Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation

TUTI SRI SUHESTI

Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Prevalensi nyeri sendi (arthralgia) di Indonesia mencapai 23,6% hingga

31,3%. Arthralgia tidak menyebabkan kematian, tetapi cukup mengganggu dan

menurunkan kualitas hidup serta produktivitas kerja bagi penderitanya (Zeng

dkk., 2008). Piroksikam merupakan salah satu Non Steroid Anti-Inflammatory

Drugs (NSAID) yang digunakan secara luas sebagai analgesik dan antipiretik

dalam terapi simptomatik arthralgia, rematoid arthritis, osteoartritis, ankilosing

spondilitis, gangguan muskuloskeletal akut, dan gout akut (Tjay dan Rahardja,

2007).

Piroksikam memiliki karakteristik lipofilisitas yang tinggi, kelarutan

dalam air rendah (23 mg/mL) dan bobot molekul (BM) yang tinggi serta

termasuk dalam golongan obat Biopharmaceutical Classification System

(BCS II) yaitu golongan obat dengan karakteristik kelarutan rendah, tetapi

mempunyai permeabilitas yang cukup baik dalam saluran cerna. Hal ini akan

berpengaruh pada mula kerja obat (onset of action) yang lebih panjang dan

mengakibatkan rendahnya ketersediaan hayati obat.

Kelarutan yang rendah merupakan masalah utama dalam pengembangan

formulasi obat. Dalam banyak kasus, kelarutan yang rendah akan mengakibatkan

rendahnya ketersediaan hayati, dengan titik kritis pada masalah disolusi obat

(Merisko-Liversidge dan Liversidge, 2008). Peningkatan laju disolusi sangat

 Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation
TUTI SRI SUHESTI
Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

diperlukan untuk dapat meningkatkan bioavailabilitas obat dalam darah (Bajaj

dkk., 2012).

Pengembangan formulasi ditujukan agar diperoleh sediaan yang lebih cepat

larut sehingga dapat meningkatkan laju absorpsi dan bioavailabilitas obat.

Beberapa pendekatan untuk mengatasi permasalahan tersebut diantaranya

adalah pembentukan molekul komplex (dengan penambahan siklodextrin),

penambahan co-solvent, pembuatan sediaan garam, pengaturan pH, pembuatan

sediaan dispersi padat dan micelle solution (Bajaj dkk., 2012; de Jaeghere dkk.,

1999; Kakran dkk., 2010; Liu dkk., 2012).

Pendekatan lain yang mulai banyak dikembangkan untuk

meningkatkan laju disolusi yaitu dengan pembentukan nanopartikel

(Junghanns dan Müller, 2008). Dengan teknologi nano, partikel obat yang

berukuran mikrometer diproses menghasilkan partikel berukuran nanometer,

akibatnya luas area permukaan meningkat secara signifikan, sehingga

diharapkan kelarutan dan laju disolusinya akan meningkat. Penelusuran

literatur sebelumnya menunjukkan bahwa piroksikam telah diformulasikan

sebagai sediaan mikroemulsi (Nazar dkk., 2009), mikro emulsi untuk penggunaan

dermal (Abdallah dkk., 2010), nanopartikel sediaan ODT (Orally Disintegrating

Tablet) (Lai dkk., 2011). Penelitian tersebut menunjukkan peningkatan

bioavailabilitas piroksikam yang dikaitkan dengan meningkatnya kelarutan.

Penelitian tersebut juga menyimpulkan bahwa terdapat kaitan antara ukuran

partikel piroksikam dengan laju absorpsinya pada hewan percobaan.

 Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation
TUTI SRI SUHESTI
Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

Metode teknologi formulasi nanopartikel ada beberapa macam

diantaranya yang paling umum digunakan adalah media mill/top down methode

(Jia, 2005; Tanuwijaya dan Harahap, 2014) dan metode bottom up dengan

penguapan pelarut/evaporative antisolvent (Bajaj dkk., 2012; Kakran dkk., 2010;

Zimmermann dkk., 2007). Metode milling dengan menggunakan alat nanomilling

merupakan metode yang banyak digunakan. Metode ini mempunyai kelemahan

yaitu dapat merusak kristal partikel obat/zat aktif karena adanya energi gesek yang

cukup besar.

Pada penelitian ini digunakan teknologi nano dengan metode bottom up/

Evaporative antisolvent precipitation, metode ini cukup sederhana, mudah dan

murah untuk diaplikasikan. Pemilihan pelarut organik dengan kelarutan dan

volatilitas tinggi, dalam kuantitas sesedikit mungkin, merupakan titik kritis

metode ini terhadap nanodrug yang dihasilkan. Penggunaan campuran homogen

dari satu atau lebih bahan aktif dalam matriks yang inert (contoh: polimer)

digabungkan dengan tujuan untuk mencapai peningkatan kelarutan dan

memperkecil ukuran partikel.

Pemilihan bahan matriks bergantung pada beberapa faktor yaitu: ukuran

partikel yang dipersyaratkan, sifat inheren obat, kelarutan dan stabilitas,

karakteristik permukaan seperti muatan dan permeabilitas, derajat

biodegradabilitas, biokompatibilitas dan toksisitas, profil pelepasan obat yang

diinginkan dan antigenisitas produk akhir (Kreuter, 1995). Dalam teknologi

formulasi, jenis dan jumlah kombinasi bahan matriks yang digunakan sebagai

carriers nanoparticular akan mempengaruhi nanodrug yang dihasilkan.

 Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation
TUTI SRI SUHESTI
Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

Pendekatan optimasi simplex lattice design (SLD) dipilih untuk

memperoleh komposisi optimum kombinasi kitosan, polivinilpirolidon

(PVPK-30) dan natrium tripolipospat (STPP) yang digunakan sebagai matriks

(carriers nanoparticular). Melalui suatu model statistik dalam software

khusus Design Expert dapat menentukan komposisi optimum formula dan

mampu memberikan informasi tentang interaksi antar matriks yang digunakan

terhadap sifat sediaan nanopartikel yang dihasilkan (Prajapati dkk., 2011).

Kitosan merupakan mukopolisakarida yang diperoleh dari deasetilasi kitin

(de Jaeghere dkk., 1999). Kitosan menawarkan banyak keuntungan karena bersifat

biodegradabel, biokompatibel, stabil, dan tidak toksik. Sifat kitosan bergantung

pada berat molekul, derajat deasetilasi dan viskositasnya. Derajat deasetilasi akan

mempengaruhi kelarutan dan hidropobisitas (Nagpal dkk., 2010). PVP K-30

merupakan polimer yang banyak digunakan sebagai matriks dalam formulasi

sediaan farmasi. Sifatnya yang mudah larut dalam air, bahan ini banyak

diaplikasikan dalam industri farmasi sebagai surfaktan, disintegran dan sebagai

bahan untuk meningkatkan kelarutan bahan obat. (Tantishaiyakul dkk., 1999)

melakukan penelitian menggunakan PVP K30 dalam formulasi sediaan dispersi

padat piroksikam untuk meningkatkan solubilitas piroksikam.

Beads (manik-manik/mutiara) kitosan yang dibuat dengan STPP dapat

meningkatkan efisiensi loading obat (Wang dan He, 2009). STPP merupakan

bahan yang tidak toksik dan memiliki anion multivalen yang dapat membentuk

gel melalui interaksi ionik antara muatan positif gugus amino terprotonasi dari

kitosan dan muatan negatif yang terion dari STPP (Sanjeev, 2011).
 Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation
TUTI SRI SUHESTI
Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

Formula optimum partikel nanopiroksikam dianalisis baik terhadap

bentuk, ukuran partikel (Zav), distribusi ukuran partikel (indeks poli

dispersitas/IPD), nilai zeta potensial (mV) dan entrapment efficiency (% EE).

Karakterisasi partikel nanopiroksikam yang terbentuk dievaluasi sifat dan

kemurniannya menggunakan analisis spektra inframerah (FTIR), pola difraksi

sinar-X dan analisis termogram menggunakan DSC. Laju disolusi/pelepasan obat

merupakan faktor yang penting dalam formulasi sediaan farmasi. Informasi

mekanisme dan kinetika disolusi sediaan nanopiroksikam dapat menggambarkan

perkiraan absorpsinya. Pemodelan data disolusi dapat dilakukan menggunakan

beberapa program statistik profesional, diantaranya adalah DDSolver software,

sebagai salah satu program analisis kinetika data disolusi, menggunakan

pendekatan regresi non linear (Zang dkk., 2010). DDSolver mampu

mengungkapkan fenomena disolusi melalui persamaan matematik disolusi seperti

kinetika orde 0, orde 1, Higuchi, Baker-Lonsdale, Hopfenberg, Weibull dan

Korsmeyyer-Peppas (Zhang dkk., 2010a, Murtaza dkk., 2012).

Studi sediaan nanopiroksikam secara in-vivo dilakukan untuk mengetahui

bioavailabilitas dan bioekivalensi suatu obat. Parameter farmakokinetika (Cmax,

Tmax, dan AUC) dievaluasi dari sampel darah tikus jantan galur Wistar yang telah

diberi sediaan obat secara peroral. Hasil yang diperoleh dianalisis dibandingkan

terhadap piroksikam tanpa formulasi nanopartikel (tidak dimodifikasi) dan juga

terhadap piroksikam kapsul pembanding. Melalui pemodelan farmakokinetik,

dapat diperoleh banyak informasi terkait profil obat di dalam tubuh. Hal ini

menunjukkan tingkat kualitas suatu produk obat dan efektivitas terapi.

 Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation
TUTI SRI SUHESTI
Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

B. Perumusan Masalah

Secara umum, penelitian ini dibagi menjadi beberapa tahap kegiatan

penelitian. Adapun rumusan masalah masing-masing tahap penelitian ini adalah:

a. Berapakah perbandingan jumlah kombinasi Kitosan - PVP K30 - STPP

yang menghasilkan nanopartikel piroksikam yang optimum?

b. Bagaimanakah pengaruh formulasi nanopartikel terhadap bentuk, struktur

dan profil disolusi nanopiroksikam yang dihasilkan serta bagaimanakah

mekanisme pelepasan obatnya?

c. Bagaimanakah profil farmakokinetik (AUC, Cmax, Tmax) nanopiroksikam

dibandingkan profil pharmakokinetik sediaan piroksikam tanpa modifikasi

nanopartikel juga terhadap profil piroksikam pembanding?

C. Keaslian Penelitian

Berbagai penelitian telah dilakukan untuk memformulasi obat dengan

penerapan teknologi nanopartikel. Penelitian mengenai penerapan teknologi

nanopartikel untuk meningkatkan bioavailabilitas piroksikam telah dilakukan oleh

Tanuwijaya dan Harahap (2014), menggunakan metode milling. Berdasarkan hasil

pencarian pada beberapa jurnal penelitian baik dari dalam maupun luar

negeri, penelitian penerapan teknologi nanopartikel menggunakan metode

antisolvent precipitation terhadap piroksikam belum pernah dilakukan.

Beberapa hasil penelitian yang berkaitan dengan penelitian ini, diantaranya

adalah:

a. Yang dkk. (2012) meneliti tentang perbandingan penggunaan kitosan dan

Polylactic co-glycolic acid (PLGA) pada formulasi nanopartikel heparin. Dalam

 Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation
TUTI SRI SUHESTI
Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

penelitian ini, kitosan dan PLGA digunakan sebagai sustained release carriers.

Karakterisasi morfologi nanopartikel diperiksa menggunakan scanning electron

microscope (SEM), particle size analyzer (PSA) dan difraksi sinar-X (XRD),

dilakukan pengukuran zeta potensial, entrapment efficiency (EE) dan profil laju

disolusinya.

b. Liu dkk. (2012) melakukan penelitian mengenai formulasi nanosuspensi

carvedilol melalui metode antisolven-presipitasi-ultrasonikasi untuk

meningkatkan laju disolusi dan bioavailabilitas obat. Alfa tokoferol

suksinat ditambahkan sebagai co-stabilizer nanosuspensi carvedilol.

Karakterisasi nanopartikel diperiksa menggunakan SEM, PSA, dan XRD. Hasil

penelitian menunjukkan bahwa formula optimum nanosuspensi carvedilol

menunjukkan laju disolusi dan hasil uji in vivo yang lebih baik dibanding

tablet konvensional.

c. Gupta dkk. (2009) melakukan penelitan mengenai sistem penghantaran

obat nanopartikel siklosporin. Nanopartikel siklosporin-Eudragit RL100

dibuat dengan metode penguapan pelarut, menghasilkan formula Cyn-2

(1:10 drug-polimer) terpilih sebagai formula yang optimum dengan

ukuran partikel, morfologi, drug entrapment (EE), in vitro rilis dan

kinetika pelepasan obat yang baik.

d. Penelitian mengenai Nanocrystallization by Evaporative Antisolvent

Technique for Solubility and Bioavailability Enhancement of Telmisartan

oleh Bajaj dkk. (2012), diperoleh hasil formula terbaik menggunakan

kombinasi polimer PVP K-30 dan TPGS (tocopheryl polyethylene glycol

 Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation
TUTI SRI SUHESTI
Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

succinate). Profil disolusi nanopartikel Telmisartan menunjukkan

pelepasan obat yang jauh lebih baik dibanding sediaan konvensional,

dengan mekanisme pelepasan obatnya mengikuti model Peppas.

e. Tanuwijaya dan Harahap (2014) melakukan penelitian mengenai Formulasi

nanopartikel piroksikam dalam sediaan ODT (Orally Disintegrating

Tablet), menggunakan crosstechnology nanomilling untuk memperkecil

ukuran partikel. Nanopiroksikam yang dihasilkan mempunyai ukuran

455-773 nm. Crospovidone dan crosscarmellosa digunakan sebagai bahan

super disintegran.

f. Penelitian mengenai “Properties of solid dispersions of piroxicam in

polyvinylpyrrolidone” oleh Tantishaiyakul dkk. (1999), mempelajari

karakterisasi sediaan dispersi padat piroksikam menggunakan beberapa

macam poly vinyl pyrrolidone (PVP). Hasil penelitian yang diperoleh

menunjukkan bahwa matriks PVP dengan berat molekul rendah PVP K-

17 memberikan disolusi piroksikam yang lebih baik dibandingkan dengan

PVP K-90.

g. Varshosaz dkk., 2013 melakukan penelitian mengenai ”Enhancement in

dissolution rate of piroxicam by two micronization techniques”.

Penelitian ini mempelajari pengaruh teknik preparasi micronize

piroksikam terhadap laju disolusi obat. Teknik dilakukan dengan

mengubah pH dan mengubah jenis pelarutnya. Parameter sifat fisik

partikel yang terbentuk serta laju disolusi masing-masing sediaan

dianalisis.
 Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation
TUTI SRI SUHESTI
Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

h. Penelitian yang dilakukan oleh Yee dkk., 2011 mengenai “Crystal

Modifications and Disolutions Rate of Piroxicam,” menggunakan teknik

solvent evaporation menghasilkan bentuk kristal yang berbeda yaitu

kristal jarum dan kubus. Penambahan matriks PEG 4000 dan PVP K30

memberikan pengaruh terhadap peningkatan laju disolusi piroksikam.

Penggunaan model optimasi SLD dalam optimasi formula dengan

kombinasi bahan polimer kitosan, PVP K-30 dan STPP pada formulasi

nanopartikel piroksikam belum pernah dilakukan. Selain itu, penerapan

formulasi nanopartikel piroksikam dengan metode evaporative antisolvent

precipitation belum pernah dilakukan, sehingga penelitian ini berbeda

dengan beberapa penelitian yang telah dilakukan sebelumnya.

D. Manfaat Penelitian

Penelitian ini dilakukan dengan harapan dapat:

a. Meningkatkan pemahaman bagi peneliti terhadap teknologi sediaan

nanopartikel khususnya sediaaan farmasi, dalam rangka memenuhi salah

satu persyaratan untuk meraih gelar Doktor pada Program S3 Ilmu

Farmasi Fakultas Farmasi UGM.

b. Memberikan informasi ilmiah dalam menunjang pengembangan lebih

lanjut formulasi piroksikam dengan penerapan teknologi

nanopartikel untuk meningkatkan laju disolusi dan ketersediaan

hayatinya.
 Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation
TUTI SRI SUHESTI
Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

c. Dalam jangka panjang penelitian ini dapat dijadikan dasar pertimbangan

bagi industri farmasi untuk mengembangkan produk nanopiroksikam

dengan teknik yang sederhana dan murah menggunakan metode

evaporatif antisolven dengan kombinasi bahan matriks yang murah dan

berkualitas.

E. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum

Tujuan umum penelitian ini adalah mengembangkan suatu formulasi

sediaan piroksikam dengan teknologi nanopartikel untuk meningkatkan

bioavailabilitas obat.

2. Tujuan Khusus.

Secara khusus penelitian ini bertujuan antara lain, untuk:

a. Memperoleh formula optimum sediaan nanopiroksikam menggunakan

kombinasi bahan PVP K-30 : kitosan : STPP yang menghasilkan

nanopartikel dengan karakteristik sifat fisik yang baik.

b. Mempelajari pengaruh formulasi nanopartikel terhadap bentuk, struktur

dan profil disolusi nanopiroksikam yang dihasilkan serta mengetahui

mekanisme pelepasan obatnya.

c. Menganalisis perbandingan profil farmakokinetik nanopiroksikam yang

dihasilkan terhadap profil farmakokinetik piroksikam tanpa formulasi

nanopartikel (unmodified) juga terhadap profil farmakokinetik kapsul

piroksikam pembanding.
Optimasi Formula Nanopartikel Piroksikam dengan Metode Evaporative Antisolvent Precipitation
TUTI SRI SUHESTI
Universitas Gadjah Mada, 2018 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/