. Partikel
disintegran dengan kohesivitas dan kompresibilitas rendah dapat
meningkatkan porositas tablet. Cairan masuk ke dalam jalan tersebut
dengan gaya kapilaritas dan memecah ikatan interpartikulat yang
menyebabkan tablet terdisintegrasi. Contoh superdisintegran dengan
mekanisme porosity dan capillary action (wicking) yaitu crospovidone dan
crosscarmillose (Mangal et al, 2012).
3. Deformasi
Deformasi terjadi pada bahan yang mempunyai sifat elastis. Bahan
tersebut akan terdeformasi di bawah tekanan dan akan kembali ke bentuk
semula ketika tekanan dihilangkan. Tetapi pada saat kompresi pembuatan
tablet, bahan tersebut terdeformasi secara permanen dan akan kembali ke
bentuk semula ketika terpapar dengan air. Contoh superdisintegran dengan
mekanisme yaitu starch (Mangal et al, 2012).

2.3 Tinjauan tentang Metode Cetak Langsung

Cetak langsung merupakan metode pembuatan tablet yang melibatkan
pencampuran bahan aktif dengan bahan lain (eksipien) dan dilanjutkan dengan
pencetakan secara langsung dari campuran yang dihasilkan. Beberapa kelebihan
dari metode cetak langsung antara lain dalam hal efektivitas biaya, stabilitas,
kecepatan disolusi, validasi, dan dokumentasi. Metode cetak langsung
membutuhkan unit opersional yang lebih sedikit dibandingkan dengan metode
granulasi basah. Hal tersebut berarti peralatan, listrik, waktu, tenaga, dan tempat
yang dibutuhkan menjadi lebih sedikit, sehingga menurunkan biaya produksi.
Metode cetak langsung lebih sesuai untuk bahan katif yang sensitif terhadap

6
 Makalah Pengembangan Produk Odansetron ODT
Program Pendidikan Profesi Apoteker Periode 98 FFUA

kelembapan dan panas, karena dalam proses pembuatannya tidak ada proses
pembasahan dan pengeringan sehingga akan meningkatkan stabilitas dari bahan
aktif, dan tidak adanya air pada metode ini dapat mencegah tumbuhnya
mikroorganisme. Tablet yang dibuat dengan metode cetak langsung dapat
terdisintegrasi ke dalam bentuk partikel secara langsung ketika kontak dengan
media disolusi sehingga memberikan disolusi yang lebih cepat. Selain itu, karena
unit opersional yang dibutuhkan lebih sedikit maka proses validasi dan
dokumentasi yang dibutuhkan berkurang dan lebih mudah (Kumar et al, 2013).

2.4 Tinjauan tentang Eksipien

2.4.1 Crosspovidone (Polyplasdon XL)
Crosspovoidone merupakan crosslinked homopolimer dari N-vinil-2-
pirolidinon yang tidak larut air dan mempunyai karakteristik fisik berupa serbuk
putih, mudah mengalir, tidak berasa, tidak berbau, dan higroskopis. Rumus kimia
Crosspovoidone yaitu (C6H9NO)n dan struktur kimia crosspovoidone dapat dilihat
pada gambar 2.2.

N
H2
C C
H n

Gambar 2.2 Struktur kimia crosspovidone

Crosspovoidone praktis tidak larut dalam air dan kebanyakan larutan

organik. Crosspovoidone merupakan disintegran dan agen disolusi yang
digunakan dengan konsentrasi 2-5% pada pembuatan tablet melalui metode cetak
langsung atau granulasi basah atau kering. Crosspovidone secara cepat
meningkatkan aktivitas kapilaritas dan kapasitas hidrasi. Ukuran partikel yang
lebih besar memberikan waktu disintegrasi yang lebih cepat dibandingkan dengan
partikel kecil. Crosspovoidone memiliki kompaktibilitas yang tinggi. (Rowe et al,
2009; Nagar et al, 2011).

7
 Makalah Pengembangan Produk Odansetron ODT
Program Pendidikan Profesi Apoteker Periode 98 FFUA

Polyplasdon XL adalah disintegran sintetik merupakan ikatan silang

homopolimer dari N-vinil-2-piyrrolidon dan memiliki ukuran partikel 110-140
µm. Polimer Polyplasdon disintesis dengan proses polimerisasi yang
menghasilkan polimer dengan morfologi partikel yang porous. Morfologi khusus
ini yang mempercepat laju swelling dan disintegrasi serta disolusi tablet.
Morfologi partikel Polyplasdon juga meningkatkan kompresibilitas serbuk dengan
aliran yang baik, menghasilkan tablet yang tidak rapuh. Polyplasdon adalah
polimer non ionik, pada saat disintegrasi di saluran cerna tidak membentuk ikatan
kompleks dengan bahan aktif ionik dan juga tidak mempengaruhi perubahan pH.
Mekanisme aksi Polyplasdon XL sebagai disintegran yang efektif adalah
kombinasi antara swelling dan wicking (porositas dan kapilaritas) (Ispcorp, 2004).

2.4.2 Manitol Spray Dried

Mannitol merupakan serbuk kristalin atau granul yang mudah mengalir
berwarna putih, tidak berbau.. Mannitol mempunyai rasa manis hampir sama
dengan glukosa dan setengah rasa manis dari sukrosa, serta memberikan sensasi
dingin di mulut. Mannitol mempunyai rumus kimia C 6H14O6 dan berat molekul
182,17. Mannitol memiliki kelarutan dalam air 1 : 5,5. Struktur kimia mannitol
dapat dilihat pada gambar 2.3.
OH OH

HO
OH

OH OH

Gambar 2.3 Struktur kimia mannitol

Mannitol digunakan secara luas dalam formulasi sediaan tablet sebagai

pengisi dengan konsentrasi 10 – 90%. Mannitol digunakan pada proses
pembuatan tablet cetak langsung atau granulasi basah dalam bentuk granul dan
spray-dried. Mannitol biasanya digunakan sebagai eksipien pada pembuatan tablet
chewable karena memiliki rasa manis dan memberikan rasa nyaman di mulut.
Mannitol juga digunakan sebagai pengisi pada sediaan tablet rapidly dispersing
oral (Rowe et al, 2009).

8
 Makalah Pengembangan Produk Odansetron ODT
Program Pendidikan Profesi Apoteker Periode 98 FFUA

Manitol SD (spray dried) merupakan serbuk kristalin berwarna putih,

tidak berbau, mudah mengalir, kompresilbilitas dan stabilitas kimia yang bagus,
tidak higroskopis, dan mempunyai kelarutan dalam air 17 : 100 pada suhu 20 o.
Kelarutan Manitol SD sangat cepat karena mempunyai bentuk partikel porus
(Chaudhary et al, 2010).

2.4.3 Aspartam
Aspartam merupakan serbuk kristalin berwarna putih, tidak berbau, dan
mempunyai rasa yang sangat manis (180 – 200 kali dari sukrosa). Aspartam
mempunyai berat molekul 294,30 dan rumus kimia C 14H18N2O5. Struktur kimia
aspartam dapat dilihat pada gambar 2.4. Aspartam mempunyai sifat alir yang jelek
dan mempunyai kelarutan sedikit dalam etanol dan air. Aspartam digunakan
sebagai pemanis dalam pembuatan sediaan tablet dan dapat menutupi rasa yang
tidak diinginkan dari tablet (Rowe et al, 2009).

O NH2 O
H
H
H3C N
O OH

H
O

Gambar 2.4 Struktur kimia Aspartam

2.4.4 Colloidal Silicon Dioxide

Colloidal Silicon Dioxide merupakan submicroscopic fumed silica dengan
ukuran partikel sekitar 15 nm, bercahaya, berwarna putih kebiruan, tidak berbau,
tidak berasa, dan merupakan serbuk amorf. Colloidal Silicon Dioxide memiliki
rumus kimia SiO2 dan berat molekul 60.08. Colloidal Silicon Dioxide praktis tidak
larut dalam larutan organik, air, dan asam, kecuali asam hidrofluorat; larut dalam
larutan panas alkali hidroksida dan membentuk dispersi koloidal dengan air.
Colloidal Silicon Dioxide digunakan sebagai glidan pada sediaan farmasi
dengan konsentrasi 0,1 – 1,0%. Colloidal Silicon Dioxide memiliki ukuran
partikel yang kecil dan luas permukaan yang besar sehingga dapat meningkatkan

9
 Makalah Pengembangan Produk Odansetron ODT
Program Pendidikan Profesi Apoteker Periode 98 FFUA

sifat alir dari serbuk kering yang dimanfaatkan pada proses pembuatan tablet
(Rowe et al, 2009).

2.4.5 Magnesium Stearat

Magnesium stearat merupakan serbuk putih yang sangat halus, ringan,
mempunyai rasa dan bau yang khas, kemampuan mengalir yang rendah, dan
merupakan serbuk kohesif. Magnesium stearat praktis tidak larut dalam etanol,
eter, dan air; sdikit larut dalam benzena dan etanol hangat. Magnesum stearat
mempunyai rumus kimia C36H30MO4 dan berat molekul 591,24. Magnesium
stearat secara luas digunakan dalam kosmetik, makanan, dan sediaan farmasi.
Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan dalam pembuatan kapsul dan
tablet dengan konsentrasi 0,25 - 5%. Magnesium stearat bersifat hidrofob dan
dapat menghambat disolusi dari sediaan obat padat.

2.4.6 Hydroxypropyl Cellulose, Low-substituted

Low substituted hydroxypropyl cellulose atau L-HPC merupakan serbuk
atau granul berwarna putih atau putih kekuningan, tidak berbau, tidak berasa, dan
bersifat higroskopis. Pada formulasi sediaan farmasi, L-HPC digunakan sebagai
disintegran dan pengikat pada sediaan tablet dan granul baik dengan metode
granulasi kering maupun granulasi basah. L-HPC juga banyak digunakan sebagai
disintegran pada metode cetak langsung. Dalam formulasi sediaan tablet, kadar L-
HPC yang digunakan sekitar 5-50%. Karena sifatnya yang higroskopis, maka L-
HPC harus disimpan pada wadah tertutup yang kedap udara. L-HPC dibedakan
berdasarkan ukuran partikelnya, salah satu yang sering digunakan dalam
formulasi sediaan tablet dengan metode cetak langsung adalah L-HPC LH 11
(Rowe et al., 2009).

10
 Makalah Pengembangan Produk Odansetron ODT
Program Pendidikan Profesi Apoteker Periode 98 FFUA

Gambar 2.5 Struktur Formula L-HPC (Rowe et al., 2009)

L-HPC LH 11 memiliki ukuran partikel rata-rata sebesar 50 µm dan

bersifat sangat porous sehingga dapat membantu disintegrasi tablet. Selain itu, L-
HPC LH 11 bersifat fibrous sehingga dapat berfungsi sebagai anti capping tablet
dengan cara menurunkan tekanan residual antara die-wall dan tekanan ejeksi
selama proses tabletasi (ShinEtsu).

11