BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Meloksikam merupakan salah satu obat golongan NSAID turunan oksikam
yang sering digunakan terapi penyakit tulang dan persendian seperti pengobatan
rheumatoid arthritis, pengobatan jangka pendek pada serangan akut eksaserbasi
osteoarthritis, dan terapi simtomatis terhadap ankilosma spondilitis (Sweetman,
2009). Meloksikam merupakan serbuk kristal berwarna kuning pucat yang praktis
tidak larut dalam air, sangat sedikit larut dalam alkohol dan metil alkohol, sedikit
larut dalam aseton dan larut dalam dimetilformamid (Sweetman, 2009).
Meloksikam termasuk dalam kelas BCS II karena memiliki kelarutan yang rendah
dan permeabilitas yang tinggi, hal ini dilihat dengan nilai log p meloxicam sebesar
3.02 (> 1.72) (Dahan et al., 2009).
Kelarutan suatu obat akan mempengaruhi sifat disolusinya dalam tubuh
(Patravale et al., 2004). Obat yang sukar larut akan sulit terdisolusi sehingga akan
menyebabkan bioavailabilitasnya rendah (Ambrus et al., 2008). Salah satu cara
untuk meningkatkan bioavailabilitas dari suatu obat yaitu dengan cara
meningkatkan kelarutannya (Lewis et al., 2009). Berbagai cara yang dapat
dilakukan untuk meningkatkan kelarutan suatu obat yaitu dengan cara
pembentukan kompleks garam dengan siklodekstrin, pengecilan ukuran partikel,
dan pembuatan formulasi dispersi padat (Jadhav et al., 2012). Dispersi padat
didefinisikan bahwa obat yang sukar larut dalam air akan didispersikan ke dalam
suatu pembawa yang mudah larut sehingga akan mengurangi ukuran partikel, dan
terbentuk polimorf yang lebih mudah larut (Ladan et al., 2012).
Dalam penelitian sebelumnya menyatakan bahwa kelarutan dan laju
disolusi dari Meloksikam yang sukar larut dalam air, dapat secara efektif
ditingkatkan dengan menggunakan berbagai polimer dalam bentuk dispersi padat
( Gowhtamarajan et al., 2002 ). Berbagai macam contoh polimer yang dapat di
formulasikan dalam Dispersi padat antara lain PEG 4000, PEG 6000, PEG 1000, β
– Cyclodextrin ( Gowhtamarajan et al., 2002 ) (Shahroodi et al., 2008). Dalam
penelitian yang dilakukan oleh Shahroodi 2008 meloksikam dispersi padat
1
menggunakan polimer PEG 4000 dengan perbandingan bahan aktif dan polimer (1
: 3 dapat meningkatkan bioavailabitas dari meloksikam sehingga efektifitas dari
obat untuk menghilangkan rasa nyeri dapat segera memberikan efek.
Proses pembuatan untuk dispersi padat umumnya terdapat beberapa tahap,
pertama obat didepositkan ke dalam pembawa dispersi padat kemudian hasilnya
dihancurkan, diaduk dengan eksipien lain, diikuti oleh granulasi untuk ditabletasi
atau dimasukkan ke dalam kapsul (Shahroodi et al., 2008). Dalam sediaan ini
meloksikam dispersi padat akan dibuat dalam sediaan kapsul menggunakan pengisi
seperti laktosa, dan Mg stearate untuk memperbaiki sifat alir dari bahan obat.
sediaan kapsul dipilih karena memiliki berbagai keuntungan diantaranya dapat
menutupi rasa dan bau dari bahan aktif, dan juga dapat meminimalkan eksipien
yang dibutuhkan oleh bahan aktif.
Variasi dalam hal formulasi dengan beberapa bahan tambahan telah diteliti
untuk pengembangan dari kapsul dispersi padat meloksikam. Berdasarkan
pertimbangan tersebut, meloksikam menguntungkan apabila dikembangkan dalam
formulasi kapsul dispersi padat.

1.2 Tujuan
Mengembangkan produk sediaan farmasi yang mengandung bahan aktif
meloksikam yang dimodifikasi menjadi dispersi padat dalam bentuk sediaan tablet
sebagai antiinflamasi sehingga dapat dengan segera meredakan gejala yang dialami
pasien.

1.3 Manfaat
Makalah pengembangan produk ini dapat membantu mahasiswa untuk
memahami tahapan dan segala hal yang diperlukan untuk mengembangkan suatu
produk farmasi khususnya dalam mengembangkan produk meloksikam yang
dimodifikasi menjadi dispersi padat dalam bentuk sediaan tablet.

2
 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Meloksikam

Meloksikam memiliki nama kimia 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-

thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, dengan rumus kimia
C14H13N3O4S2 dan berat molekulnya 351,40 (Unaited State Pharmacopoeia, 2009).
Meloksikam merupakan serbuk kristal berwarna kuning pucat yang praktis tidak
larut dalam air, sangat sedikit larut dalam alkohol dan metil alkohol, sedikit larut
dalam aseton dan larut dalam dimetilformamid dengan titik lebur 254°C (Pubchem,
2012; Sweetman, 2009).

Gambar 2.1 Struktur kimia meloksikam (Pubchem, 2012)

Meloksikam adalah suatu obat golongan AINS turunan oksikam yang sering
digunakan dalam pengobatan rheumatoid arthritis, pengobatan jangka pendek pada
serangan akut eksaserbasi osteoarthritis, dan terapi simtomatis terhadap ankilosma
spondilitis (Sweetman, 2009). Mekanisme kerja meloksikam yaitu dengan
menghambat sintesis prostaglandin dalam jaringan dengan menghambat isoenzim
siklooksigenase–1 dan lebih dominan menghambat siklooksigenase–2 pada jalur
asam arakidonat. Pada gangguan rheumatoidartritis dan osteoartritis dosis lazim
meloksikam adalah 7,5 mg per hari dan dapat ditingkatkan menjadi 15 mg per hari
(Drugs.com, 2007).

3
 Efek samping yang timbul dengan pemberian meloksikam diantaranya
dispepsia, nyeri abdomen, diare, pusing, perut kembung, gastritis, konstipasi,
pruritus, ruam dan dermatitis (Sweetman, 2009).

2.2 Sistem Dispersi Padat

Dispersi padat merupakan kelompok produk padat yang terdiri dari
setidaknya dua komponen yang berbeda, umumnya terdiri dari matriks yang
bersifat hidrofilik dan bahan obat yang bersifat hidrofobik. Matriks dapat berupa
amorf atau kristalin, sehingga obat dapat didispersikan molekuler, dalam partikel
amorf atau dalam partikel kristal (Chiou dan Riegelman, 1971).
2.2.1 Keuntungan Sistem Dispersi Padat
Keuntungan dari dispersi padat dikemukakan oleh Vasconcelos dan kawan-kawan
(2007) yaitu:
 Penyiapan dispersi padat dihasilkan dengan mengurangi ukuran partikel
sehingga luas permukaannya meningkat dan meningkatkan laju disolusi.
Akibatnya meningkatkan bioavailabilitas.
 Kemampuan terbasahi meningkat selama produksi dispersi padat sehingga
meningkatkan kelarutan. Disini pembawa memainkan peranan untuk
meningkatkan pembasahan dari partikel.
 Partikel pada dispersi padat ditemukan memiliki derajat porositas yang
lebih tinggi. Peningkatan porositas dari partikel dispersi padat
meningkatkan profil pelepasan obat. Peningkatan porositas juga tergantung
pada sifat pembawa.
 Pada obat dispersi padat memberikan larutan supersaturasi yang dianggap
menjadi bentuk polimorfik metastabil. Akibatnya dihasilkan obat dalam
bentuk amorf yang kelarutan partikelnya meningkat.

4
2.2.2 Metode Preparasi Sistem Dispersi Padat
2.2.2.1 Metode Peleburan (melting method)
Dispersi padat yang dibuat dengan metode peleburan dilakukan dengan cara
memanaskan secara langsung campuran obat dan pembawa hingga melebur,
kemudian leburan ini didinginkan dengan cepat hingga memadat. Selanjutnya
massa padat dihaluskan dan diayak. Keuntungan metode ini yaitu sederhana dan
ekonomis sedangkan kerugiannya tidak sesuai untuk bahan yang tidak tahan
pemanasan.
Metode peleburan atau fusi, pertama kali diusulkan oleh Sekiguchi dan Obi
melibatkan persiapan campuran fisik obat dan pembawa air-larut dan pemanasan
secara langsung sampai meleleh. Campuran mencair kemudian dipadatkan dengan
cepat di mandi-es di bawah kuat mengaduk. Massa padat akhir ini dihancurkan,
dilumatkan dan disaring. Tepat ini telah mengalami banyak modifikasi
menuangkan meleleh homogen dalam bentuk lapisan tipis ke piring ferit atau pelat
baja stainless dan didinginkan dengan mengalirkan udara atau air di sisi berlawanan
dari piring Selain itu, kejenuhan-super dari zat terlarut atau obat dalam sistem sering
dapat diperoleh oleh pendinginan yang mencair dengan cepat dari suhu tinggi.
Dalam kondisi seperti itu, molekul solut ditangkap dalam matriks pelarut oleh
proses pembekuan seketika. Teknik quenching memberikan dispersi halus banyak
kristalit bila digunakan untuk campuran eutektik sederhana.
Namun berbagai zat, baik obat-obatan dapat terurai selama proses fusi yang
mempekerjakan suhu tinggi. Hal ini juga dapat menyebabkan penguapan obat
volatile atau pembawa volatile selama proses fusi pada suhu tinggi. Beberapa cara
untuk mengatasi masalah ini bisa memanaskan campuran fisik dalam wadah
tertutup atau mencair di bawah hampa udara atau dalam gas inert kehadiran seperti
nitrogen untuk mencegah degradasi oksidatif obat atau carrier (Janssens et al.,
2012).

2.2.2.2 Metode Pelarutan (solvent method)

Dispersi padat yang dibuat dengan metode pelarutan dilakukan dengan cara
melarutkan campuran fisika dua komponen padat didalam pelarut yang sama,
kemudian diikuti dengan menguapkan pelarutnya. Keuntungan metode ini yaitu

5
dapat mencegah peruraian bahan obat atau pembawa, karena penguapan pelarut
organik dilakukan pada suhu rendah. Sedangkan kerugiannya yaitu tidak ekonomis,
sukarnya menguapkan pelarut secara sempurna, adanya pengaruh pelarut pada
terhadap kestabilan kimia bahan obat dan sukarnya menghasilkan bentuk kristal.
Dalam metode ini, campuran fisik obat dan pembawa dilarutkan dalam pelarut
umum, yang merupakan diuapkan sampai film, yang jelas bebas pelarut yang
tersisa. Film ini selanjutnya dikeringkan dengan berat konstan. Keuntungan utama
dari metode dekomposisi termal pelarut obat atau pengangkut dapat dicegah karena
suhu relatif rendah diperlukan untuk penguapan pelarut organik. Namun, beberapa
kelemahan yang terkait dengan metode ini seperti :
 Biaya tinggi persiapan.
 Kesulitan dalam benar-benar menghilangkan pelarut cair.
 Pengaruh buruk kemungkinan jejak pelarut pada kestabilan kimia.
 Pemilihan pelarut volatile umum.
 Kesulitan mereproduksi bentuk kristal.
 Di samping itu, kejenuhan super zat terlarut dalam sistem padat tidak dapat
dicapai kecuali dalam suatu sistem yang menunjukkan (Janssens et al.,
2012).

2.2.2.3 Metode Campuran (melting-solvent method)

Suatu senyawa cair dapat disatukan kedalam polietilenglikol 6000 tanpa
kehilangan yang berarti sifat padatnya, oleh sebab itu dispersi padat dapat dibuat
dengan cara ini yaitu mula-mula melarutkan bahan obat dalam pelarut yang cocok,
kemudian larutan tersebut disatukan secara langsung kedalam leburan
polietilenglikol pada suhu dibawah 70ᵒC tanpa diikuti penguapan pelarut. (Parashar
et al., 2012).

6
2.3 Polimer Polietilen Glikol (PEG)
Polietilen glikol adalah polimer yang dapat dirumuskan oleh formula
HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH. Nilai n dapat berkisar dari 1 sampai nilai yang
sangat besar, karena itu berat molekul dari PEG ini dapat berkisar antara 150-
10.000. Senyawa yang memiliki berat molekul dari 150-700 berbentuk cairan,
dimana senyawa yang berat molekulnya 1.000-10.000 berbentuk padatan. Senyawa
glikol dengan berat molekul yang rendah biasanya digunakan untuk larutan kental
dimana campuran glikol ini biasanya dimanfaatkan sebagai basis salep larut air
(Grosser, et al., 2011).
Polietilen glikol 400 adalah polietilen glikol H(O-CH2-CH2)n OH dimana
harga n antara 8,2 dan 9,1. Pemerian: cairan kental jernih, tidak berwarna atau
praktis tidak berwarna, bau khas lemah, agak higroskopik. Kelarutan: larut dalam
air, dalam etanol (95%) P, dalam aseton P, dalam glikol lain dan dalam hidrokarbon
aromatik, praktis tidak larut dalam eter P dan dalam hidrokarbon alifatik. Bobot
molekul rata-rata: 380-420. Kandungan Lembab: Sangat higroskopis walaupun
higroskopis turun dengan meningkatnya bobot molekul, titik beku 4-8ºC (Depkes
RI, 1979).
Polietilen glikol 4.000, 6.000 dan 8.000 berbentuk serbuk putih dengan
tekstur seperti lilin dan berwarna seperti parafin. Sangat larut dalam air dan dalam
diklorometan, dan sedikit larut dalam alkohol (Sweetman, 2009).

Gambar 2.8 Struktur Polietilen Glikol (PEG) (Sweetman, 2009).

7
2.4 Kapsul Gelatin Keras
Kapsul dapat didefinisikan sebagai bentuk sediaan padat, dimana satu macam
bahan obat atau lebih dan/atau bahan inert lainnya yang dimasukkan ke dalam
cangkang atau wadah kecil yang umumnya dibuat dari gelatin yang sesuai yan dapat
larut (Depkes RI, 1995). Cangkang umumnya terbuat dari gelatin selain itu juga
dapat dihasilkan dari starch atau bahan lain yang sesuai. Ukuran cangkang kapsul
keras bervariasi dari nomor paling kecil (5) hingga nomor paling besar (000),
kecuali ukuran cangkang untuk hewan.
Tabel II.1 Ukuran Kapsul dalam gram dan mL (Gad S.C.,2008)
Ukuran Kapsul Volume (mL) Berat (gram)
000 1,37 1,096
00 0,95 0,760
0 0,68 0,544
1 0,50 0,400
2 0,37 0,296
3 0,30 0,240
4 0,21 0,168
5 0,13 0,104
Kapsul gelatin keras terdiri dari 2 (dua) bagian, bagian tutup dan induk.
Umumnya, ada lekuk khas pada bagian dan induk, untuk memberikan penutupan
yang baik bila bagian induk dan tutup cangkangnya dilekatkan sepenuhnya, yang
mencegah terbukanya cangkang kapsul yang telah diiisi selama proses transportasi
dan penanganan.
Pelekatan kapsul gelatin keras meningkatkan keamanan karena kapsul sukar
dibuka tanpa kerusakan nyata dan meningkatkan stabilitas isi kapsul dengan
membatasi masuknya udara. Kapsul gelatin keras dibuat melalui suatu prose
dengan cara mencelup pin ke dalam larutan gelatin, kemudian lapisan gelatin
dikeringkan, dirapikan dan dilepaskan dari pin tersebut, kemudian bagian induk dan
tutup dilekatkan. kapsul cangkkang keras umumnya diisi dengan serbuk, butiran
atau granul. Butiran gula inert dapat dilapisi dengan komposisi bahan aktif dan

8
penyalut yang memberikan profil extended release atau bersifat enterik (Ansel,
1989).
2.4.1 Formulasi Kapsul dan Pemilihan Ukuran Kapsul
Umumnya kapsul gelatin keras dipakai untuk menampung isi antara sekitar 65
mg – 1 gram bahan serbuk, termasuk bahan obat dan bahan pengencer lain yang
diperlukan. Mula-mula ditentukan jumlah obat yang akan dimasukkan kedalam
sebuah kapsul dan baru kemudian jumlah bahan pengisi atau bahan inert bila ada,
berdasarkan kebutuhan tambahan dalam formulasi atau untuk memisahkan
komponen kimia yang tidak tersatukan dalam formulasi atau sebagai pelincir untuk
memudahkan mengalirnya serbuk ketika menggunakan mesin pengisi kapsul yang
otomatis. Magnesium stearat biasanya dipakai sebagai pelincir pada pembuatan
kapsul dan tablet untuk memudahkan mengalirnya bahan obat masuk ke dalam
mesin pembuat kapsul atau tablet. Bahan-bahan padat yang akan ditempatkan
dalam kapsul, harus tercampur sempurna sebelum kapsul dapat diisi. Harus
dipertimbangkan masalah kepadatan dan ukuran partikel serbuk-serbuk yang
diberikan dalam kombinasi bila akan diisikan ke dalam kapsul. Campuran serbuk-
serbuk lebih menyatu bila ukuran partikel dan kepadatannya hampir sama.
Dalam industri dengan skala kecil atau besar, formula yang disiapkan adalah
jumlah obat dan pengisi yang dibutuhkan untuk dimasukkan ke dalam sejumlah
kapsul yang diinginkan. Jumlah bahan inert yang digunakan tergantung pada
ukuran atau kapasitas kapsul yang dipilih. Apabila formulasi dari bahan obat tidak
memerlukan pengisi untuk menambahkan jumlah partikelnya, maka ukuran kapsul
dapat ditetapkan setelah pengembangan dan persiapan formulasi. Agar kapsul dapat
terisi dengan baik, maka bagian badan kapsul yang diisi oleh campuran obat dan
bagian tutupnya diselubungkan serapat-rapatnya. Selain sebagai penutup, bagian
tutup dapat berfungsi sebagai penekan dan penahan, oleh karena ukuran kapsul
harus dipilih sesuai kebutuhan.

2.4.2 Pengisian Cangkang Kapsul

Mesin-mesin yang dikembangkan untuk digunakan dalam bidang industri
dapat secara otomatis membuka tutup dari kapsul kosong, mengisi dan memasang
kembali tutupnya dan membersihkan bagian luar kapsul dengan kecepatan hingga

9
165.000 kapsul perjam per unit. Pengamatan secara periodik dilakukan selama
proses produksi dengan cara mengambil kapsul yang sedang diproduksi dan
ditimbang untuk mengamati jumlah seluruh serbuknya dan menetapkan kadar dari
bahan aktifnya

2.4.3 Membersihkan dan Mengkilapkan Kapsul

Pada kapsul yang disiapkan dalam skala kecil maupun besar mengkin ada
serbuk dan formulasinya yang berceceran di luar kapsul. Sehingga perlu dilakukan
pembersihan sebelum dikemas dan diedarkan demi penyempurnaan penampilannya
dan untuk memelihara mutu. Pada produksi skala besar, umunya mesin pengisi
kapsul digabungkan dengan alat pembersih kapsul yang membersihkan bahan yang
berlebih sebelum kapsul tersebut dilepaskan dari peralatannya (Ansel 1989).

2.5 Eksipien
2.5.1 Magnesium stearat

Gambar 2.5 Struktur Kimia Magnesium Stearat

Sinonim dari magnesium stearat adalah Magnesium octadecanoate;
octadecanoic acid, magnesium salt; stearic acid, magnesium salt. Magnesium
stearat memiliki struktur kimia C36H70MgO4 dengan berat molekul 591.34.
Magnesium stearat adalah percampuran antara garam magnesium dengan
kandungan asam lemak yang berbeda dengan mayoritas mengandung asam starat
dan asam palmitat (Martindale 36). Magnesium stearat sangat halus, putih terang,
kelarutan rendah, bau khas asam stearat. Berminyak bila disentuh dan tidak
menyatu dengan kulit. Kelarutan praktis tidak larut dalam etanol, etanol 95%, eter,
dan air, sedikit larut dalam benzena hangat dan etanol 95% hangat. Tidak
kompatibel dengan asam kuat, basa, garam Fe. Tidak dapat dicampurkan dengan
senyawa oksidatif kuat. Sebagai lubrikan magnesium stearat didalam kapsul dan
tablet digunakan dengan konsentrasi 0,25%-5%. (Rowe, 2006)

10
 Magnesium stearat tidak dapat digunakan untuk produk yang mengandung
aspirin, beberapa vitamin, dan sebagian besar garam alkaloid. Sifat magnesium
yang hidrofobik dapat memperlambat disolusi pada obat dengan bentuk sediaan
padat, maka sedapat mungkin digunakan konsentrasi yang kecil dalam formulasi.
Terdapat titik kritis pada proses disolusi kapsul yang menggunakan magnesium
stearat sebagai bahan pembantunya. Semakin tinggi konsentrasi dan semakin lama
pencampuran magnesium stearat maka semakin besar sifat hidrofobik yang
dihasilkan sehingga tidak dapat terdispersi setelah cangkang kapsul terlarut, oleh
karena itu jumlah konsentrasi dan lama pencampuran magnesium stearat perlu
diperhatikan (Kibbe 2003). Magnesium stearat umumnya dipakai sebagai pelincir
pada pembuatan kapsul unutk memudahkan mengalirnya bahan obat masuk ke
dalam mesin pembuat kapsul. (Ansel,1989).
2.5.2 Laktosa Monohidrat

Gambar 2.5 Struktur Kimia Magnesium Stearat

Laktosa monohidrat merupakan disakarida alami yang diperoleh dari susu,
terdiri dari satu galaktosa dan satu glukosa. Rumus kimianya C12H22O11xH2O dan
BM-nya 360.31. Sinonimnya adalah CapsuLac; GranuLac; Lactochem; lactosum
monohydricum; Monohydrate; Pharmatose; PrismaLac; SacheLac; SorboLac;
SpheroLac; SuperTab 30GR; Tablettose. Kegunaannya dalam industri farmasi
adalah sebagai pembawa serbuk inhaler, pengikat tablet, pembantu liofilisasi, bahan
pengisi tablet dan kapsul. Dalam bentuk padat, laktosa berbentuk isomer bervariasi
yang bergantung dari kristalisasi dan kondisi pengeringan seperti αlactose
monohydrate, β-lactose anhydrous, dan α-lactose anhydrous. Bentuk kristalin
stabil dari laktosa adalah α-lactose monohydrate,β-lactose anhydrous, dan stable
α-lactose anhydrous. Laktosa berbentuk partikel kristalin putih atau serbuk.
Laktosa tidak berbau, sedikit manis, dimana α-laktosa memiliki kemanisan 20%
gula sedangkan β-laktosa memiliki kemanisan sekitar 40% gula. Laktosa memiliki
inkompatibilitas dengan asam amino, amfetamin, dan lisinopril (Rowe, 2006).

11
 BAB III
FORMULASI

3.1 Spesifikasi produk

Sediaan kapsul yang berisi bahan aktif meloksikam dispersi padat yang akan dibuat
diharapkan mempunyai spesifikasi sediaan seperti data dibawah ini :
1. Bentuk sediaan : kapsul
2. Bahan tiap satuan dosis : 15 mg meloksikam / kapsul
3. Karakteristik fisika kima
a. pemerian : dispersi padat berwarna putih dalam kapsul
b. bobot isi kapsul : 251,3 mg
c. waktu hancur kapsul : 15 menit
d. disolusi : 70 % dalam waktu 30 menit
4. Spesifikasi kemasan : kemasan dalam bentuk blister (10 kapsul)
5. Penyimpanan : disimpan pada suhu dibawah 30 o C,
terlindung dari cahaya.

3.2 Formula
Formula serta bahan – bahan yang digunakan untuk membuat sediaan kapsul yang
berisi bahan aktif meloksikam dispersi padat terdapat pada tabel 3.1
Tabel 3.1 Formula meloksikam dispersi padat
Nama bahan Fungsi Komposisi per dosis
tunggal (mg)
Meloksikam Bahan aktif 15 mg
PEG 4000 Polimer 45 mg
Untuk 1 (satu) kapsul diperoleh 60 mg meloksikam dispersi padat setara dengan meloksikam
15 mg (Shahroodi et al., 2008).

12
 Tabel 3.2 Rancangan formula kapsul meloksikam
No. Nama Bahan Fungsi % Jumlah dalam Jumlah dalam
Penggunaan 1 kapsul (mg) 10.000 kapsul (kg)
1 Dispersi padat Bahan aktif 24 60 0,6
dan polimer
2 Laktosa Pengisi 75,5 190 1,9
3 Magnesium Glidan 0,5 1,3 0,013
Stearat
Total 100 251,3 2,513

13
 BAB IV
PROSEDUR PEMBUATAN
4.1 Peralatan

1. Alat timbang
Digunakan untuk menimbang bahan baku yang diperlukan sesuai dengan
formula. Penimbangan dilakukan di ruang khusus untuk penimbangan.
Setiap penimbangan dilakukan di bawah pengawasan IPC.
2. Alat pembuat Dispersi padat
Digunakan untuk meleburkan PEG 4000 dan mencampurkan bahan obat,
hingga proses pendinginan menjadi terbentuk dispersi padat
3. Drum mixer dengan agitator
Digunakan untuk melakukan pencampuran kering bahan aktif dan bahan
tambahan, sebelum diisikan ke dalam cangkang kapsul. Pada drum mixer,
kecepatan dan waktu dapat diatur sesuai dengan spesifikasi yang telah
ditentukan.
4. Filling machine
Digunakan untuk pengisian bahan ke dalam cangkang kapsul. Jenis mesin
pengisi kapsul yang digunakan yaitu mesin pengisi otomatis. Pada mesin
pengisi otomatis setiap proses dilakukan dalam satu rangkaian secara
otomatis. Proses tersebut meliputi pembukaan cangkang kapsul, pengisian
cangkang kapsul, dan penutupan cangkang kapsul.
5. Polishing machine
Polishing machine terdiri dari sikat dengan bulu-bulu halus yang digunakan
untuk menghilangkan debu dan mengkilapkan kapsul. Sisa debu atau serbuk
dihilangkan dengan vacuum.
6. Mesin blistering
Mesin ini digunakan untuk mengemas produk ruahan ke dalam kemasan
primer berbentuk blister. Suhu, kecepatan dan tekanan pada mesin ini dapat
diatur sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan untuk menghasilkan
kemasan yang diinginkan.

14
4.2 Proses produksi

Proses produksi mulai dari penimbangan bahan baku, pembuatan kompleks,

pencampuran, filling hingga pengemasan primer dilakukan di ruang kelas III dan
bagian In Proses Control (IPC) melakukan pengecekan dan pengujian untuk tiap-
tiap tahapan proses produksi. Sebelum melakukan aktivitas produksi, petugas IPC
memeriksa temperatur, kelembaban ruangan, serta label bersih pada ruangan dan
alat yang akan digunakan.
Bahan baku obat (BBO) yang telah dinyatakan lulus oleh bagian QC
ditimbang sesuai dengan jumlah yang telah ditentukan pada formula di ruang
penimbangan dengan disaksikan oleh petugas IPC.

A. Penimbangan
Meloksikam : 0,15 kg
PEG 4000 : 0,45 kg
Laktosa : 1,9 kg
Mg Stearat : 0,013 kg

B. Pembuatan dispersi padat meloksikam dengan metde peleburan menggunakan

polimer PEG 4000, diperoleh dispersi padat 60 mg tiap kapsul setara dengan 15 mg
meloksikam. Cara pembuatannya sebagai berikut:
a. Meleburkan PEG 4000 0,45 kg pada suhu 58C sambil diaduk.
b. meloksikam 0,15 kg ditambahkan ke dalam leburan polimer dibawah
adukan agar terbentuk dispersi yang homogen
c. hasil leburan kemudian dituang di plate stainless dan kemudia di dinginkan
pada suhu 20C
d. padatan yang terbentuk kemudian dimasukkan ke dalam deksikator selama
48 jam gunanya untuk menghilanggkan air atau uap air yang terjerap di
dalam dispersi dan menghasilkan masa yang kering
e. setelah melalui deksikator padatan dilewatkan melalui ayakan mesh 60 agar
terbentuk ukuran yang seragam.

15
 Alur pembuatan Dispersi padat dapat dilihat pada gambar 4.1

PEG 4000 Meloksikam

Dilebur di suhu 58C

Leburan PEG 4000

Didispersikan
obat + polimer

Campuran cair polimer

dan meloksikam

Dituang dalam plate, kemudian

didinginkan pada suhu 20C

Terbentuk masa dispersi

Dimasukkan dalam
deksikator 48 jam

Dispersi padat kering

Dilewatkan di ayakan mesh 60

Dispersi padat yang seragam

Gambar 4.1 Skema pembuatan Dispersi padat

16
 Tahap selanjutnya adalah memproses disperse padat yang telah terbentuk
dengan bahan tambahan laktosa dan magnesium stearat dalam drum mixer dengan
memperhatikan titik kritisnya yaitu waktu dan kecepatan pencampuran. Campuran
siap diisikan ke dalam cangkang kapsul yang juga telah dinyatakan lulus oleh
bagian QC.
Pada awal pengisian, dilakukan penyesuaian terlebih dahulu untuk
mendapatkan bobot yang sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan. Secara
periodik, petugas IPC melakukan uji keseragaman bobot kapsul. Setelah proses
pengisian cangkang kapsul selesai, dilakukan proses polishing untuk
membersihkan debu yang menempel pada bagian luar cangkang kapsul. Kemudian
dilakukan proses sorting, untuk memisahkan kapsul yang kosong/tidak terisi.
Produk ruahan yang dihasilkan dikarantina dan dilakukan pemeriksaan
organoleptis, keseragaman bobot/keseragaman kadar, waktu hancur dan disolusi.
Kapsul yang telah dinyatakan lulus selanjutnya dikemas. Seluruh proses yang
dilakukan selama produksi, mulai dari penimbangan, pencampuran, pengisian
cangkang, sampai pada pengemasan didokumentasikan dalam catatan batch. Alur
proses produksi kapsul meloksikam dapat dilihat pada gambar 4.2

17
timbang BO + Pembuatan Karakterisasi,
polimer dispersi padat keseragaman kadar

Kebenaran BBO +
bahan tambahan

Lubrikan +
pengisi

Pencampuran
(Drum mixer)

Pengisian kapsul Keseragaman

(Automatic capsule filling bobot
machine)
Polishing kapsul
(polishing machine)

Sorting kapsul
(Sorting machine)
Produk ruah dikarantina
Keseragaman kadar,
keseragaman bobot,
disintegrasi, disolusi

Kemasan primer blister

Uji Kebocoran
(mesin blistering)

Kebenaran dus, no batch,

Pengemasan sekunder
exp date

karantina Kebenaran kemasan, no

batch, exp date, isi dus

Gudang

distribusi

Gambar 4.2 Alur proses produksi

18
4.3 Karakterisasi Dispersi padat
A. Ukuran partikel
Distribusi ukuran partikel sampel meloksikam diukur dengan Malvern Mastersizer
2000,Malvern Ltd. Untuk pengukuran, sampel didisipersikan di udara dan
diagglomerasikan pada tekanan 1 bar. Ukuran partikel didispersikan di anatara
rentan 0,02 – 2,000 mikron. Dan proses pengukuran di replikasi 3 kali (Shahroodi
et al.,2008).
B. DSC
Analisis termal dilakukan dengan DSC (Differential Scanning Calorimetry).
Sekitar 10 mg dan 2,5 mg murni Meloksikam pada plat untuk pengukuran,
kemudian sampel dipanaskan 25 - 300C pada tingkat pemanasan 30C/ menit
(Shahroodi et al.,2008).
C. Radiasi sinar X
Dispersi padat dan campuran fisik ketoprofen-PEG 4000 dengan atau tanpa
penambahan Meloksikam dikarakterisasi secara difraksi sinar-X serbuk
menggunakan difraktometer Rigaku Miniflex sumber Cu Kα, tegangan 30 kV, arus
15 mA dan kecepatan 2°/menit (Chiou et al., 1971).

4.4 IPC Kapsul Meloksikam dispersi padat

4.4.1 Keseragaman bobot
Alat : timbangan
Sampel : 20 kapsul
Prosedur :
1. Diambil 20 kapsul secara acak, kemudian ditimbang masing-masing.
2. Keluarkan isi dari masing-masing kapsul, kemudian ditimbang cangkang
kapsulnya. Selisih dari kedua hasil penimbangan tersebut adalah berat sebenarnya.
Persyaratan : 2 kapsul dinyatakan dalam persentase penyimpangan dari berat
rata-rata kapsul yang tercantum pada tabel 4.1

19
Tabel IV.1 Persentase penyimpangan berat untuk kapsul (British Pharmacopoeia
Commission, 2007)
Berat rata-rata kapsul (mg) Persentase penyimpangan (%)
< 300 10
≥ 300 7,5

4.4.2 penetapan kadar Meloksikam dalam dispersi padat.

Menggunakan HPLC untuk menganalisis kadar meloksikam dalam sediaan
dispersi padat. Dengan menggunkan kolom C18 4,6 mm x 15 cm berisi bahan
pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 μm pertahankan suhu kolom pada 45°, laju alir
lebih kurang 1 ml per menit. Fase gerak terdiri dari 0,1% (b/v) larutan monobasic
potassium phosphate, sesuaikan dalam PH 6 dan larutan B yaitu Metanol. Analisa
dengan A waters 2996 photodiode array detector dengan panjang gelombang
maksimal 362 nm. Hitung masing – masing sampel. Waktu retensi meloksikam
sekitar 8,5 menit. Dan standar deviasi minimal adalah <2,0% (Hughey et al., 2011).

4.5 EPC/QC
4.5.1 Uji disintegrasi
Alat : disintegration tester
Sampel : 12 kapsul
Prosedur : mengacu pada prosedur disintegrasi uncoated tablet di USP.
1. Diletakkan 1 kapsul dalam tiap keranjang disintegrasi, dan jika ditentukan
tutup dengan cakramnya.
2. Dijalankan disintegration tester dengan menggunakan media yang
ditentukan, dengan suhu 37 ± 2 °C
3. Pada akhir waktu pengujian, angkat keranjang disintegrasi, dan amati
kapsul.
Persyaratan : Semua kapsul harus hancur/terdisintegrasi. Jika 1 atau 2 kapsul
tidak hancur, maka ulangi pengujian dengan tambahan 12 sampel. Persyaratannya
adalah tidak kurang dari 16 dari 18 sampel harus hancur/terdisintegrasi.

20
4.5.2 Uji disolusi
Uji disolusi kapsul meloksikam ini dilakukan dalam kondisi sesuai farmakope
indonesia 5 :
Alat : tipe I (tipe basket) 75 rpm
Waktu : 30 menit
Media : cairan dapar pH 7,5
Sampel : 6 kapsul
Medium : 900 ml, Dapar fosfat pH 7,5 yang dibuat dengan
melarutkan 6,81 g kalium fosfat monobasa P dalam 800 ml
air, atur pH hingga 7,5 dengan penambahan natrium
hidroksida 0,5 N dan encerkan dengan air hingga 1000 ml.
Larutan Standard : Masukkan 33,3 mg referen standard USP meloksikam
kedalam labu ukur 100 mL secara kuantitatif. Tambahkan
5.0 mL methanol, 1,0 mL NaOH dan encerkan dengan
media disolusi sampai tepat tanda dan kocok sampai larut.
Ambil 5,0 mL larutan ke dalam labu ukur 100 mL, encerkan
dengan media disolusi sampai tanda. Ambil 25.0 mL dari
larutan yang terbentuk kedalam labu ukur 50 mL, encerkan
dengan media disolusi sampai tepat tanda.
Larutan Uji : Gunakan alikuot yang disaring melalui penyaring yang
sesuai dengan porositas 10 μm. Buang beberapa ml filtrat
pertama.
Prosedur :Tentukan persentase jumlah meloksikam yang terdisolusi
menggunakan spektrofotometer yang sesuai, pada panjang
gelombang maksimum sekitar 362 nm, menggunakan kuvet
1 cm pada larutan uji dibandingkan dengan larutan standart
dan media disolusi sebagai blanko. Hitung persentase
meloksikam yang terdisolusi menggunakan persamaan
berikut ini:

21
 Au : absorbansi larutan uji
As : absorbansi larutan standard
Cs : konsentrasi larutan standard dalam mg/mL
Lc : kekuatan tablet yang tertera dalam label obat.
Kriteria penerimaan : tidak kurang dari 70% meloksikam terdisolusi dalam 30
menit.
4.5.3 Kebocoran kemasan
1. Masukkan blister yang sudah berisi kapsul ke dalam desikator vakum yang berisi
air.
2. Hidupkan vakum dengan tekanan 10 inch Hg, selama 2 menit.
3. Didiamkan 3 menit dalam keadaan vakum.
4. Diambil blister dari desikator, bersihkan bagian luar blister dari air.
Buka blister untuk mengetahui terjadi/tidaknya kebocoran.
4.5.4 keseragaman kadar Meloksikam dalam kapsul
Alat yang digunakan : HPLC
Sampel : sejumlah granul setara dengan 15 mg meloksikam
Prosedur : Sesuai dengan metode penetapan kadar Bab V.
Persyaratan : Meloksikam mengandung tidak kurang dari 99,0% dan
tidak lebih dari 100,5% C14H13N3O4S2, dihitung terhadap
zat yang telah dikeringkan.

22
 BAB V
PENGEMBANGAN METODE ANALISIS
BAB V
PENGEMBANGAN METODE ANALISA

5.1 Validasi Metode Analisis

Validasi metode analisa wajib dilakukan dan secara periodik dilakukan
pengkajian ulang untuk menjamin bahwa metode analisa yang digunakan tetap
sesuai dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang dapat
dipercaya. Protokol validasi metode analisa harus dibuat sebelum melakukan
validasi metode analisa. Protokol validasi tersebut berisi minimal : tujuan, ruang
lingkup, prosedur langkah demi langkah, metode untuk evaluasi, kriteria
penerimaan, dokumentasi dan laporan serta rekomendasi. Selanjutnya dilakukan
evaluasi dengan membandingkan hasil terhadap kriteria penerimaan untuk tiap
parameter. Bila ada penyimpangan/deviasi perlu disiapkan laporan dan dampaknya
terhadap validitas metode (bila ada). Kemudian semua itu didokumentasikan dan
dibuat laporan validasi.
Pada sediaan kapsul meloksikam dispersi padat dilakukan validasi metode,
hal ini dikarenakan sediaan kapsul meloksikam dispersi padat belum tercantum
pada compendial (USP, BP, Farmakope Indonesia, dsb), oleh karena itu diperlukan
tindakan penilaian terhadap parameter tertentu, berdasarkan percobaan
laboratorium, untuk membuktikan bahwa parameter tersebut memenuhi
persyaratan untuk penggunaannya. Parameter validasi sediaan kapsul meloksikam
dispersi padat meliputi : presisi, akurasi, selektivitas, LOD, LOQ, linieritas,
ruggetness dan robustness, sedangkan untuk pemeriksaan kadar meloksikam
dilakukan dengan cara kromatografi cair kinerja tinggi (Farmakope Indonesia edisi
V)

23
5.1.1 Pembuatan Fase Gerak
a. Larutan A :
Larutkan 2,0 g amonium fosfat dibasa P dalam 1000 ml air, dan atur pH
hingga 7,0±0,1 dengan penambahan asam fosfat P.
b. Larutan B :
Campuran metanol P-isopropanol P (650:100).
c. Fase Gerak :
Buat variasi campuran Larutan A-Larutan B (63:37). Saring dan
awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem
seperti tertera pada Kromatografi
5.1.2 Pembuatan Larutan Baku
Timbang saksama sejumlah Meloksikam BPFI, masukkan ke dalam labu
tentukur 50-ml, larutkan dalam 1 ml natrium hidroksida 1 N dan 30 ml metanol P,
dan encerkan dengan metanol P sampai tanda. Pipet 10 ml larutan ini ke dalam labu
tentukur 100-ml, tambahkan 10 ml natrium hidroksida 1 N dan encerkan dengan
metanol P sampai tanda.
Larutan baku Pipet 15 ml Larutan baku persediaan kedalam labu tentukur
25-ml, dan encerkan dengan air sampai tanda.
5.1.3 Pembuatan Larutan Uji
Masukkan 10 tablet ke dalam labu tentukur 1000-ml, tambahkan lebih
kurang 100 ml natrium hidroksida 1 N, kocok untuk mendispersikan tablet, dan
tambahkan 800 ml metanol P. Sonikasi selama lebih kurang 15 menit, kemudian
aduk selama 30 menit. Encerkan dengan metanol P sampai tanda. Saring larutan
dan gunakan filtrat.
Larutan uji Pipet 15 ml Larutan uji persediaan ke dalam labu tentukur 25-
ml, dan encerkan dengan air sampai tanda.
5.1.4 Sistem Kromatografi
Detektor : Visible PhotoDiode-Array Detector
Kolom : Kolom RPC-18 (10 mm x 4 mm I.D)
Laju aliran : 0,8 mL/menit
Panjang Gelombang : 229nm dan 315nm
Simpangan baku relatif : 2,0 %

24
5.1.5 Penetapan Kadar Meloksikam dalam kapsul
Disuntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 25 µm)
larutan baku dan larutan uji ke dalam kromatografi, kemudian diukur respon puncak
utama. Dihitung jumlah dalam mg, dengan rumus :
C ru
Kadar Meloksikam = 500 x x
3 𝑟𝑠
Keterangan :
C = konsentrasi meloksikam standar dalam larutan baku (mg/mL)
Ru = peak respon meloksikam dalam larutan uji
Rs = peak respon meloksikam dalam larutan baku

5.1.6 Persyaratan / Parameter Validasi

Persyaratan/parameter validasi pada penentuan kadar bahan obat dalam
sediaan meliputi antara lain :
a. Presisi
Uji presisi bertujuan mengetahui kedekatan dari suatu seri
pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen. Pengujian
dilakukan bersamaan dengan akurasi dan menggunakan 3 tingkat
konsentrasi yaitu 80%, 100%, dan 120% dengan replikasi 3 kali.
Repeatability dinyatakan dengan nilai Relative Standard Deviation (RSD)
dari 3 kali replikasi pada masing-masing tingkat konsentrasi. Kriteria
penerimaan RSD < 2%.
b. Akurasi
i. Ditimbang 3 macam kadar yaitu 80 %, 100 % dan 120 % dari label,
masing – masing kadar direplikasi 6 kali
ii. Untuk perhitungan intermediate precision, didapatkan dari KV rata –
rata persen recovery per hari.
iii. Untuk perhitungan repeatibility precision, didapatkan dari perhitungan
KV dari tiap kadar 80 %, 100 %, 120 % untuk hari yang berbeda
sehingga didapatkan 9 data.
iv. Akurasi dihitung melalui persen perolehan kembali (% recovery),
menggunakan rumus:

25
 kadar yang diperoleh
× 100 %
kadar yang sebenarnya

v. Akurasi dihitung untuk tiga hari yang berbeda, dihitung rata – rata
persen recoverynya. Persyaratan % Recovery = 98 – 102 % dengan
persyaratan % KV < 2%.
c. Selektivitas
Selektivitas/ spesifisitas adalah kemampuan membedakan antara
senyawa analit dengan derivat/ degradan/ metabolit atau senyawa
pengganggu lainnya.
Cara menguji dengan melakukan overlay antara spektra larutan
baku standar meloksikam dengan spektra larutan sampel. Kemudian
dilakukan perhitungan match factor (MF) dan resolusi. Match factor > 900
metode dikatakan selektif.
d. Limit Deteksi (LOD)
Limit deteksi adalah konsentrasi terendah dari analit dalam contoh
yang masih dapat dideteksi atau jumlah analit yang terkecil yang dapat
memberikan respon yang signifikan dibandingkan blanko tanpa adanya
pengaruh dari alat (USP 36,2014).
Perhitungan LOD dapat dilakukan berdasarkan perhitungan signal
to noise dari spektra instrumen HPLC sebesar 3:1 atau dapat menggunakan
sampel konsentrasi terendah dan dihitung nilai SD dari residual maupun
intersep (ICH Q2A, 1994; ICH Q2B, 1996).
e. Limit Kuantitas (LOQ)
Limit Kuantitas adalah konsentrasi analit yang dapat ditetapkan
dengan presisi/repeatibilitas yang masih dapat diterima pada kondisi
pengujian tertentu. Limit kuantitas adalah parameter penetapan kadar untuk
konsentrasi terendah dari bangunan matrik contoh dan biasanya digunakan
untuk menentukan impurity bagi produk yang tidak bagus (USP 36,2014).
Perhitungan LOQ dapat dilakukan berdasarkan perhitungan signal
to noise dari spektra instrumen HPLC sebesar 10:1 atau dapat menggunakan
sampel konsentrasi terendah dan dihitung nilai SD dari residual maupun
intersep (ICH Q2A, 1994; ICH Q2B, 1996).

26
f. Linieritas
Linieritas adalah kemampuan dari suatu metode uji untuk
menghasilkan hasil uji yang proporsional terhadap kepekatan analit dalam
contoh dalam jangkauan kepekatan tertentu. Lineritas suatu metode dapat
diperoleh dengan memplot hasil uji terhadap kepekatan analit, biasanya
ditetapkan dengan perhitungan garis regresi dengan metodeleast
square (kuadrat terkecil) dari hasil uji terhadap kepekatan analit. Slope dari
garis regresi terhadap variabel menghasilkan perhitungan matematik dari
linearitas (USP 36,2014).
Larutan baku kerja rentang linearitas meloksikam 50 – 500 mg/L
diukur absorbansinya dan dihitung persamaan garis regresi dengan x adalah
kadar larutan baku dan y adalah absorban, dilakukan replikasi 3 kali.
Kriteria penerimaan r > 0,999 persamaan dapat dikatakan linear.
g. Ruggedness
Ruggedness adalah tingkat kemampuan dari hasil uji yang diperoleh
melalui analisis sampel yang sama dengan perbedaan waktu (hari)
analisis. Ruggedness dapat ditetapkan dengan analisis sejumlah sampel
yang sama pada kondisi laboratorium yang berbeda, analis yang berbeda
dengan kondisi operasional dan laboratorium yang mungkin berbeda tetapi
masih dapat dalam batas-batas parameter yang telah ditetapkan untuk
metode tersebut. Ruggedness digunakan untuk mendapatkan suatu stabilitas
dari metode analitik (USP 36,2014).
h. Robustness
Robustness adalah ukuran kemampuan metode analisis untuk tidak
terpengaruh oleh perubahan kecil, seperti variasi yang sengaja dibuat dalam
parameter metode analisis. Serta dapat memberikan indikasi kehandalannya
dalam penggunaan secara normal (USP 36,2014).

27
5.2 Cleaning Validation
Cleaning validation atau validasi pembersihan peralatan dilakukan untuk
membuktikan bahwa proses pembersihan telah efektif dan konsisten dalam
menghilangkan sisa-sisa bahan aktif dari proses produksi sebelumnya maupun sisa-
sisa bahan pembersih dan mikroorganisme. Tujuan validasi pembersihan peralatan
adalah untuk mencegah adanya cross contamination dan untuk membuktikan
efektifitas prosedur pembersihan. Validasi ini dilakukan pada tiga batch produk
yang sama berturut-turut terhadap alat-alat produksi dan pengemasan primer,
terutama pada bagian yang kontak langsung dengan produk (Priyambodo, 2007).
Cleaning validation pada sediaan kapsul meloksikam dispersi padat
menggunakan metode direct surface sampling (swab method), hal ini disebabkan
karena area yang sulit dibersihkan dan dapat dijangkau, dapat dievaluasi, level
kontaminasi atatupun residu dapat di tetapkan berdasarkan surface area dan residu
yang tidak larut dapat di sampling dengan penghapusan secara fisik (Nozal et al,
2000).

28
 BAB 6

UJI STABILITAS

6.1 Tujuan

Tujuan dilakukan uji stabilitas adalah untuk menentukan shelf life produk dan
petunjuk penyimpanan pada label suatu produk, yang dikemas dalam bahan
pengemas spesifik, disimpan pada kondisi dan waktu penyimpanan yang telah
ditentukan (Asean Guideline on Stability Study of Drug Product, 2005).

6.2 Pelaksanaan

Uji stabilitas yang dilakukan terdiri atas 2 macam, yaitu :

a. Real Time
Sediaan disimpan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (suhu : 300C ±
20C, RH : 75% ± 5% ; Time Point : 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan selanjutnya
dilakukan tes setahun sekali sampai batas shelf-life time. Minimal dilakukan
3 batch produksi.
b. Accelerated test (tes dipercepat)
Accelerated test dilakukan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu
(Suhu : 400C ± 20C ; RH : 75% ± 5% ; Time Point : 0, 3, 6 bulan).

6.3 Tes Material

Tabel VI.1 Tes Material

Batch No. Packaging Kondisi/periode penyimpanan
type
1203001 PVC Blister Real time (48 bulan), Accelerated (6 bulan)
1203002 PVC Blister Real time (48 bulan), Accelerated (6 bulan)
1203003 PVC Blister Real time (48 bulan), Accelerated (6 bulan)

29
6.4 Rencana pengambilan sampel

Tabel VI.2 Rencana Pengambilan Sampel

Kondisi Penyimpanan Interval sampling
Real time Bulan ke 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 dan 48
30oC/75% RH
Accelerated Bulan ke 0, 3, 6
40oC/75% RH

6.5 Tes yang dilakukan

Berikut tes yang dilakukan selama uji stabilitas :

a. Tes fisik
1. Penampakan fisik : warna dan bau
2. Berat rata-rata
3. Disolusi
4. Kerapuhan
5. Kadar air (MC)
6. Kadar mikroba
b. Kandungan Bahan aktif, degradan

6.6 Jumlah sampel

6.6.1 Accelerated test
1. Appearance : 0* kapsul
2. Water content : 10 kapsul
3. Disintegrasi : 6 kapsul
4. Disolusi : 6 kapsul
5. Content & impurity : 10 kapsul
6. Kekerasan : 10 kapsul
7. Kerapuhan : 50 kapsul
Jumlah total : 92 kapsul dibulatkan menjadi 100 kapsul
Frekuensi tes : 4 kali

30
Maka jumlah yang dibutuhkan :
= 4 x 100 kapsul
= 400 kapsul
= 40 blister (@blister 10 kapsul)
= 4 box
6.6.2 Real time
1. Appearance : 0* kapsul
2. Water content : 10 kapsul
3. Disintegrasi : 6 kapsul
4. Disolusi : 6 kapsul
5. Content & impurity : 10 kapsul
6. Kekerasan : 10 kapsul
7. Kerapuhan : 50 kapsul
Jumlah total : 92 kapsul dibulatkan menjadi 100 kapsul
Frekuensi tes : 10 kali
Maka, jumlah yang dibutuhkan :
= 10 x 100 kapsul
= 1000 kapsul
= 100 blister (@blister 10 kapsul)
= 10 box
Sehingga total sampel yang digunakan dalam uji stabilitas ini ;
= 4 box + 10 box
= 14 box (@blister 10 kapsul)

Keterangan * : kapsul yang teralokasi pada tes-tes yang lain.

31