#

AAPS PharmSciTech, Vol. 11, No. 3, September 2010 ( 2010)

DOI: 10.1208 / s12249-010-9501-1

Artikel Penelitian

Pengembangan Kapsul Rilis Berkelanjutan yang Mengandung “Butiran

MatriksMetoprolol”

BersalutTartrateSabahuddin Siddique,1,3 Jasmina Khanam,1 dan Papiya Bigoniya2

Diterima 29 Desember 2009; diterima 23 Juli 2010; diterbitkan online 19 Agustus 2010

Abstrak. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mempersiapkan kapsul lepas lambat yang mengandung
butiran matriks berlapis metoprolol tartrat dan untuk mempelajari pelepasan in vitro dan absorpsi in vivo.
Perancangan bentuk sediaan dilakukan dengan memilih polimer hidrofilik hidroksipropil metil selulosa
(HPMC K100M) dan polimer hidrofobik etil selulosa (EC) sebagai pembangun matriks dan Eudragit® RL /
RS sebagai polimer pelapis. Granul dibuat dengan menyusun obat dengan HPMC K100M, EC, dikalsium
fosfat dengan metode granulasi basah dengan pelapisan selanjutnya. Formulasi metoprolol tartrat yang
dioptimalkan dibentuk dengan menggunakan 30% HPMC K100M, 20% EC, dan rasio Eudragit® RS / RL
97.5: 2.5 pada tingkat pelapisan 25%. Kapsul diisi dengan butiran optimal yang mengalir bebas dari
kandungan obat yang seragam. Ini memperpanjang periode pelepasan hingga 12 jam studi in vitro. Faktor
kesamaan dan waktu disolusi rata-rata juga dilaporkan untuk membandingkan berbagai profil disolusi.
Jaringan yang dibentuk oleh HPMC dan EC telah digabungkan secara memuaskan dengan resistansi
terkontrol yang ditawarkan oleh Eudragit® RS. Mekanisme pelepasan kapsul mengikuti model Korsemeyer-
Peppas yang menunjukkan kontribusi efek erosi polimer hidrofilik yang signifikan. Studi biofarmasi dari
bentuk sediaan yang dioptimalkan ini pada model kelinci menunjukkan 10 jam pelepasan obat yang
berkepanjangan secara in vivo. Sebuah korelasi yang erat (R 2= 0,9434) didirikan antara rilis in vitro dan in
vivo penyerapan obat. Hasil penelitian menunjukkan bahwa granulasi basah dengan pelapisan selanjutnya
dengan teknik fluidized bed, merupakan metode yang sesuai untuk merumuskan kapsul pelepasan
berkelanjutan dari metoprolol tartrat dan dapat melakukan terapi lebih baik daripada bentuk sediaan
pelepasan langsung konvensional.
KATA KUNCI: evaluasi biofarmasi; butiran dilapisi; metoprolol tartrate; rilis berkelanjutan.

PENDAHULUAN dengan dua difusi obat melalui pembengkakan dan erosi

Perkembangan bentuk sediaan pelepasan berkelanjutan
(SR) telah menjadi subjek yang menarik bagi banyak ilmuwan
farmasi dalam beberapa tahun terakhir (1-4). Di antara banyak
pendekatan untuk formulasi SR lisan, sistem matriks bentuk
sediaan terbukti potensial karena kesederhanaannya,
kemudahan pembuatannya, biaya rendah, tingkat
reproduktifitas tinggi, stabilitas, kemudahan peningkatan, dan
validasi proses (4,5) . Perkembangan bentuk sediaan
tergantung pada sifat kimiawi obat / polimer, struktur matriks,
pembengkakan, difusi, erosi, mekanisme pelepasan dan
lingkungan in vivo (6). Selain itu, variabel proses seperti metode
granulasi, tegangan geser selama pencampuran dan viskositas
zat granulasi memainkan peran penting dalam obat pelepasan
yang diperpanjang (7,8). Saat ini, berbagai hidrogel
(pembangun matriks) dengan berbagai derajat substitusi
diaplikasikan sesuai dengan karakteristik obat dan aksi
farmakologisnya untuk mengontrol pelepasan agen obat
hidrofilik dan hidrofobik dari butiran matriks (9- 16).
Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) and cellulose
1
Division of Pharmaceutical Engineering, Department of Pharma
ceutical Technology, Jadavpur University, Kolkata (700 032, India. 2
Radaharaman College of Pharmacy, Bhopal 462046 (Madhya Pradesh,
India.
3 peneliti telah mengerjakan tablet matriks dan tablet matriks
Kepada siapa korespondensi harus ditujukan (e-mail: siddique
pharma@gmail.com)mekanisme.
eter banyak digunakan untuk pelepasan kontrol obat, biasanya,
polimer bengkak(17-19)Penggunaan polimer hidrofilik tunggal.
tidak dibenarkan dalam kasus obat yang sangat larut dalam air
karena ia berdifusi dengan cepat melalui pori-pori matriks yang
berisi air.Polimer hidrofobik (gliserida, etil selulosa (EC))
digunakan untuk obat tersebut (20-25). melalui matriks dapat
dimodifikasi lebih lanjut dengan membentuk lapisan pelapis
pada butiran (4,26-33) Umumnya, "lapisan film tablet" dilakukan
untuk mengkompensasi efek yang bergantung pada pH dari
kelarutan obat (34). Eudragit® RS / Polimer RL a re pH
independen, tidak larut masih membengkak di media fisiologis.
Kelompok amonium kuarter bersama dengan ion penghitung
klorida dari Eudragit® RS / RL mengontrol permeabilitas obat
melalui lapisan pelapis ini.
Mengembangkan formulasi pelepasan yang berkelanjutan
secara oral untuk obat yang sangat larut dalam air dengan laju
pelepasan yang konstan telah menjadi tantangan bagi para ahli
teknologi farmasi. Obat pelepasan cepat umumnya
menyebabkan keracunan jika tidak diformulasikan sebagai
bentuk sediaan pelepasan yang diperpanjang. Di antara
berbagai pendekatan formulasi, dalam mengendalikan
pelepasan obat yang larut dalam air, pengembangan butiran
bersalut pelepasan berkelanjutan memiliki keuntungan unik
dalam mengurangi kemungkinan dumping dosis yang
merupakan masalah utama ketika obat yang sangat larut dalam
air diformulasikan sebagai tablet matriks. Sebagian besar
berlapis-lapis. Dalam studi ini, bentuk sediaan pelepasan
berkelanjutan (dilapisi

#
1530-9932 / 10 / 0300-1306 / 0 2010 American Association of Pharmaceutical Scientists 1306
Pengembangan Kapsul Rilis Berkelanjutan Mengandung "Butiran Matriks Dilapisi Metoprolol Tartrate" 1307

butiran dalam kapsul) metoprolol tartrate (MT) telah
dikembangkan yang memungkinkan pemberian obat lebih
jarang (35). Awalnya, butiran matriks MT dibentuk dengan
kombinasi HPMC dan EC yang sesuai. Eudragit® RL dan RS
dipilih untuk membentuk lapisan pada butiran untuk
memperpanjang durasi pelepasan obat. Tujuan dari penelitian
ini adalah: (1) untuk mengevaluasi karakter fisik granul yang
dibuat, (2) untuk menjelaskan pengaruh komposisi polimer,
komposisi lapisan pada kinetika pelepasan, (3) studi in vivo
pada model kelinci.
BAHAN DAN METODE
Formulasi ini masing-masing ditandai sebagai CMG15, CMG25,
dan CMG35. Parameter proses adalah sebagai berikut: suhu
pemanasan awal, 35 ° C; waktu pemanasan awal, 2 menit;
suhu masuk 35–40 ° C, suhu keluaran 32–34 ° C, suhu produk
32 ± 2 ° C; laju semprotan, 2–3 g / menit; tekanan atomisasi,
1,2 bar; laju aliran volu metrik udara, 100 m3/ jam dan diameter
nosel 1,2 mm. Setelah pelapisan butiran difluidisasi selama 10
menit dan selanjutnya diawetkan selama 24/48 jam pada suhu
40 ° C dan kelembaban relatif (RH) 15% dan diayak (12-22
mesh) untuk menghilangkan aglomerat dan bubuk halus.
Selanjutnya, batch berlapis ini dikenakan uji karakterisasi
fisikokimia dan studi pelepasan in vitro.

Bahan
Metoprolol tartrate (kemurnian 98-101%) adalah sampel
hadiah dari Torrent Labotatories, India. Bahan pengisi lain:
hidroksil propil metil selulosa HPMC K 100 M, EC, HPMC E 5
dan di-calciumphosphate, Eudragit® RS, dan RL dengan baik
hati disumbangkan oleh Dhara Life Science Pvt. Ltd. India.
Semuanya standar Farmakope (USP / NF). Asetonitril (kadar
kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC)) dan metanol (kadar
HPLC) diperoleh dari M / s. Bahan Kimia Fine Qualigens,
Mumbai, India. Tablet pelepasan segera dari metoprolol tartrate
(METOLAR 25 Tab, Batch No. TB0037, Tanggal kadaluwarsa:
Maret 2011) dibeli dari Cipla Limited, India.
Persiapan berkelanjutan Rilis Matrix Butiran
batch yang berbeda dari butiran (MG1, Mg2, MG3, dan
MG4) disiapkan sesuai dengan laki-laki komposisi tioned pada
Tabel I.Jumlah yang ditimbang secara akurat dari setiap
komponen dicampur dalam blender kerucut ganda (Jyoti
Scientific Industries, India, Model No.1240). Campuran bubuk
dibasahi dengan larutan air HPMC E 5 (7,5%, b / b). Granul
yang diperoleh setelah melewati saringan (ukuran 12 mesh)
kemudian dikeringkan secara memadai pada suhu 60 ° C
selama 30-45 menit. Butiran kering diayak secara manual
melalui saringan 12 mesh. Granul matriks dalam kisaran ukuran
partikel 14-20 mesh telah dipilih. Batch butiran ini dimasukkan
ke dalam karakterisasi fisik dan studi pelepasan obat.
Karakterisasi Butiran Matriks yang Dilapisi Rilis
Berkelanjutan
Akhirnya butiran yang dioptimalkan dievaluasi untuk sifat
meritik mikro seperti ukuran partikel, kepadatan sebenarnya,
kepadatan tersadap, indeks Carr, dan sifat aliran. Sudut
istirahat, berat jenis dan kepadatan keran ditentukan dengan
metode USP <1174>. Kepadatan disadap ditentukan dengan
menggunakan penguji kerapatan yang disadap (Electrolab,
India) dan indeks Carr (CI) dihitung. Kepadatan sebenarnya
ditentukan oleh densi tometer Helium (Shimadzu, Kyoto,
Jepang). Distribusi ukuran partikel dari butiran ditentukan
dengan menggunakan saringan standar USP (Electrolab, India)
dan grafik diplot dengan persentase frekuensi terhadap ukuran
saringan (Gbr. 1). Kandungan obat dalam butiran ditentukan
dengan mengekstraksi jumlah butiran bubuk yang ditimbang
secara akurat (100 mg) dengan air. Larutan disaring melalui
membran 0,45 μm dan absorbsi diukur pada 274 nm setelah
pengenceran yang sesuai. Untuk lebih mengkarakterisasi
proses pelepasan obat, waktu disolusi rata-rata (MDT), dan
faktor kesamaan profil disolusi produk komersial dan formulasi
eksperimental dihitung berdasarkan persamaan berikut:

Pelapisan Butiran Matriks Rilis Berkelanjutan Butiran

MG3 menunjukkan pelepasan yang diperpanjang hingga 4

jam. Diperlukan modifikasi lebih lanjut untuk meningkatkan
periode rilis. Butiran matriks (ukuran mata jaring 14-20) dilapisi
bertahap dalam pelapis unggun fluida (Glatt-Powrex, Powrex,
Jepang).Butiran

TabelI. Komposisi Butiran Matriks Rilis Berkelanjutan Metoprolol

Tartrate
pertama kali disemprotkan dengan larutan etanol berair HPMC
K100M untuk membentuk lapisan perantara. Lapisan ini
membuat penambahan berat badan 3-6% dari butiran awal
untuk mencegah ketidakcocokan antara obat dan Eudragit®.
Butiran matriks MT (20% b / b loading obat) kembali dilapisi
dengan campuran Eudragit® RS dan RL bersama dengan
plasticizer, triethyl citrate (TEC) (20% w / w) dalam pelapis bed
terfluidisasi. Semua dispersi di plasticized semalaman. Rasio
campuran Eudragit® RS dan RL berikut diselidiki: 85:15, 90:10,
95: 5, 97,5: 2,5, dan 100: 0 (w / w), dan ini menyebabkan
penambahan berat 10% dalam butiran. butiran ini ditandai
sebagai batch CMG1, CMG2, CMG3, CMG4, dan CMG5. Batch
CMG4 berlapis telah mempertahankan pelepasan obat untuk
jangka waktu yang lebih lama 8 jam. Pada langkah berikutnya,
butiran CMG4 yang baru disiapkan dilapisi sampai diperoleh
penambahan berat badan sebesar 15%, 25%, dan 35% (b / b).
Batch % Berat butiran MDT ¼ tpertengahan ΔQ; ΔQ
Pn i¼1 Pn
MT DCP HPMC K100M EC
MG1 20 30 50 00 MG2 20 30 40 10 MG3 20 30 30 20 MG4 20 30 20 30 yang dipertimbangkan, ttengah adalah waktu di titik tengah antara
MG5 20 30 10 40
i¼1 ti dan ti-1 dan ΔQ jumlah tambahan obat terlarut dalam periode
waktu ti dan ti-1.
dimana i adalah nomor sampel, n adalah jumlah total sampling
1308 Siddique, Khanam dan Bigoniya

50
Fourier Transform Inframerah

c
10 formulasi baru. Lima miligram obat atau
sampel diambil dan ditriturasi dengan 100
n

mg kalium bromida. Serbuk dikompresi

0
qe

pada 20 psi selama 10 menit pada pers

r

%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Ukuran KBr. Pelet dibuat dari campuran tersebut
40 partikel (nomor saringan) dan dimasukkan ke dalam instrumen.
Spektrum direkam dalam 500–4.000 cm-1
Kompatibilitas antara obat dan polimer
30 dan ditunjukkan pada Gambar 2.
dipastikan oleh Fourier transform infrared
FTIR (Perkin Elmer, Model-Paragon 1000
dan Sr. No.-39261) mempelajari obat,
20 Topografi Permukaan dengan Scanning
polimer, campuran fisik polimer obat dan
Electron Microscopy
Gbr. 1. Plot distribusi frekuensi butiran SR CMG25 mikroskop elektron (SEM) adalah disiapkan dengan sprin
ringan

Moore dan Flanner (36) mengembangkan persamaan () 0: 5 2

berikut: 3
n
f 2 ¼ 50 log 1 þ ð Þ 1 = n X
Butiran dikeluarkan dari aparatus disolusi pada interval kling butiran pada pita perekat dua sisi yang ditempelkan pada
waktu yang telah ditentukan dan sampel untuk pemindaian potongan kuningan. Bertopik kemudian dilapisi dengan emas ke
4 5 atmosfer nitrogen menggunakan Torr) evaporator. Sampel dilapisi
100 modul menggerutu emas dalam dengan emas dan
i¼1
ketebalan ~ 180-200 Å bawah vakum yang tinggi (10-2 10-3 divisualisasikan di
ð Þ R i Ti 2
mana n adalah nomor sampel, Ri dan Ti adalah persen obat mengganggu uji obat (MT). Studi rilis dilakukan dalam rangkap
yang dilepaskan dari referensi dan produk uji pada setiap titik tiga (8). Rata-rata persen pelepasan obat kumulatif diplot
waktu i. f2 adalah ukuran kesamaan antara dua profil disolusi. terhadap waktu pelepasan.
Nilai f2 lebih besar dari 50% menunjukkan ekivalensi dari dua di bawah mikroskop elektron pemindaian (Jeol JSM-5200,
kurva dan jika kesalahan persennya nol (yaitu, f 2= 100), profil Tokyo,
uji dan referensi obat identik.

Kerapuhan. Pada awalnya serbuk halus dihilangkan dari

sampel butiran dengan cara menggoyangkan sampel selama 5
menit pada saringan ukuran pori 212 μm. Sampel butiran kasar
sisa (20 g) ditempatkan di drum friabulator Erweka
(Heusenstamm, Jerman) berputar pada 20 rpm selama 10
menit. Persentase debu yang terbentuk akibat tumbukan
ditentukan dan diambil sebagai indeks kerapuhan. Pengujian
dilakukan pada tablet matriks konvensional dan butiran matriks
bersalut, masing-masing dalam rangkap tiga.

Studi Pelepasan Obat In Vitro Studi

disolusi in vitro dilakukan dengan peralatan disolusi tipe I

USP-30 pada 50 rpm. Media disolusi terdiri dari asam klorida
0,1 N selama 2 jam pertama dan buffer fosfat dengan pH 6,8
selama 3 sampai 12 jam berikutnya (900 mL) dan media
dipertahankan pada suhu 37 ° C ± 0,5 ° C. Ini mensimulasikan
pH gastrointestinal. Sebuah alikuot (5 ml) ditarik pada interval
waktu tertentu dan diganti dengan media segar dengan volume
yang sama pada suhu yang sama. Sampel penarikan disaring
melalui kertas saring 0,45 μm. Selanjutnya, kandungan obatnya
ditentukan dengan spektrofotometer UV-visible (Shimadzu,
Kyoto, Jepang) pada 274 nm. Dipastikan bahwa tidak ada
bahan yang digunakan dalam formulasi matriks yang
 Gbr. 2. Spektrum FTIR dari metoprolol tartrat a, HPMC K100M b, etil
selulosa c, HPMC E5 d, Eudragit® RS e, Eudragit® RL f, campuran
bubuk g, Butiran SR CMG25 h

Pengembangan Kapsul Rilis Berkelanjutan yang Mengandung “Butiran Matriks Berlapis Metoprolol Tartrate” 1309

Gambar. 3. Fotomikrograf SEM dari butiran SR yang dioptimalkan (CMG25) menunjukkan morfologi permukaan setelah 0 ha, 2h b, 5h c, dan 10 hd
pelarutan belajar

Jepang). Photomicrographs dari sampel dilapisi ditunjukkan menunjukkan difusi kasus I (Fickian), 0,5 <n <1 untuk difusi
pada Gambar. 3. anomol (non-Fickian), n = 1 untuk transpor kasus II dan n> 1
untuk transpor superase II. M adalah jumlah obat (%) yang
dilepaskan setelah waktu t; M0 adalah jumlah obat yang
Kinetika dan Mekanisme Pelepasan Obat
dilepaskan pada waktu nol; k adalah konstanta laju pelepasan,
dan n adalah eksponennya. Pelepasan obat berikut mekanisme
Kinetika pelepasan obat ditentukan dengan menyesuaikan 2)
data dengan persamaan yang berbeda seperti orde nol (M = tertentu dinilai oleh linearitas (R plot.
kt), persamaan orde satu ð Þ M ¼ lnM 0 þ kt, model Higuchi (M =
k√t) dan Persamaan Korsemeyer Peppas (M = kt n). Nilai n = 0,5 Analisis Stastik Persentase
 kumulatif metoprolol tartrat yang dilepaskan dari kapsul SR
dan Pemberdayaan Sosial, Pemerintah India. Studi in vivo
(n = 6) dalam medium disolusi hingga 12 jam diuji untuk dilakukan pada kelinci albino jantan sehat dengan berat 2,2
signifikansi statistik dengan menggunakan uji t Student. Nilai P
sampai 2,5 kg. Kelinci dipelihara selama 1 minggu di kandang
<0,05 dianggap signifikan secara statistik. hewan untuk menyesuaikan diri dengan iklim dan diberi
makanan standar tetap. Dua belas kelinci dibagi menjadi dua
kelompok masing-masing enam dan dipuasakan selama 24
Studi Stabilitas Studi
jam. Kelompok pertama diberi makan dengan 12,5 mg, yaitu
tepat setengah dari METOLAR 25 mg tablet (Cipla terbatas,
stabilitas dilakukan pada kapsul SR dari batch terpilih India), dan kapsul SR setara dengan 12,5 mg MT diumpankan
untuk menilai stabilitasnya sehubungan dengan penampilan ke kelompok hewan kedua. Air diberikan secara ad libitum
fisiknya, kandungan obat dan karakteristik pelepasannya selama puasa dan selama percobaan. Formulasi diberikan ke
setelah kelinci dengan kanula oral. Kelinci menelan ramuan tersebut
disimpan pada suhu 25 ° C di bawah 60% kelembaban relatif tanpa kesulitan apapun. Capsu les diletakkan di belakang lidah
(RH) dan 40 ° C di bawah 75% RH selama 6 bulan (37). agar tidak hancur karena digigit. Setelah pemberian dosis,
sampel darah (2 ml) ditarik dengan hati-hati dari vena telinga
marjinal pada 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, dan 24 jam
Evaluasi Biofarmasi selama penelitian. Pengumpulan darah total dari kelinci tidak
melebihi maksimum perdarahan aman, yaitu 6,5–7,5 ml / kg
Studi in vivo dilakukan sesuai dengan pedoman yang berat badan (18). Sampel darah yang diambil dipindahkan ke
disetujui oleh "Komite Tujuan Pengendalian dan Pengawasan serangkaian tabung sentrifus bertingkat yang berisi 0,4 ml 2,5%
Eksperimen pada Hewan (CPCSEA)", Kementerian Keadilan w / v
1310 Siddique, Khanam dan Bigoniya

l s

l
20 50
e
0
0 1 2 3 4 5 Waktu dalam
e
o

10
le
o r
r

jam
o

t
0
100
e

e t

a t

90
m e
r

40
tr

t
n

90100 80
t

f e

a
o

o c
l

80
r

t
o
r

30
r

70 70
p
r
e

n
a
p

60
d
e o

t
c e

r s

50 60 t

20
e
p

40
n

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
m
e
a

30
e

M
d
l

10
Waktu dalam jam
e f
M

Gbr. 4. Profil menunjukkan pengaruh komposisi polimer pembentuk menunjukkan signifikansi statistik.
matriks (HPMC, EC) pada pelepasan obat in vitro (MT). Data
direpresentasikan sebagai mean ± SD (n = 6). Isi lingkaran MG1, isi
segitiga MG2, isi berlian MG3, isi segitiga terbalik MG4, isi kotak MG5 HASIL DAN PEMBAHASAN

Dalam penelitian ini, butiran yang tidak dilapisi (nomor

larutan natrium sitrat. Sampel disentrifugasi pada 2.500 rpm
selama 5 menit. Plasma dipindahkan ke satu set tabung sampel
dan dibekukan sampai diuji. Satu sampel plasma (tanpa dosis
obat) dibiarkan kosong. Sampel disaring melalui filter membran
0,25 μm (Millipore). Konsentrasi MT dalam sampel plasma
darah dianalisis dengan menggunakan HPLC menurut metode
berikut. Sebanyak 200 μL sampel plasma dicampur dengan 1
mL asetonitril, dan disentrifugasi. Supernatan diuapkan di
bawah aliran nitrogen, dan residu dilarutkan dengan 300 μL
fase gerak HPLC kemudian diinjeksikan ke dalam kolom HPLC;
kolom fase terbalik (OSD-AM, 4,6 × 150 mm, YMC, Jepang)
digunakan. Detektor UV digunakan untuk menganalisis.
Campuran buffer fosfat (pH 3, mengandung 0,5% trietilamina):
metanol: asetonitril (90: 1: 9) dijalankan sebagai fase gerak
pada laju alir 1,4 mL / menit (19).
kode, MG1 hingga MG5) pada awalnya dibuat menggunakan
berbagai komposisi (Tabel I) polimer pembentuk matriks
(HPMC, EC) dengan bantuan agen granulasi, HPMC E5.
Dicalcium fosfat digunakan sebagai pengisi. Gambar 1
menggambarkan distribusi butiran menurut ukuran mata jaring
seperti yang diperoleh dari analisis saringan. Ini menunjukkan
kurva distribusi normal. Ukuran partikel rata-rata adalah 1.000
μm. Selanjutnya, butiran diuji untuk memeriksa masa pelarutan
hingga 100% pelepasan obat kumulatif. Pelepasan obat yang
berkepanjangan berada di urutan MG1 <MG5 <MG2 <MG4
<MG3Granul dengan nomor kode MG3
.Gambar 5. Profil menunjukkan efek berbagai rasio bahan pelapis,
Eudragit® (RS, RL) pada peningkatan 10% dalam berat pelapis pada
pelepasan obat in vitro (MT). Data direpresentasikan sebagai mean ±
SD (n = 6). Kotak terisi CMG1, segitiga terisi CMG2, berlian terisi
CMG3, terisi CMG4 segitiga terisi. Lingkaran yang diisi CMG5

Analisis Farmakokinetik dan Statistik

Konsentrasi plasma maksimum (Cmax) dan waktu untuk
mencapai konsentrasi maksimum (tmax) secara langsung
diperoleh dari nilai yang diamati. Area di bawah kurva hingga
24 jam setelah pemberian (AUC) dihitung dengan aturan
trapesium dari nilai yang diamati. Analisis statistik dilakukan
dengan uji t Student dan P <0,05 digunakan untuk
menunjukkan pelepasan obat yang diperpanjang hingga 4 jam
(Gbr. 4). Tingkat pelepasan obat menurun secara signifikan (P
<0,05) ketika 30% HPMC K100 M dan 20% EC digunakan
sebagai pembangun matriks. Efek gel, erosi matriks polimer
dan kelarutan MT paling besar terjadi pada MG1 yang
menunjukkan efek burst yaitu pelepasan obat> 30% dalam 1
jam. Efek gel polimer terkecil diamati pada MG5 karena
 persentase EC yang tinggi yang menyebabkan difusi obat yang
lebih tinggi melalui saluran berpori yang relatif lebih kaku. EC
membengkak secara komparatif kurang dari HPMC. Kombinasi
HPMC yang sesuai dengan EC memberikan efek polimer
hidrofilik dan hidrofobik yang mengarah pada pelepasan obat
yang terkontrol dan berkepanjangan (Gbr. 4, MG3). Tampaknya
pori-pori yang dibentuk oleh polimer hidrofobik (kaku) terisi oleh
polimer hidrofilik sehingga menghasilkan matriks yang
seimbang. Peningkatan permeabilitas (HPMC) dan retardasi
permeasi (EC) menyebabkan pelepasan obat yang terkontrol
dan berkepanjangan. Kemungkinan dumping dosis terjadi jika>
30% obat dilepaskan dalam 1 jam pertama studi disolusi. MDT
lebih tinggi di MG3. Jadi MG3 telah dipilih untuk langkah
modifikasi selanjutnya.
Pengembangan Kapsul Rilis Berkelanjutan Mengandung "Butiran Matriks Dilapisi Metoprolol Tartrate" 1311
Tabel II. Karakterisasi Butiran Dilapisi dan Kapsul SR dari Metoprolol
Tartrate Parameter CMG15 CMG25 CMG35
Butiran matriks
Sudut istirahat (°) 27 ± 1,4 25 ± 0,9 28 ± 0,6 Waktu aliran (g / s) 7,2 ±
0,9 8,5 ± 0,6 9,3 ± 0,5 Massa jenis (g / mL) 0,59 0,58 0,55 Kerapatan
keran (g / mL) 0,65 0,67 0,64 Indeks Carr 28 ± 1,1 26,6 ± 0,5 21,3 ± 0,6
Kandungan obat total (%) 98 ± 3,2 99 ± 2,1 98 ± 3,5 Kerapuhan (%)
0,25 0,19 0,18 kapsul SR
Berat variasi (%) ± 2,0 ± 1,7 ± 1,9 Konten keseragaman (%) 99 ± 2,0
99,4 ± 0,8 98 ± 1,1 MDTa (h) 2,8 ± 0,2 3,7 ± 0,1 3,9 ± 0,3 f2 52,95
referensi 51,3
sebuah
MDT menunjukkan berarti waktu pembubaran. Semua nilai
mewakili mean ± SD (n = 3)

l s

l
20 butiran memiliki sudah dihitung
kemampuan alir yang berdasarkan berat badan.
e

10
le
o
r

p
baik. Variasi berat antar Akhirnya, kandungan obat
0
dosis ditemukan teoritis dalam formulasi
o

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
t e

minimum. Kandungan yang dipilih adalah 16%,

e

Waktu dalam jam

a

obat dan variasi berat dengan

r

tr

ini dipelajari untuk kapsul ditemukan mempertimbangkan

t

f 100 90
o
memeriksa periode memuaskan. Setelah penambahan berat 25%
80 disolusi. Langkah ini observasi awal pelarutan, oleh bahan pelapis. Berat
t
70 ternyata memuaskan. kapsul dipilih sebagai butiran dilapisi yang
Karakterisasi fisik granul bentuk sediaan.
n

60 dibutuhkan dalam satu

ini dilakukan dan
c

50
Selanjutnya kapsul dosis MT (12,5 mg)
ditabulasikan pada Tabel (ukuran 3, volume 0,3 ml) dihitung sebagai 78,125
e

40 II. Indeks carr, sudut

n

diisi dengan butiran yang mg. Volume yang

diam, bulk density
e

30 mengandung MT setara ditempati oleh butiran

menunjukkan bahwa
M

dengan 12,5 mg yang 78,125 mg adalah

d

Gambar. 6. Profil menunjukkan efek% berat lapisan Eudragit® (RS, RL) ml karena bulk580 mg / ml. Volume rongga yang berlebih
pada rasio tetap 97,5: 2,5) pada pelepasan obat in vitro (MT). Data dipertahankan untuk memastikan pengisian yang mudah dan
direpresentasikan sebagai mean ± SD (n = 6). Lingkaran yang diisi keseragaman dalam dosis. Dalam Gambar. 6 persentase
tablet pelepasan segera, kotak yang diisi CMG15, segitiga yang diisi
kumulatif pelepasan obat dari butiran dalam kapsul diplot
CMG25, segitiga yang diisi dengan CMG35.
terhadap waktu. Hal ini menunjukkan bahwa variasi ketebalan
lapisan akibat kenaikan berat menyebabkan bertambahnya
Dengan penambahan berat 10%, butiran (MG3) dilapisi waktu disolusi. Jenis pelapis polimer ini dapat sangat
dengan berbagai campuran Eudragit® (RS, RL). TEC (20%) bermanfaat untuk jenis obat tertentu, misalnya, basa lemah
digunakan sebagai plasticizer. Butiran berlapis diberi kode dengan kelarutan yang bergantung pada pH seperti MT. Dalam
sebagai CMG 1 sampai CMG 5 dimasukkan ke dalam studi set pemlastis formulasi ini, TEC (20%) telah ditemukan sesuai.
pelepasan in vitro. Gambar 5 menunjukkan pengaruh berbagai Persentase TEC yang lebih tinggi menawarkan masalah
rasio Eudragit® RS dan RL pada laju pelepasan obat. Tingkat lengket selama pelapisan dan penyimpanan. Pelepasan obat
pelepasan obat terhambat dalam urutan CMG5 <CMG1 lebih cepat karena pelarutan TEC dari lapisan dan fakta
<CMG2 <CMG3 <CMG4. Periode rilis maksimum ditemukan tersebut membuat lapisan pelapis lebih berpori, rapuh dan
pada butiran dengan nomor kode CMG4. Profil tersebut permeabel. Formulasi konvensional menunjukkan pelarutan
menunjukkan bahwa Eudragit® RL menyebabkan permeabilitas sempurna dalam 1 jam (0,1 N media HCl). Kapsul yang
yang lebih besar dan Eudragit® RS memiliki efek perlambatan mengandung butiran matriks tersalut MT menunjukkan
pada pelepasan obat. Konsentrasi efektif minimum tidak pelepasan obat yang lebih lambat dibandingkan dengan tablet
tercapai ketika dispersi lapisan hanya mengandung Eudragit® konvensional. Formula pelepasan berkelanjutan yang berhasil
RS. Dispersi pelapis yang mengandung Eudragit® (RS / RL; harus menunjukkan pelepasan bebas pH sehingga
97.5: 2.5) melepaskan obat dengan pelepasan ledakan awal 28 penyerapannya seragam di seluruh jalur gastrointestinal.
± 0,4% MT dalam 2 jam dan selanjutnya mempertahankan Kedua kopolimer Eudragit® tidak larut dalam air tetapi
pelepasan obat hingga 8 jam dengan pelepasan obat yang terhidrasi dalam cairan GI terlepas dari pH. Karena RS memiliki
konstan. Peran subcoating antara HPMC K 100 M di bawah kandungan yang lebih rendah dari kelompok amonium
lapisan pelapis adalah untuk memastikan konsentrasi MT yang kuaterner yang bersifat hidrofilik, ini menunjukkan permeabilitas
seragam di lapisan agar-agar dan untuk menghindari interaksi dan hidrasi air yang lebih sedikit (atau pembengkakan)
langsung bahan pelapis dengan butiran awal. Pada Gambar. 5, dibandingkan dengan RL (37). Jadi, penyerapan MT dimulai
CMG 4 menunjukkan periode disolusi maksimum. Jadi, CMG 4 dari GIT atas dan berlanjut selama 10-12 jam hingga GIT
dipilih untuk modifikasi berikutnya untuk mengembangkan bawah. Kami mengamati bahwa formulasi CMG 25
bentuk sediaan pelepasan berkelanjutan. Oleh karena itu, memperpanjang periode pelarutan hingga 12 jam. Rata-rata
butiran kode CMG 4 selanjutnya dilapisi pada berbagai tingkat waktu pelarutan lebih tinggi pada CMG 25. Durasi pelepasan
berat lapisan (yaitu, pertambahan berat 15%, 25%, dan 35% MT 25%, 50%, dan 75% dari kapsul yang mengandung CMG
dalam butiran karena pelapisan) dengan menjaga rasio 25 ditemukan masing-masing 2,2 ± 0,14, 5 ± 0,15, 5,2 ± 0,43
Eudragit® RS / RL menjadi 97,5: 2,5. Setelah membuat butiran dan 8,5 ± 0,68 jam. Dataf 2 uji kemiripanmenunjukkan pelarutan
(kode no. CMG15, CMG25, dan CMG35), 0,135densitynya butiran bersalut serupa dalam 10%

Tabel III. Kinetik Pelepasan Obat Kapsul Rilis Berkelanjutan MT

 Nomor kode Orde nol (M = kt) Orde pertama (lnM = kt) Model Higuchi (M = k√t) Model Korsemeyer – Peppas (M = kt n)

CMG15 K = 10.14% / jam K = 0,2857 jam−1 K = 37,37% jam−0,5 K = 14,93% jam−n R2= 0,9873 R2= 0,811 R2= 0,9885 R2= 0,9962
n = 1 n = 0,5 n = 0,8614
CMG25 K = 8,366% / h K = 0,2554 h-1 K = 32,82% hr-0,5 K = 11,47% h−n R2= 0,9897 R2= 0,7935 R2= 0,9896 R2= 0,9996
n = 1 n = 0,5 n = 0,8983
CMG35 K = 8,749% / jam K = 0,3788 jam−1 K = 37,32% jam−0,5 K = 2,62% jam−n R2= 0,9923 R2= 0,8192 R2= 0,9681 R2= 0,987
n = 1 n = 0,5 n = 1,55
1312 Siddique, Khanam dan Bigoniya l

o n m u

o
o

it
/g

n 50 r
1 0 0.4 0.6 0.8 1
0 1.2
(
d
a f
e
r

p
r

t
t

a
o

0.8 0.2
o
n

y = 0.9175x R2 =
r

0.6
t
t
e
de
e

c
r

br n
0,9434
a

0.4
m n o

t o

o s it

c
c
b

0.2
a

a
f

200 150 100

r

o
F

a
)L
1.2
g

m M

0 Gambar. 8. Fraksi obat diserap dibandingkan

fraksi pelepasan obat ( Korelasi in vitro-in vivo
a

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Waktu di jam
untuk formulasi CMG25 yang dioptimalkan)
p

Fraksi pelepasan obat

e

Gambar 7. Profil menunjukkan konsentrasi plasma rata-rata metoprolol yang bertanggung jawab untuk mempertahankan pelepasan
tartrat terhadap waktu, setelah pemberian oral tablet dan kapsul
pelepasan langsung (IR) dan kapsul (CMG 25) untuk kelinci. Data
direpresentasikan sebagai mean ± SD (n = 6). Lingkaran yang diisi
segera rilis tablet. Kapsul Kotak Berisi yang berisi butiran matriks Eudragit® RL, Eudragit® RS dipertahankan dengan baik dalam
bersalut lepas lambat CMG25
(Tabel II), saat ini menunjukkan perbedaan yang besar
terhadap tablet konvensional MT (f 2-10). Bentuk sediaan yang
akhirnya dioptimalkan tidak menghasilkan efek semburan yang
signifikan yang mengindikasikan kemungkinan rendah dari
toksisitas tergantung dosis (in vivo). Dalam kasus butiran
berlapis multi partikulat kemungkinan dosis dumping sangat
rendah. Kinetika pelepasan ditentukan dengan menyesuaikan
data pelepasan dalam persamaan yang ditetapkan berbeda
(orde nol, orde satu, model Higuchi, persamaan Korsemeyer-
Peppas). Tabel III menunjukkan nilai koefisien regresi,
konstanta pelepasan dan eksponen n. Data rilis pesanan
pertama tidak memuaskan. Data menunjukkan bahwa kinetika
pelepasan obat CMG 25 paling baik dijelaskan dengan
persamaan Korsemeyer-Peppas (R2= 0,9996, k = 11,47, n =
0,8983). Ini menunjukkan efek gabungan dari mekanisme difusi
dan erosi pada pelepasan obat.
Gambar 3 menunjukkan foto granul (CMG25) dengan
memindai mikroskop elektron yang selanjutnya mengkonfirmasi
mekanisme difusi dan erosi untuk bekerja selama pelepasan
obat dari batch butiran SR yang dioptimalkan (CMG25).
Fotomikrograf SEM dari butiran yang diambil pada interval
waktu yang berbeda setelah percobaan disolusi menunjukkan
bahwa pori-pori telah terbentuk di seluruh matriks. Grafik
fotomikro SEM permukaan granul pada interval waktu yang
berbeda juga menunjukkan bahwa erosi polimer meningkat
seiring waktu. Fotomikrograf SEM permukaan butiran segar
Gambar. 3a tidak menunjukkan adanya pori. Photomicrographs
mengungkapkan pori-pori dengan diameter yang meningkat
pada 2, 5, dan 10 jam. Fotomikrograf ini juga mengungkapkan
pembentukan struktur gel yang menunjukkan kemungkinan
pembengkakan butiran matriks Gambar. 3c-d. Oleh karena itu,
pembentukan struktur pembentuk gel dan pori-pori dalam
butiran menunjukkan keterlibatan mekanisme erosi dan difusi
MT dari formulasi. Spektrum FTIR dilaporkan pada Gambar 2.
Pita karakteristik MT murni, HPMC K100, HPMC E5, EC,
campuran fisik dan butiran lepas yang berkelanjutan. Dalam
CMG25, beberapa pita yang lebih kecil pada 2.549, 2.453,
2.067, 1.050, dan 1.000 cm-1 diperlihatkan sedikit lebih rendah
daripada campuran fisik, yang mungkin dapat dikaitkan dengan
perlakuan mekanis pada sampel. Dalam campuran fisik,pita
yang relatif lemah pada 1.700 cm- 1 teramati. Pita absorpsi
karena regangan C == O pada 1,592 cm-1 bergeser sedikit
dibandingkan dengan posisi pita seperti yang ditemukan pada
eksipien dan obat murni lainnya. Semua menunjukkan pita
pada 3.300–3.455 cm−1 karena getaran regangan OH, 2.900
cm−1 karena regangan CH. Dengan mencocokkan pita serapan,
disimpulkan bahwa spektrum CMG25 mencerminkan
superimposisi pita serapan obat murni dan eksipien lain yang
kurang-lebih menunjukkan tidak ada ketidakcocokan. At the
end of storage period, studies were conducted on metoprolol
tartrate formulation to assess their stability in terms of their
physical appearance, release characteristics and physical
integrity under dissolution studies. The formulations after
storing at 25°C/60% RH and 40°C/75% RH for 6 months
showed no change in physical appearance and very slight
change in dissolution pattern. The results of the stability studies
indicated that the formulations could provide a minimum shelf
life of 2 years (38).
Next, the optimized coated granules filled in capsules were
intended for its in vivo test in rabbit. Plasma concentration and
pharmacokinetic parameters after oral administration of for
mulated SR coated matrix granules CMG25 and conventional
tablet were summarized in Fig. 7 and Table IV. No sustained
blood level of MT was evident after oral administration of the
conventional formulation. The formulated matrix granules
(CMG25) showed significantly lower C max than conventional
tablet (p<0.05) and required significantly more time to reach
Cmax (tmax 2.4±0.5 h) as compared with conventional tablets
(tmax 0.8±0.3 h). The AUC increased from 1,259±112.6 ng.h/mL

Table IV. Mean (±SD) Pharmacokinetic Parameters of Metoprolol Tartrate in Rabbits (n=6) Orally Administered with Conventional IR Tablets (Dose
12.5 mg) or SR Capsules CMG25 (Dose 12.5 mg)

Serial no. Pharmacokinetic parameter Marked immediate release formulation Sustained release capsule (CMG25)

1 Peak plasma concentration C max (ng/ml) 174.6±7.2 68.4±5.6 2 Time to reach plasma concentration tmax (h) 0.8±0.3 2.4±0.5 3
 Area under the curve AUC0–24 (ng.h/mL) 1,259±112.6 2,127.8±231.6
Development of Sustained Release Capsules Containing “Coated Matrix Granules of Metoprolol Tartrate” 1313

to 2,127.8±231.6 ng.h/mL (nearly 1.7 times more) for SR facilities for SEM and other instrumental analysis.
capsules. Values of Cmax and tmax clearly indicated that the drug REFERENCES
release was sustained to about 12 h after oral admin istration in
rabbits (n=6). CMG25 capsules maintained constant plasma
concentration up to about 10 h. The maintenance of plasma
concentration for longer duration after administration of new
formulation (CMG25) indicates its smooth and extended in vivo
absorption. In vitro–in vivo correlation was determined by
plotting a graph (Fig. 8) showing the fraction of drug absorbed
in vivo versus the fraction of drug released in vitro. A high value
of correlation coefficient (R 2=0.9434) suggested good
correlation between in vitro–in vivo data. The slight variation in
IVIVC may be attributed to the difference in GIT physiology, pH
and transit time of human and rabbits. The pH condition in vivo
experiment simulates pH in human system. pH values of the
contents of different parts of the alimentary tract in rabbits is:
stomach 1.9, small intestine 6.0, 6.8, 7.5 at various stages,
cecum 6.6, colon 7.2, and that of human is stomach 1–2,
duodenum 5.5, small intestine 6–7, distal ileum 7–8, colon 7–
7.5 (39). Thus on the basis of the comparative study of GIT of
rabbit and human it can be concluded that the pH of GIT is
nearly similar. Similar pharmacokinetic and IVIVC can be
predicted in humans also. The in vivo study of selected SR
capsule formulation confirmed its ability to modify the
pharmacokinetic behavior of the drug in the desired manner.
Results of the present study demonstrated that appro
priate combination of both hydrophilic and hydrophobic
polymers can be successfully employed for formulating
sustained release capsules of MT. By coating granules with the
optimized blends of Eudragit® RS/RL, further control in the drug
release was achieved. Capsule is more flexible in comparison
to matrix tablet; granules may be used to fill granules of
different capacity according to therapeutic need. Physical 11. Bettini R, Colombo P, Massimo G, Cartellani PL, Vitali T. Swelling
problems often found in tablet like capping can be avoided here.
Moreover, sustained release coated granules have a unique
advantage of lessening chance of dose dumping which is a
major problem when highly water-soluble drug is formulated as
matrix tablets. The investigated sustained release matrix 13. Rokhade AP, Agnihotri SA, Patil SA, Mallikarjuna NN, Kulkarni PV,
granules in capsule was capable of maintaining constant
plasma level of MT up to 10–12 h with high value of “in vivo in
vitro correlation coefficient” in rabbits. Similar pharmacokinetic
results can be predicted in humans also.
CONCLUSION
A new sustained release formulation of metoprolol tartrate
has been developed and evaluated for its in vitro and in vivo
drug release. Coating of matrix granules was found to be an
effective technique for a highly water-soluble drug—metoprolol
tartrate. Bioavailability studies are in progress to assess the
usefulness of this formulation in comparison with conventional
immediate release metoprolol tartrate formulations on healthy
human volunteers.
ACKNOWLEDGMENTS
Authors are grateful to Torrent Labotatories, India for
providing Metoprolol tartrate as gift sample and Mr. P. Das
Gupta, Jadavpur University, Kolkata, India, for providing the
1314 Siddique, Khanam and Bigoniya
1. Sandberg A, Abrahamsson B, Svenheden A, Olofsson B,
Bergstrand R. Steady-state bioavailability and day-today varia bility
of a multiple -unit (CRZOK) and a single (Oros) delivery system of
Metoprolol after once-daily dosing. Res Pharm. 1993;10(1):28–34.
2. Ragnarsson G, Sandberg A, Johansson MO, Sjogren J. Develop
ment of a new controlled release metoprolol product. Obat Dev Ind
Pharm. 1987;l3:1495–509.
3. Kendall MJ, John VA, Quarterman CP, Welling PG. A single and
multiple dose pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison
of conventional and slow-release metoprolol. Eur J Clin Pharmacol.
1980;17(2):87–92.
4. Krishnaih YSR, Karthikeyan RS, Satyanarayan V. A three-layer guar
gum matrix tablet for oral controlled delivery of highly soluble
metoprolol tartrate. Int J Pharm. 2002;241:353–66.
5. Nastruzzi C, Cortesi R, Esposito E, Genovesi A, Spadoni A, Vecchio
C, et al. Influence of formulation and process parame ters on pellet
production by powder layering technique. AAPS PharmSciTech.
2000;1(2):14–25. article 9.
6. Varma MVS, Kaushal AM, Garg A, Garg S. Factors affecting
mechanism and kinetics of drug release from matrix based oral
controlled drug delivery systems. Am J Drug Deliv. 2004;2(1):43–
57.
7. Huang Y, Khanvilkar KH, Moore AD, Hilliard LM. Effects of
manufacturing process variables on in vitro dissolution character
istics of extended-release tablets formulated with HPMC. Obat Dev
Ind Pharm. 2003;29(1):79–88.
8. Rekhi GS, Nellore RV, Hussain AS, Tillman LG. J, Augsburger LL.
Identification of critical formulation and processing variables for
metoprolol tartrate extended- release (ER) matrix tablets. J Control
Release. 1999;59(3):327–42.
9. Tiwari SB, Rajaji-Siahboomi A. Extended release oral drug delivery
technologies: Monolithic matrix systems. Chapter 11. In: Jain K,
editor. Methods in molecular biology: Drug delivery systems, vol.
437. USA: Humana Press; 2008. hal. 217–43.
10. Liu J, Lin S, Li L, Liu E. Release of theophylline from polymer blend
hydrogels. Int J Pharm. 2005;298:117–25.
and drug release in hydrogel matrices: Polymer viscosity and matrix
porosity effects. Eur J Pharm Sci. 1994;2:213–9.
12. Tahara K, Yamamoto K, Nishihata T. Overall mechanism behind
matrix sustained release (SR) tablets prepared with Hydroxy propyl
methylcellulose 2910. J Control Release. 1995;35:59–66.
Aminabhavi TM. Semi interpenetrating polymer network
microspheres of gelatin and sodium carboxymethylcel lulose for
controlled release of ketorolac tromethamine. Carbo hydr Polym.
2006;65:243–52.
14. Amaral MH, Lobo JMS, Ferreira DC. Effect of Hydroxy propyl methyl
cellulose and hydrogenated castor oil on naproxen release from
sustained release tablets. AAPS PharmSciTech. 2001;2(2):E6.
article 6.
15. Vueba ML, Batista De Carvalho LAE, Veiga F, Sousa JJ, Pina ME.
Influence of cellulose ether mixtures on Ibuprofen release MC 25,
HPC and HPMC K100M. Pharm Dev Technol. 2006;11 (2):213–28.
16. Lucisano LJ, Breech JA, Angel LA, Franz RM. Evaluation of an
alternate source of HPMC for use in a sustained release tablet
matrix. Pharm Tech. 1989;13:88–98.
17. Siepmann J, Kranz H, Bodmeier R, Peppas NA. HPMC matrices for
controlled drug delivery: a new model combining diffusion swelling
and dissolution mechanisms and predicting the release kinetics.
Res Pharm. 1999;16:1748–56.
18. Nakamura K, Nara E, Akiyama Y. Development of an oral sustained
release drug delivery system utilizing pH- dependent swelling of
carboxyvinyl polymer. J Control Release. 2006;111 (3):309–15.
19. Reynolds TD, Gehrke SH, Hussain AS, Shenouda LS. Polymer
erosion and drug release characterization of HPMC matrices. J
Pharm Sci. 1998;87:1115–23.
20. Malamataris S, Ganderton D. Sustained release from matrix
systems comprising hydrophobic and hydrophilic (gel-forming)
parts. Int J Pharm. 1991;70:69–75.

21. Kiortsis S, Kachrimanis K, Broussali T, Malamataris S. Drug release carbamazepine matrix granules and tablets comprising lipophilic
from tableted wet granulations comprising cellulosic (HPMC or and hydrophilic components. Obat Deliv. 2009;16(1):57–65.
HPC) and hydrophobic component. Eur J Pharm Biopharm. 24. Tiwari SB, Murthy TK, Pai RM, Mehta PR, Chowdary PB. Controlled
2005;59:73–83. release formulation of Tramadol hydrochloride using hydrophilic
22. Lowmen AM, Peppas NA. Hydrogels. In: Mathiowitz E, editor. and hydrophobic matrix system. AAPS Pharm Sci Tech. 2003; 4(3):
Encyclopedia of controlled drug delivery. New York: John Wiley article 31.
and sons; Inc; 1999. hal. 397–418. 25. Kuksal A, Tiwari AK, Jain NK, Jain S. Formulation and in vitro, in
23. Barakat NS, Elbagory IM, Almurshedi AS. Controlled-release vivo evaluation of extended- release matrix tablet of Zidovudine:
 influence of combination of hydrophilic and hydro phobic matrix
formers. AAPS PharmSciTech. 2006;7(1):E1–9.
26. Schultz P, Kleinebudde P. A new multiparticulate delayed release
system. Part I: Dissolution properties and release mechanism. J
Control Release. 1997;47:181–9.
27. Schultz P, Ingunn T, Kleinebudde P. A new multiparticulate delayed
release system. Part II: Coating formulation and proper ties of free
films. J Control Release. 1997;47:191–9.
28. Leopold CS, Eikeler D. Basic coating polymers for the colon specific
drug delivery in inflammatory bowel disease. Obat Dev Ind Pharm.
2000;26:1239–46.
29. Borgquist P, Zackrisson G, Nilsson B, Axelsson A. Simulation and
parametric study of a film-coated controlled-release phar
maceutical. J Control Release. 2002;80:229–45.
30. Amighi K, Moes AJ. Evaluation of thermal and film forming
properties of acrylic aqueous polymer dispersion blends: Appli
cation to the formulation of sustained-release film coated
theophylline pellets. Obat Dev Ind Pharm. 1995;21:2355–69.
31. Mundey DL. Film coated pellets containing verapamil hydro chloride:
Enhanced dissolution into neutral medium. Obat Dev Ind Pharm.
2003;29:575–83.
32. Dashevsky A, Kolter K, Bodmeier R. pH -independent release of a
basic drug from pellets coated with the extended release polymer
dispersion Kollicoat® SR30D and the enteric polymer dispersion
Kollicoat® MAE 30DP. Eur J Pharm Biopharm. 2004;58(1):45–9.
33. Narendra C, Srinath MS, Babu G. Optimization of bilayer floating
tablet containing metoprolol tartrate as a model drug for gastric
retention. AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):e23–9.
doi:10.1208/pt070234. article 34.
34. Siepmann F, Wahle CB, Leclercq BB, Carlin B, Siepmann J. pH
sensitive film coatings: Towards a better understanding and
facilitated optimization. Eur J Pharm Biopharm. 2008;68(1):2–10.
35. Klein S, Dressman JB. Comparison of drug release from metoprolol
modified release dosage forms in single buffer versus a pH-
gradient dissolution test. Dissolution Technol. 2006;13(1):6–12.
36. Moore JW, Flanner HH. Mathematical comparison of dissolution
profiles. Pharm Technol. 1996;20:64–74.
37. Singh BN. Modified-release solid formulations for colonic delivery.
Recent Pat Drug Deliv Formul. 2007;1:53–63. 38. Mathews BR.
Regulatory aspects of stability testing in Europe. Obat Dev Ind Pharm.
1999;25:831–56.
39. Calabrese E. Principles of animal extrapolation. Chelsea, MI: Lewis
Publishers; 1991. hal. 203–76.