1.

1 Latar Belakang
Pada zaman sekarang telah banyak teknologi penghantaran obat yang digunakan sebagai
langkah untuk menghasilkan obat baru. Saat ini telah banyak teknologi penghantaran obat
baru hingga pada pengembangan formulasinya. Konsep dari sistem penghantaran obat ialah
bagaimana sebuah obat dapat sampai ketempat targetnya.
Pengobatan melalui oral telah mendapatkan banyak perhatian selama bertahun tahun,
karena mereka menawarkan beberapa keuntungan terhadap system penghantaran obat
konvesional. Hal ini termasik minimalisasi dari fluktuatif dalam konsentrasi plasma obat,
dengan demikian optimasi efisiensi terapetik dan mengurangi efek samping. Ditambah lagi,
system ini dapat mengurangi frekuensi dosis, mengarahkan kepada peningkatan kepatuhan
pasien.
Sistem penghantaran obat mikropartikel adalah salah satu proses untuk memberikan
kelanjutan & pengontrolan penghantaran obat untuk jangka waktu yang lama. Mikropartikel
adalah partikel kecil padat atau tetesan cairan yang dikelilingi oleh dinding film polimer
alami & sintetis dari berbagai ketebalan & tingkat permeabilitas sebagai laju pelepasan.

Definisi Mikropartikel DDS

Mikropartikel didefinisikan sebagai dispersi partikel atau partikel padat dengan
ukuran di kisaran dari 1µm-1000μm. Obat ini dapat terperangkap, dikemas atau melekat pada
matriks mikropartikel. Tergantung pada metode persiapan, mikropartikel, mikrosfer atau
mikrokapsul. Mikrokapsul adalah partikel kecil, yang mengandung inti aktif dikelilingi oleh
selaput atau cangkang. Mikrokapsul adalah sistem dimana obat memiliki rongga di sekitar
membrane polimer. Mikrokapsul berukuran 100μm-150μm.
Ukuran partikel mikrosfer yang kecil memungkinkan partikel ini mencapai sirkulasi
sistemik dan kompartemen-kompartemen tertentu dalam tubuh. Mikrosfer telah banyak
digunakan dalam penghantaran obat melalui berbagai rute. Tujuan utama dalam mendesain
mikropartikel dalam sistem penghantaran obat adalah untuk mengontrol ukuran partikel, sifat
permukaan dan pelepasan obat untuk mencapai lokasi spesifik pada laju terapi optimal dan
rejimen dosis. Salah satu keuntungan formulasi mikrosfer adalah sediaan dapat dibuat lebih
stabil (untuk komponen obat yang labil sehingga mudah didegradasi dan dibuang dari tubuh).
Mikrosfer dapat digunakan sebagai pembawa TGF-β1 (transforming growth factor) untuk
pelepasan obat terkendali. Pada pemberian obat menggunakan mikrosfer yang
 mengandung komponen bioadhesif dan peningkat penetrasi terbukti dapat
meningkatkan bioavailabilitas gentamisin secara in vivo dan in vitro dari pada gentamisin
yang diberikan dalam bentuk larutan.
Dengan dibentuknya obat dalam bentuk mikrosfer, maka obat yang mudah rusak
oleh aktivitas enzim, misal dalam saluran pencernaan dapat dilindungi, dan pelepasan obat
dapat diatur berdasarkan sensitifitas pH sehingga bentuk mikrosfer dapat digunakan untuk
pelepasan obat bertarget dalam saluran pencernaan. Penggunaan mikrosfer berbahan
dasar karbohidrat (pati) dapat digunakan untuk system penghantaran obat melalui kolon.
Melalui proses enzimatis dalam tubuh, mikrosfer akan mengalami degradasi. Proses
degradasi mikrosfer dapat terjadi melalui berbagai macam mekanisme meliputi difusi,
degradasi polimer, hidrolisi, atau erosi. Seiring berkembangnya bioteknologi dan kimia
polimer, penggunaan sistem mikropartikel akan terus tumbuh untuk berbagai macam aplikasi.

1. Prinsip Mikropartikel DDS

Prinsip berdasarkan jenis mikrosfer antara lain:
 Bioadhesive microspheres: Adhesi dapat didefinisikan sebagai ikatan yang dihasilkan oleh
kontak antara perekat yang peka terhadap tekanan dan permukaan. Masyarakat Amerika telah
mendefinisikannya sebagai keadaan dimana dua permukaan yang dikelola bersama oleh
kekuatan antarmuka, yang mungkin terdiri dari kelambu kekuatan, tindakan interlocking
(atau) keduanya. Bioadhesion didefinisikan sebagai kemampuan suatu bahan untuk mematuhi
suatu jaringan biologis seperti buccal, ocular, rectal, dan nasal untuk jangka waktu yang
lama. Adhesi dari perangkat penghantaran obat bioadhesive ke jaringan biologis
memperpanjang di situs administrasi. Waktu kontak yang lama ini dapat menghasilkan
peningkatan penyerapan dan pengendalian pelepasan obat. Hal ini meningkatkan kepatuhan
pasien dengan mengurangi frekuensi pemberian. Beberapa contoh yang termasuk dalam
mikrosfer ini yaitu pengiriman insulin yang efisien ke dalam sirkulasi sistemik melalui rute
hidung dan peningkatan penyerapan hidung dari Gentamisin.
 Mikrosfer magnetik: Mikrosfer magnetik adalah partikel supramolekul yang cukup kecil
beredar melalui kapiler tanpa menghasilkan oklusi embolik (<4 μm) tetapi cukup rentan
(feromagnetik) untuk di captured di microvessels dan ke jaringan yang berdekatan oleh
medan magnet 0,5-0,8 tesla. Salah satu contoh penargetan spesifik oleh mikrosfer magnetik
adalah dalam penggabungan magnatite menjadi penghantar obat. Selain polimer (mis.
Chitosan, dekstran), menggunakan medan magnet eksternal terapan yang merupakan salah
satu cara secara fisik dapat membawa magnetic obat ke tempat yang diinginkan. Pada tahun
 1978, penggunaan albumin magnetik mikrosfer menunjukkan bahwa adanya medan magnet
yang sesuai, mikrosfer diambil oleh sel target endotel jaringan pada hewan yang sehat seperti
tumor.
 Mikrosfer polimer sintetik: Mikrosfer polimer sintetis banyak digunakan dalam aplikasi
klinis terutama sebagai pengisi, bulking agent, penghantaran obat, partikel emboli dll. dan
terbukti aman dan biokompatibel. Kerugian utama dari jenis mikrosfer ini adalah
kecenderungan untuk bermigrasi jauh dari situs injeksi yang berpotensi menimbulkan resiko,
seperti emboli (obstruksi arteri, biasanya dengan bekuan darah) dan terjadinya kerusakan
organ.
 Microspheres polimerik yang dapat dibiodegradasi: Polimer biodegradasi dapat terurai di
dalam tubuh sebagai hasil dari proses biologis alami, menghindari kebutuhan untuk
menghilangkan sistem penghantaran obat setelah zat aktif keluar. Polimer biodegradable
dapat meningkatkan waktu tinggal ketika kontak dengan membran karena derajat
pembengkakan yang tinggi dengan media berair, menghasilkan pembentukan gel. Tingkat
pelepasan obat dikontrol oleh konsentrasi polimer dan pola pelepasan dalam cara
berkelanjutan. Dalam pengaturan klinis, kelemahan utama mikrosfer yang dapat hancur
adalah kompleks efisiensi pemuatan obat, kontrol pelepasan obat, kemungkinan
kemungkinan penumpukan dosis, penilaian stabilitas dan masalah manufaktur.

2. Bentuk sediaan dan Contoh Sediaan Mikropartikel DDS

Pemberian obat mikropartikel dapat mengatasi masalah obat yang memiliki bioavailabilitas
yang buruk. Sejumlah produk enkapsulasi farmasi saat ini ada di pasar, seperti aspirin,
teofilin dan turunannya, vitamin, antihipertensi, kalium klorida, progesteron dan kombinasi
hormon kontrasepsi.
 Tablet, kapsul
Mikrokapsul ini penting dalam sediaan controlled release dan sustained release, karena
mekanismenya meningkatkan stabilitas obat, mengurangi penguapan minyak atsiri,
melindungi obat-obatan yang sensitif terhadap kelembaban/cahaya /oksidasi, menutupi rasa
dan bau yang tidak menyenangkan, dan memisahkan zat yang tidak kompatibel dalam satu
sistem.
Contoh: Obat anti inflamasi sering digunakan mikroenkapsulasi.
Natrium diklofenak, asam Flufenamat, Glaphenine, Hydrocortisone, Ibuprofen,
Indomethacin, Naproxen, Oxyphenbutasone, dan Prednison adalah contoh obat yang
dienkapsulasi dalam kelompok ini.
 Emulsi
Mikroemulsi mirip dengan emulsi yaitu dispersi 2 fase minyak dan air. Perbedaanya yaitu
mikropartikel jernih dan transparan, secara termodinamika stabil, ukuran partikelnya
memiliki diameter antara 10-140 nm. Tujuan dibuatnya mikroemulsi adalah untuk
menghantarkan obat baik hidrofilik atau hidrofobik karena kemampuannya dalam
meningkatkan kapasitas pelarutan obat, waktu paruhnya yang panjang, mudah dibuat, dan
dapat meningkatkan bioavailabilitas.
Contoh sediaan yang ada di pasar: Neoral (siklosporin A).
 Intravena
Pemberian parenteral (terutama melalui jalur intravena) obat dengan kelarutan terbatas adalah
masalah utama di industri farmasi. Formulasi mikroemulsi memiliki kelebihan saat diberikan
secara parenteral karena partikel halus, mikroemulsi diekskresi lebih lambat daripada emulsi
partikel kasar dan memiliki waktu tinggal yang lebih lama di tubuh. Baik mikroemulsi O/W
dan W/O dapat digunakan untuk parenteral.

3. Mekanisme Mikropartikel DDS

Mekanisme pelepasan obat dari mikrosfer secara umum terjadi melalui difusi, degradasi
polimer, dan hidrolisis/erosi.
 Difusi
Jika mikrosfer kontak dengan cairan lambung, air berdifusi ke bagian dalam partikel. Obat
akan lepas dan larutan akan menyebar melewati membran mikrosfer ke bagian luar.
 Erosi
Polimer/pelapis dirancang agar dapat hancur secara bertahap, dengan demikian obat yang
terkandung dalam partikel dapat terlepas. Erosi polimer yaitu hilangnya polimer disertai
dengan akumulasi monomer oleh media. Erosi polimer dimulai perubahan dalam struktur
mikro pembawa sebagai air menembus kedalam mengarah ke matriks.

4. Penjelasan Salah Satu Bentuk Sediaan Mikropartikel

Ibuprofen Dimuat Dalam Mikroemulsi Untuk Peningkatan Bioavailabilitas Secara Oral
a) Pendahuluan
Ibuprofen merupakan turunan fenil propionat umumnya sebagai agen antiinflamasi
non steroid yang digunakan untuk pengobatan rheumatoid arthritis, osteoarthritis ringan
sampai sedang, Namun ibuprofen menunjukkan penyerapan gastrointestinal yang buruk
karena rendahnya kelarutan atau tingkat disolusi air. Oleh sebab itu ibuprofen diformulasikan
 dalam bentuk inklusi kompleks, pro-drug, disperse padat, dan mikroenkapsulasi untuk
meningkatkan kelarutan dari ibuprofen. Penelitian sebelumnya mengatakan bahwa kelarutan
dan absorbsi oral yang larut dalam air bisa ditingkatkan dengan system mikroemulsi.
Mikroemulsi adalah larutan cair stabil secara isotropic dan termodinamik dengan ukuran
droplet antara 10-100 nm. Komponen utama mikroemulsi berupa fase minyak, fase air,
surfaktan, dan co-surfaktan. Sediaan mikroemulsi merupakan system penghantaran obat
terbaru di dalam farmasi untuk pengiriman oral obat yang kelarutan dalam air buruk,
sehingga meningkatkan kelarutan obat dan potensi untuk penyerapan obat di gastrointestinal.
Dalam penelitian ini, mikroemulsi ibuprofen dirancang untuk pemberian secara
oral, efek dari eksipien juga ditentukan pada pembentukan emulsi. Berdasarkan studi
kelarutan dan fase pseudoterner diagram, mikroemulsi yang mengandung ibuprofen
dimodifikasi setelah skrining minyak, surfaktan, dan kosurfaktan.

b) Metode Penelitian
a. Bahan
Ibuprofen sebagai sampel diperoleh dari Baike Pharmaceutical Co. Ltd. (Beijing, China).
Granul Ibuprofen dibeli dari Tongjitang Pharmaceutical Co. Ltd. (Guizhou, Cina). Eksipien
seperti Labrafac, Lipophile WL1349, Labrafil M 1944 CS, Labrasol, dan Transcutol P
diperoleh Gattefosse (Shanghai, Cina). Cremophor RH40 dibeli dari Xietai Chemical Co.
Ltd. (Shanghai, Cina). Tween 80, Etanol, dan Propylene Glycol diperoleh dari Meilin
Industry dan Trade Co. Ltd. (Tianjin, Cina). Asetonitril dan metanol adalah kelas HPLC dan
dipasok dari Huadong Chemical (Tianjin, Cina). Air suling digunakan selama penelitian.
Semua bahan kimia lainnya dan pelarut merupakan kelas reagen analitis.
b. Preparasi Mikroemulsi
 Studi Kelarutan
Kelarutan ibuprofen dalam berbagai minyak dan surfaktan ditentukan dengan menambahkan
sejumlah kelebihan ibuprofen menjadi 1 ml setiap tempat (Tabel 1) di tabung sentrifugasi.
Kemudian, campuran itu vortex dan disimpan selama 7 hari pada suhu 25°C dalam inkubator
yang gemetar untuk mencapai kesetimbangan. Sampel disentrifugasi pada 10.000 rpm
selama 30 menit untuk menghilangkan kelebihan ibuprofen. Langkah selanjutnya adalah obat
dalam supernatan diencerkan dengan metanol dan dianalisis HPLC menggunakan pompa
P3000A dan detektor UV-Vis UV3000 dengan kolom Venusil XBP C18 (5 μm, 250×4,6
mm). Fase gerak dibuat 0,02 mol/l kalium dihidrogen fosfat buffer (pH 6,5) dan asetonitril
(6:4 v/v) pada flow rate 1,0 ml/menit, dan efluen dipantau pada 223 nm.
 Diagram Pseudoternary
Daerah keberadaan mikroemulsi ditentukan dengan bantuan diagram fase pseudo-terner.
Rasio berat surfaktan untuk co-surfaktan bervariasi sebagai 1:1, 2:1, dan 3:1. Setiap rasio
surfaktan terhadap ko-surfaktan (S/CoS), rasio minyak ke campuran S/Co bervariasi. Air
suling ditambahkan tetes demi tetes ke setiap campuran berminyak di bawah pengadukan
magnet pada suhu kamar. Setelah penambahan aliquot fase air, campuran dinilai secara
visual. Poinnya jelas menjadi keruh dan untuk membersihkan harus dicek kembali. Diagram
ini menghasilkan fase minyak yang sesuai, surfaktan, dan kosurfaktan dipilih untuk
persiapan ibuprofen mikroemulsi.
 Preparasi Mikroemulsi Ibuprofen
Dari hasil skrining fase pseudoterner, disiapkan mikroemulsi ibuprofen. Jumlah kelebihan
ibuprofen telah terdispersi ke campuran minyak, surfaktan, dan co-surfaktan yang sesuai.
Jumlah air ditambahkan ke campuran setetes demi setetes di bawah pengadukan magnet.
Campuran disimpan selama 24 jam pada 25°C dalam shaking inkubator. Kemudian ibuprofen
yang tidak larut disentrifugasi pada 10.000 rpm selama 30 menit dan konsentrasi ibuprofen
dalam supernatant diukur dengan metode HPLC yang disebutkan di atas.

c. Karakterisasi Mikroemulsi
 Transmission Electron Microscopy
 Ukuran droplet dari mikro emulsi
 Dilusi
 Stabilitas Mikro Emulsi
Mikro emulsi disimpat pada suhu 4°C, 25°C, 37°C, dan 40°C selama 6 bulan. Ukuran
droplet, penampilan dan kandungan obat telah diinvestigasi.
 Studi Difusi In Vitro
Studi difusi in vitro telah dilakukan untuk formulasi yang optimal menggunakan metode
kantung dialysis. Kantung dialysis (bobot molekul dibawah 10,000 Da) telah terbasahi dalam
air terionisasi selama 12 jam sebelum digunakan. Tiga media dialysis telah dipilih: PH 6.8
PBS, 0.1 N HCL dan air destilasi. Setiap sampel (3 ml) telah diatur pada 5, 10, 20, 30, 40 dan
60 menit dengan penggantian oleh volume yang setara dari media temperature yang
disetimbangkan. Sampel telah difiltrasi menggunakan filter 0.22 µm dan konsentrasi dari
ibuprofen telah dideterminasi oleh HPLC.
 Studi Farmakokinetik
 Hewan tikus telah diberikan oral secara random (30 mg/kg BB) dengan mikroemulsi dan
granul. Kedua formulasi telah didispersikan kedalam saline dengan konsentrasi obat 10
mg/ml digunakan untuk dosis. Sampel darah telah diambil dalam tabung yang terdapat
heparin pada interval yang bervariasi setelah pemberian. Sampel telah disentrifugasi setelah
diambil dan disimpan pada suhu -20°C sampai analisis.
 Analisis Statistik
Uji t telah dilakukan untuk mengevaluasi perbedaan signifikan antara dua formulasi. Nilai
telah dilaporkan sebagai rata-rata±SD dan data telah dipertimbangkan secara statistic
signifikansi pada p<0.05.
c) Hasil dan Diskusi
 Studi Solubilitas
Berdasarkan pada hasil, meskipun Labprafac Lipophile WL1349 menunjukan
solubilitas yang baik untuk ibuprofen daripada Labrafil M 1944 CS, Labrafac Lipophile WL
1349 tidak dapat membentuk mikro emulsi dengan Labrasol, Tween80 dan Cremophor
RH40. Demikian, Labrafil M 1944 CS telah dipilih sebagai fase minyak dikarenakan
solubilitas yang baik dan kemampuan membentuk emulsi. Sebagai tambahan, ibuprofen
memiliki solubilitas yang tinggi pada Cremophor RH40, Labrasol, dan Tween 80, tetapi
memiliki solubilitas yang kurang dalam span 80. Karena itu, tiga surfaktan (Cremophor
RH40, Labrasol, dan Tween 80) dan tiga co surfaktan (Transcutol P, Propylene Glycol, dan
etanol) telah dipilih untuk evaluasi kedepannya.

 Studi Diagram Fase Pseudo Ternary

Distudi ini, total dari diagram fase sembilan telah disiapkan dengan menggabungkan tiga
surfaktan dan tiga co surfaktan yang dimaksudkan diatas. Saat Tween 80 atau Labrasol
 digunakan sebagai surfaktan, area mikroemulsi telah terlepas sangat kecil dalam co surfaktan
yang digunakan. Sistem mengandung Cremophor RH40 sebagai surfaktan dan Transcutol P
sebagai co-surfaktan membentuk area mikro emulsi yang stabil dan luas. Dalam kasus ini
Cremophor RH40, ethanol sebagai co surfaktan juga menunjukan area mikro emulsi yang
luas, tetapi system tidak dapat stabil saat didilusi 50 kali dengan air destilasi, demikian hanya
Transcutol P telah dipilih sebagai co-surfaktan.
Diagram fase mengandung Cromophor RH40 sebagai surfaktan dan Labrafil M 1944
CS sebagai minyak dan Transcutol P sebagai co-surfaktan dengan nilai Km yang bervariasi
(1:1, 2:1, dan 3:1) dijelaskan pada Gambar 1. Penambahan Transcutol P meningkatkan area
mikro emulsi pada semua nilai Km diatas nilai Cremophor RH40 itu sendiri (data tidak
diberikan). Ini juga ditemukan dimana daerah mikro emulsi telah meningkat secara bertahap
dengan meningkatnya Km, mencapai maksimal pada Km 3:1. Meskipun, rasio surfaktan dan
co-surfaktan telah ditentukan pada 3:1 untuk studi selanjutnya.

 Solubilitas dari Ibuprofen dalam Mikro Emulsi

Antara tiga mikroemulsi, solubilitas dari ibuprofen telah meningkat sebagai rasio dari
minyak ke Smix (campuran dari surfaktan dan co surfaktan) meningkat (Tabel 2). F3 (60.3
mg/ml) memproduksi kapasitas solubilitas yang tinggi dari ibuprofen lebih dari F1 (36.6
mg/ml) dan F2 (50.9 mg/ml).
Selanjutnya, tiga mikro emulsi tidak menunjukan adanya pengendapan obat saat
diobservasi selama 1 bulan. Karena itu, formulasi optimum terdiri dari Labrafil M 1944 CS
17%, Cremophor RH40 21%, dan Transcutol P 7% dan air 55% (w/w) menunjukan
solubilistas yang tinggi dari ibuprofen (60.3 mg/ml).
 Karakterisasi Mikro Emulsi
Karakteristik psikokimia dari mikro emulsi tampil pada Tabel 2. Morfologi dari mikro
emulsi ibuprofen telah dikarakterisasi menggunakan TEM (Gambar 2). Ukuran rata-rata dari
semua mikro emulsi adalah ~55nm. Mikro emulsi dapat didilusikan dengan air dalam saluran
gastrointestinal melalui administrasi oral, dimana dapat mengawali untuk presipitasi obat.
Dalam studi kami, jarak ukuran dari partikel telah menahan meskipun setelah 100 kali dilusi
dengan air dan disimulasi dengan cairan gastrointestinal pada 25°C dan 37°C, dan tidak ada
obat yang terkristalisasi pada larutan, dimana membuktikan stabilitas dari mikroemulsi
ibuprofen dalam kelebihan air dan dapat mencegah presipitasi obat secara in vivo.
Mikro emulsi ibuprofen telah ditemukan akan stabil selama 6 bulan dalam penyimpanan pada
4°C, 25°C, 37°C, dan 40°C. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam ukuran droplet,
penampilan, kandungan obat, dan kemampuan dilusi selama studi stabilitas. Ini
mengindikasikan bahwa mikro emulsi ibuprofen adalah stabil secara fisik maupun kimia.

 Studi Pelepasan Secara In Vitro

Hasilnya mengindikasi dimana pelepasan ibuprofen yang cepat dalam mikro emulsi
disebabkan oleh solubilitas yang tinggi dan jumlah akumulasi dari pelepasan obat setelah 30
menit yang tinggi yaitu diatas 80%.
 Studi Farmakokinetik
Gambar 4 menampikan profil waktu-konsentrasi darah dari ibuprofen setelah administrasi
oral pada granul dan mikro emulsi. Puncak konsentrasi plasma (Cmax) dan waktu (Tmax)
telah didapatkan langsung dari profil konsentrasi plasma vs waktu. Parameter farmakokinetik
non kompartemen telah ditunjukan pada Tabel 3. Formulasi mikro emulsi memberikan AUC
yang tinggi secara signifikan dan Cmax¬ dari ibuprofen dibandungkan dengan granul. AUC
meningkat 1.9 kali setelah administrasi oral dari mikro emulsi. Namun, Tmax tidak berbeda
secara signifikan antara dua formulasi (Tabel 3). Formulasi mikro emulsi dapat secara
signifikan meningkatkan kemampuan biovailabitas oral dengan mengkombinasikan efek
diatas.
 Kesimpulan
Dalam penelitian ini, sistem mikroemulsi digunakan untuk pemberian ibuprofen secara
oral, berbagai faktor formulasi dievaluasi untuk menemukan pembawa mikroemulsi optimum
yang memiliki kelarutan obat yang tinggi. Formulasi yang optimal terdiri dari Labrafil M
1944 CS 17%, Cremophor RH40 21%, Transcutol P 7%, dan air 55% (w / w) menunjukkan
kelarutan ibuprofen tertinggi (60,3mg/ml). Sistem mikroemulsi secara fisik stabil pada semua
kondisi yang diamati selama 3 bulan. Bioavailabilitas ibuprofen yang diperoleh dari
mikroemulsi adalah 1,9 kali lipat lebih tinggi daripada formulasi granula. Jadi sistem
mikroemulsi ditemukan menjadi sistem pembawa yang cocok untuk pemberian oral dari
ibuprofen.
 Banyak obat terapeutik memiliki sifat yang tidak diinginkan yang dapat menjadi
farmakologis, farmasi, atau hambatan farmakokinetik dalam aplikasi obat klinis. Untuk
meminimalkan sifat obat yang tidak diinginkan sementara mempertahankan yang diinginkan
aktivitas terapeutiknya, pendekatan kimia menggunakan obat penawaran derivatisasi
mungkin fleksibilitas tertinggi dan telah dibuktikan sebagai sarana penting meningkatkan
efikasi obat. Pendekatan prodrug, pendekatan kimia menggunakan derivatif reversibel, bisa
berguna dalam pengoptimalan aplikasi klinis a obat. Pada tahun 1958, Albert awalnya
menciptakan istilah prodrug dan menggunakannya untuk senyawa yang tidak aktif secara
farmakologis diubah oleh sistem mamalia menjadi aktif zat dengan cara kimia atau
metabolik. Jenis prodrug yang akan diproduksi tergantung pada spesifik aspek tindakan obat
yang membutuhkan perbaikan dan jenis fungsi yang hadir dalam obat aktif.

Dalam istilah yang disederhanakan, prodrugs adalah bentuk penutup obat aktif yang
dirancang untuk diaktifkan setelah reaksi enzimatik atau kimia setelah mereka diberikan ke
dalam tubuh. Strategi prodrug telah digunakan untuk meningkatkan selektivitas obat untuk
target yang dimaksudkan. Ini tidak hanya meningkatkan efikasi obat tetapi juga menurunkan
toksisitas sistemik dan / atau jaringan yang tidak diinginkan / organ spesifik (T).
Pendekatan prodrug adalah strategi yang sangat fleksibel untuk meningkatkan
kegunaan senyawa aktif farmakologi, karena seseorang dapat mengoptimalkan ADMET apa
pun sifatnya serta memperpanjang siklus hidup kandidat obat potensial. Dalam kebanyakan
kasus, prodrugs mengandung pembawa yang jelas atau promoiety, yang akan dihapus oleh
reaksi enzimatik atau kimia (s), sedangkan beberapa prodrugs melepaskan obat aktif mereka
setelah modifikasi molekuler (misalnya, setelah reaksi oksidasi atau reduksi).
A. Pengertian Prodrug
Prodrugs sebagai turunan kimia yang tidak aktif, yang dapat digunakan untuk
mengubah sifat-sifat fisiokimia obat secara sementara atau untuk meningkatkan kegunaannya
dan untuk mengurangi toksisitas terkait. Suatu prodrug adalah senyawa yang dibentuk oleh
modifikasi kimia senyawa aktif secara biologis yang akan melepaskan senyawa aktif secara
in vivo dengan proses enzimatik atau kimia. Prodrug juga disebut latentiated drugs, turunan
bioreversibel dan konjugat pembawa obat biolabil. Prodrugs dapat digunakan untuk
meningkatkan absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) .
 Prodrug harus tidak aktif atau kurang aktif daripada senyawa induk. Keterkaitan
antara obat dan pembawa harus terpecah secara in vivo. Molekul pembawa yang dilepaskan
in vivo harus tidak beracun. Fragmen metabolisme molekul pembawa selain dari obat harus
tidak beracun, tidak memiliki aktivitas farmakologis intrinsik yang berarti seharusnya tidak
mengubah konfigurasi reseptor yang diperlukan untuk respon farmakologis. Obat prodrug
harus mudah dibawa ke tempat aksi. Ini adalah bentuk modifikasi biologikal reversibel dari
obat induk. Promoiety setelah pelepasan obat, tidak menunjukkan efek beracun, juga tidak
boleh menghasilkan efek farmakologisnya

B. Klasifikasi Prodrug
1. Tergantung pada konstitusi, lipofilisitas, metode bioaktivasi dan katalis yang terlibat dalam
bioaktivasi:
Prodrugs diklasifikasikan ke dalam dua kategori:

a. Produser Pengangkut-Terhubung: Mengandung obat aktif yang terkait dengan suatu bagian
transportasi (promoeity) yang sebagian besar bersifat lipofilik dan dihilangkan secara
enzimatik. Tergantung pada zat pembawa yang digunakan ini dapat diklasifikasikan lebih
lanjut ke:
1) Bipartate: prodrugs yang terdiri dari satu zat pembawa yang melekat pada zat aktif atau obat.
2) Tripartat: Pada prodrug ini, obat aktif dihubungkan ke bagian pembawa melalui spacer atau
konektor.
3) Mutual: Ini terdiri dari dua agen yang aktif secara farmakologi,
b. Bioprecursors: atau prekursor metabolik (prodrug) diperoleh dengan modifikasi kimia dari
obat aktif tetapi tidak mengandung caarier. Jenis prodrug memiliki lipofilisitas yang hampir
 sama dengan obat induk yang diaktifasi secara bioaktif oleh biotransformasi redoks. misalnya
Amina teroksidasi menjadi COOH, untuk membeli obat aktif
2. Klasifikasi kimia
Prodrug kimia dapat dikategorikan ke dalam kelas-kelas berikut:

a. prodrug Ester: Dengan esterifikasi molekul yang tepat yang mengandung Asam karboksilat
atau gugus hidroksil, adalah mungkin untuk mencapai derivatif dengan hampir semua
hidrofobisitas, lipofilisitas, dan liabilitas in vivo yang diinginkan. Contoh ester prodrugs
termasuk bacampicillin, pivampicillin, pivmecillinam dan cefuroxime axetil Prednicarbate,
candesartan cilexetil. dll.
b. Amina prodrug: Derivatisasi amina untuk mnghasilkan amida.
c. Azo prodrugs: Amina diderivatisasi menjadi prodrug linkage azo. Contoh: Sulphasalazine
d. Carbonyl prodrugs: konversi aldehida dan keton ke prodrug belum menemukan utilitas klinis
yang luas. Contoh: Hexamine lepaskan formaldehida dalam urin (pH asam), yang bertindak
sebagai agen antibakteri [3, 14, 18-19]
3. Klasifikasi baru:
Sistem klasifikasi baru untuk prodrugs diusulkan untuk memberikan informasi yang
berguna tentang di mana di dalam tubuh seorang prodrug diubah menjadi obat aktif. Dalam
sistem ini, prodrugs diklasifikasikan ke dalam Tipe I atau Tipe II dan masing-masing Subtipe
IA, IB, IIA, IIB atau IIC berdasarkan situs mereka konversi ke dalam bentuk obat aktif akhir.
Untuk prodrug tipe I, konversi terjadi intraseluler (misalnya, analog nukleosida antivirus,
statin penurun lipid), sedangkan konversi prodrug tipe II terjadi secara ekstrasel, untuk
contoh dalam cairan pencernaan, sirkulasi sistemik atau cairan tubuh ekstraseluler lainnya
(misalnya, etoposide fosfat, valgansiklovir , fosamprenavir)
C. Aplikasi
1. Aplikasi farmasetika
a. Meningkatan rasa
Dua pendekatan dapat dimanfaatkan untuk mengatasi rasa tidak enak obat. Pertama adalah
pengurangan kelarutan obat dalam air liur dan yang lainnya adalah untuk menurunkan
afinitas obat terhadap reseptor rasa.

b. Mengurangi bau
Bau obat tergantung pada tekanan uapnya; cairan dengan tekanan tinggi akan memiliki
bau yang kuat. Ethyl mercaptan adalah salah satu obat yang merupakan cairan berbau busuk
dari B.p 35 °. Hal ini, berguna dalam pengobatan kusta, diubah menjadi ester phthalate,
 diethyldithio-isophthlate yang memiliki b.p lebih tinggi dan kurang berbau. Prodrug
diberikan dengan menggosok kulit. Setelah penyerapan, ester dimetabolisme menjadi obat
induk oleh thioesterases.

c. Pengurangan Iritasi GIT

Glycine methyl ester konjugasi ketoprofen, dan histidin metil ester konjugasi diklofenak,
dan berbagai konjugat flurbiprofen dengan asam amino seperti L-triptofan, L-histidin,
fenilalanin dan alanin sebagai prodrug saling dilaporkan memiliki lebih sedikit ulserogenik
dengan anti-inflamasi yang lebih baik / tindakan analgesik dari obat induknya.

d. Peningkatan Stabilitas Kimia

Prodrug dapat merupakan alternatif yang baik untuk meningkatkan stabilitas. Prodrug
bisulfat stabil terhadap degradasi demikian pada pH asam dan lebih larut dalam air daripada
obat induk. Prodrug berubah menjadi obat aktif pada pH fisiologis. Contoh dari ini adalah
obat antineoplastik, azacytidine.

e. Peningkatan Kelarutan Aqueous

Prodrug water-soluble dapay meningkatkan pemberian obat oral dengan penambahan
terionizable progroup ke senyawa induk (seperti kelompok fosfat),

2. Aplikasi Farmakokinetik
a. Peningkatan lipofilisitas
Obat-obatan paling sering digunakan untuk menyamarkan kelompok-kelompok polar
dan gugus molekul yang dapat diionisasi dengan tujuan untuk meningkatkan permeabilitas
membran dan penyerapan oral. Oseltamivir (Tamiflu®) adalah prodrug oral aktif dari
oseltamivir carboxylate. Oseltamivir mengalami biokonversi cepat untuk oseltamivir
carboxylate kebanyakan oleh karboksilesterase 1 manusia dan konsentrasi plasma maksimum
oseltamivir carboxylate dicapai dalam 3 hingga 4 jam setelah pemberian oseltamivir oral
(eliminasi setengah hidup = 610 jam)

b. Prodrug untuk prolonged duration of drug action

Meskipun berbagai formulasi farmasi sering digunakan untuk memperpanjang durasi
kerja obat, ada beberapa contoh di mana prodrug telah digunakan untuk tujuan ini. Produser
lipofilik sangat banyak dari beberapa steroid (misalnya testosteron nandrolone) dan
neuroleptik (misalnya fluphenazine, flupenthixol, dan haloperidol) secara perlahan dilepaskan
dari tempat injeksi intramuskular dan menghasilkan durasi aksi yang lama. Setelah
dilepaskan dari tempat suntikan, prodrug biasanya dengan cepat di-biokonversi, dalam
 banyak kasus tanpa atenuasi tindakan terapeutik mereka. Sebagai contoh, onset aksi
fluphenazine umumnya muncul antara 24 hingga 72 jam setelah injeksi prodolug estanoat
lipofilik decanoate, dan dengan demikian pelepasan bertahap berlanjut selama 1 sampai 8
minggu dengan durasi rata-rata 3 hingga 4 minggu.

c. Prodrugs untuk meningkatkan pemberian intravena

Pendekatan yang paling umum digunakan untuk meningkatkan kelarutan air oleh
prodrugs adalah untuk memperkenalkan promoiety ionizable / kutub ke dalam obat induk.
Sejumlah ester fosfat telah dikembangkan sebagai produser potensial larut dalam air untuk
i.v. administrasi dan kurang umum untuk administrasi oral

d. Prodrugs untuk meningkatkan administrasi topikal

Pemberian obat topikal meliputi semua membran eksternal, meskipun pemberian obat
ocular dan dermal adalah bentuk aplikasi topikal prodrug yang paling banyak digunakan.
Sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan dari banyak molekul obat menyebabkan
permeasi yang buruk di seluruh stratum korneum kulit atau penghalang kornea dari jaringan
intraokular.

Xalatan adalah prodrug isopropil ester lipofilik yang dengan cepat terhidrolisis di
dalam jaringan okular menjadi prostaglandin yang aktif secara biologis. Dalam bentuk asam
karboksilat, obat aktif memiliki permeabelitas yang buruk dan menyebabkan iritasi sementara
prodrug lipofilik mencapai peningkatan penyerapan okular dan keamanan yang lebih baik

e. Prodrugs untuk site selective drug delivery

Situs pengiriman obat selektif adalah tujuan akhir dalam terapi obat. Selektivitas situs
dapat dicapai dengan pengayaan obat pasif di organ, melalui pengiriman dimediasi
transporter, oleh aktivasi metabolisme selektif melalui enzim, dan oleh penargetan antigen.
Misalnya. Penargetan SSP, tumor dan hati dibahas secara lebih rinci di bawah ini.

3. Aplikasi Farmakodinamik
a. Menurunkan efek samping
Prodrugs dapat digunakan untuk membeli obat-obatan yang terlalu beracun untuk
diberikan secara langsung, sebuah fitur dari rilis lambat. Propanaldehida berguna untuk terapi
aversion pada pasien yang kecanduan alkohol. Namun, ini adalah bahan kimia yang
menyebabkan reaksi alergi. Sebagai alternatif, pargyline digunakan. Prodrug yang diubah
menjadi obat aktif di situs target itu sendiri sangat mengurangi efek samping dari obat yang
sangat beracun.
D. Keuntungan dan Kerugian prodrug:
1. Keuntungan Prodrug:
a) Ini mengurangi efek samping obat.
b) Obat dapat ditargetkan ke situs yang diinginkan.
c) Efek sinergis dapat diperoleh tanpa efek samping.
d) Berikan tindakan biologis tambahan seperti obat induk.
2. Kerugian prodrug:
a) Pembentukan metabolit beracun:
Keterbatasan utama produg adalah pembentukan racunmetabolit tak terduga yang
dihasilkan dari total konjugasi obat.

b) Masalah lain adalah pelepasan

Pengubah farmakokinetik dapat menyebabkan enzim induksi atau mengubah ekskresi obat.

E. Mekanisme Prodrug
1. Meningkatkan solubilitas cairan
Prodrug didesain untuk menanggulangi solubilitas cairan rendah yang digunakan
tidak hanya untuk menambah bioavaibilitas oral saja tetapi juga untuk preparasi dari
parenteral / penghantaran obat injeksi (intravena, subkutan, atau intramuskular). Prodrug
dapat meningkatkan solubilitas cairan dari molekul obat induk dengan meningkatkan
disolusi mengunakan cara pengikat ion atau netral polar grup seperti fosfat, asam amino,
gugus gula, maupun poli etilen glikol. Atau dengan menurunkan ikatan hidrogen dimana
dapat menurunkan titik leleh dari molekul obat induk.

2. Meningkatkan lipofilisitas
Prodrug didesain untuk meningkatkan lipofilisitas dari obat yang permiabilitasnya
rendah yang digunakan untuk meningkatkan penghantaran obat baik oral maupun topikal
(jalur transdermal/okular). Secara konvensional, lipofilisitas dari obat induk telah diimbangi
dengan penutupan ionisasi polar atau kelompok fungsional yang tidak terionisasi. Suatu
prodrug yang lebih lipofil dapat dengan mudah melewati mukosa usus serta sebagai stratum
korneum atau epitel kornea melalui jalur transeluler pasif.

( Huttunen, Kristina. 2011)

3. Sediaan obat prodrug DDS
 Prodrug Bentuk Sediaan

Aspirin Tablet

Oseltamivir (Tamiflu) Kapsul, Powder for Suspensi

Valaciclovir(Valtrex) Tablet, Tablet film coated

Fosfenitoin (Cerebyx) Injection solution

Latanoprost (Xalatan) Solution, drops

Capecitabine (Xeloda) Tablet Coated Film

Fosamprenavir Calcium (Lexiva) Tablet coated film, suspension

Sediaan Topikal

Latanoprost (Xalatan) diindikasikan untuk pengurangan tekanan intraokular tinggi pada

pasien dengan glaukoma sudut terbuka atau hipertensi okular. Latanoprost adalah prodrug
isopropil ester yang tidak aktif tetapi menjadi aktif setelah hidrolisis menjadi asam.
Latanoprost opthalmic solution adalah obat topikal yang digunakan untuk mengontrol
perkembangan glaukoma atau hipertensi okular, dengan mengurangi tekanan intraokular. Ini
adalah analog prostaglandin yang bekerja dengan meningkatkan aliran cairan encer dari mata.
Latanoprost adalah analog prostaglandin F2a. Secara khusus, Latanoprost adalah agonis
reseptor FP selektif prostanoid yang diyakini dapat mengurangi tekanan intraokular (IOP)
dengan meningkatkan aliran aqueous humor. Studi pada hewan dan manusia menunjukkan
bahwa mekanisme kerja utama adalah peningkatan aliran keluar uveoscleral. Peningkatan
TIO merupakan faktor risiko utama untuk kehilangan bidang glaukoma. Semakin tinggi
tingkat IOP, semakin besar kemungkinan kerusakan saraf optik dan hilangnya bidang visual.
Latanoprost diserap dengan baik melalui kornea di mana prodrug isopropil ester dihidrolisis
menjadi bentuk asam. Konsentrasi puncak tercapai 2 jam setelah pemberian topikal.

Tablet Prodrug Antikanker Kapesitabin

Kapesitabine (Xeloda, N4-pentyloxycarbonyl-5'deoxy-5-fluorocytidine) adalah

prodrug dari 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR), sebuah agen nukleosida fluoropyrimidine
yang dapat di-bioaktivasi ke dalam obat antitumor 5-FU oleh timin fosforilase dan fosofilase
uridin. 5'-DFUR telah digunakan secara klinis untuk pengobatan kanker payudara, kolorektal,
dan lambung, tetapi diketahui menyebabkan toksisitas gastrointestinal yang parah. Konversi
capecitabine menjadi obat aktif dicapai dalam tiga langkah. Pada langkah pertama,
karboksilesterase hati mengubahnya menjadi 5'-deoksi-5-fluorocytidine. Ini kemudian diubah
menjadi 5'-deoxy-5-fluorouridine oleh enzim cytidine deaminase di hati / tumor. Akhirnya,
enzim thymidine fosforilase terkait tumor mengubah 5'-deoxy-5-fluorouridine menjadi 5-
fluoruracil, yang pada gilirannya diubah menjadi 5'-fluorouridine atau 5'-fluoro-2-
deoxyuridine. The 5'-fluoro-2-deoxyuridine dimasukkan ke dalam RNA dan DNA masing-
masing. Prodrug ini menunjukkan absorpsi gastrointestinal yang memuaskan, toksisitas
rendah dan konversi tinggi ke 5'-DFUR.
Kesimpulan
Prodrug adalah senyawa yang dibentuk oleh modifikasi kimia senyawa aktif secara
biologis yang akan melepaskan senyawa aktif secara in vivo dengan proses enzimatik atau
kimia. Prodrugs dapat digunakan untuk meningkatkan absorbsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi (ADME) . Latanoprost (Xalatan) merupakan contoh sediaan topikal prodrug.
Mukosa hidung telah dianggap sebagai rute pemberian obat yang potensial untuk
mencapai penyerapan obat yang lebih tinggi dan lebih cepat. Dibandingkan pengiriman
obat melalui saluran cerna, membran mukosa lebih bersifat permeable karena kurangnya
aktivitas enzimatik pankreas dan lambung, pH netral lendir hidung dan kurang
pengenceran oleh isi gastrointestinal (Krishnamoorthy R et al., 1998; Kisan R et al.,
2007). Dalam beberapa tahun terakhir banyak obat telah terbukti untuk mencapai
bioavailabilitas sistemik yang lebih baik melalui rute hidung daripada pemberian oral
(Chien YW et al., 1989).

Selama bertahun-tahun obat telah dibrikan untuk tujuan topikal dan sistemik.
pemberian topikal meliputi pengobatan hidung tersumbat, rhinitis, sinusitis dan kondisi
alergi, dan telah menghasilkan berbagai obat yang berbeda termasuk corticoids,
antihistamin, anti-kolinergik dan vasokonstriktor. Dalam beberapa tahun terakhir, terjadi
peningkatan pada aplikasi intranasal untuk pengiriman obat sistemik (Kublik H et al.,
1998). Hanya beberapa sistem pengiriman obat secara nasal yang digunakan dalam studi
eksperimental, yaitu tetes hidung dosis tunggal maupun dosis ganda, aqueous nasal
spray, a nasal gel pump, MDI bertekanan, dan inhaler bubuk kering. Pengiriman obat
intranasal saat ini sedang digunakan dalam pengobatan untuk migrain, berhenti merokok,
nyeri akut, osteoporosis, nocturnal enuresis dan kekurangan vitamin B12. Contoh lain
pengembangan terapi intranasal termasuk terapi kanker, epilepsi, anti-muntah,
rheumatoid arthritis dan diabetes tergantung insulin.
Menurut Aulton ME et al. (2002) dan Krishnamoorthy et al. (1998),
keuntungan pemberian obat secara intranasal, antara lain
1. Tidak terjadi degradasi obat dalam saluran pencernaan.
2. Absropsi obat cepat dan onsetnya cepat.
3. Bioavailabilitas molekul obat yang lebih besar dapat ditingkatkan dengan cara
penambah penyerapan atau pendekatan lainnya.
4. Bioavailabilitas intranasal untuk molekul obat yang lebih kecil baik.
5. Obat-obatan yang secara oral; tidak terserap bisa dikirim ke sirkulasi sistemik
oleh pengiriman obat intranasal.
6. Nyaman untuk pasien, terutama pada terapi jangka panjang, bila dibandingkan
dengan obat parenteral.
Menurut Hirai S et al. (1993) dan Kadam SS et al. (1982), kelemahan untuk
pemberian obat intranasal, antara lain:
 1. Toksisitas dari peningkat penyerapan yang digunakan dalam sistem pengiriman
obat intranasalbelum jelas.
2. Kemungkinan dapat terjadi iritasi hidung dibandingkan dengan pemberian secara
oral.
3. Rongga hidung menyediakan permukaan penyerapan yang lebih kecil jika
dibandingkan dengan GIT.
4. Ada risiko efek samping lokal dan kerusakan ireversibel silia pada mukosa
hidung, baik dari substansi dan dari konstituen ditambahkan ke bentuk sediaan.
Surfaktan tertentu yang digunakan sebagai peningkat kimia dapat mengganggu dan
bahkan larut membran dalam konsentrasi tinggi.

A. DEFINISI
Drug Delivery System Intranasal (DDS Intranasal) merupakan sistem
penghantaran obat melalui hidung. Mukosa hidung telah dianggap sebagai rute
pemberian obat untuk mencapai absorpsi yang lebih cepat dan lebih tinggi karena dapat
mengurangi aktivitas dari saluran pencernaan, mengurangi aktivitas pankreas dan
aktivitas enzimatik lambung, pH netral pada mucus hidung akan mengurangi aktivitas
gastrointestinal (Krishnamoorthy R et al, 1998; Kisan R et al, 2007 dalam
Alagusundaram: 2010).
B. ANATOMI DAN FISIOLOGI HIDUNG
Rongga hidung terdiri tiga wilayah utama yaitu daerah depan hidung, daerah
penciuman dan daerah pernapasan. Rongga hidung ditutupi dengan selaput lendir yang
dapat dibagi menjadi dua wilayah; nonolfactory dan penciuman epitel, di daerah
nonolfactory ini termasuk ruang depan hidung yang ditutupi dengan strati fied sel epitel
skuamosa kulit-seperti, di mana sebagai daerah pernapasan, yang memiliki epitel saluran
udara khas ditutupi dengan banyak mikrovili, menghasilkan area permukaan besar yang
tersedia untuk penyerapan obat dan transportasi (Sarkar MA, 1992). Dengan cara ini
lapisan lendir didorong dalam arah dari anterior ke arah bagian posterior rongga hidung.
Sel-sel goblet yang hadir dalam selaput lendir yang meliputi konka hidung dan atrium;
itu mengeluarkan lendir sebagai butiran lendir yang bengkak di cairan hidung untuk
berkontribusi pada lapisan lendir.
Sekresi lendir terdiri dari air sekitar 95%, 2% mucin, 1% garam, 1% dari protein
lainnya seperti albumin, imunoglobulin s, lisozim dan laktoferin, dan b 1% lipid (Kaliner
 M et al., 1984). Sekresi lendir memberikan perlindungan kekebalan tubuh terhadap
bakteri dan virus.
Hidung juga melakukan sejumlah fungsi fisiologis, yaitu :
(1) Melindungi mukosa hidung
(2) Lendir memiliki waterholding kapasitas.
(3) Permukaan menunjukkan adanya aktivitas listrik.
(4) Mengatur perpindahan panas yang efisien.
(5)Bertindak sebagai perekat dan transportasi partikel terhadap nasofaring (Bernstein
JM et al., 1997).

C. MEKANISME ABSORBSI OBAT RUTE HIDUNG

Langkah pertama dalam penyerapan obat dari rongga hidung adalah melalui
lendir/mukus. Partikel kecil dan tidak bermuatan dengan mudah melewati lapisan mukus.
Namun, partikel besar atau bermuatan mungkin sulit melewati lapisan lendir. Mucin,
yang merupakan protein utama dalam lendir, memiliki potensi untuk mengikat zat
terlarut dan dengan demikian menghambat difusi obat. Setelah obat melewati mukus, ada
beberapa mekanisme untuk penyerapan melalui mukosa, antara lain:
1. Rute paraseluler
 Rute paraseluler atau rute transportasi berair. Rute ini lambat dan pasif yang
melibatkan pengangkutan obat melalui epitel melalui celah atau pori-pori di antara
persimpangan ketat. Persimpangan ketat adalah struktur dinamis yang terlokalisasi antara sel,
yang membuka dan menutup sampai batas tertentu, ukuran saluran ini kurang dari 10 A. Oleh
karena itu, hindari berlalunya molekul besar dan tergantung pada berat molekul obat dengan
ukuran molekul lebih dari 1000 D. Tetapi dengan bantuan penambah permeasi 'dapat
ditingkatkan bioavailabilitas untuk obat-obatan yang memiliki berat molekul setidaknya
hingga 6000 D. Obat Polar seperti alniditan, morfin, sumatriptan, insulin, manitol, kalsitonin
dan leuprolide diangkut melalui rute paraseluler dan memiliki bioavailabilitas buruk ketika
diberikan secara nasal.
2. Rute transeluler
Ini bertanggung jawab untuk transportasi obat lipofilik yang tergantung pada tingkat
lipofilisitasnya. Rute transeluler adalah rute lipoidal yang bertanggung jawab untuk transport
obat lipofilik dimana transport ini tergantungan pada tingkat lipofilisitas obat. Ini termasuk
difusi pasif tergantung konsentrasi yang efisien melalui interior sel oleh reseptor atau mediasi
pembawa dengan mekanisme transportasi vesikuler. Pembawa yang memediasi transpor
transeluler di mukosa hidung meliputi: transporter kation organik dan transporter asam
amino. Senyawa dengan berat molekul lebih tinggi dari 1000 D seperti protein dan peptida
akan diangkut secara transeluler oleh proses endocytic. Obat lipofilik seperti propanolol,
progesteron, pentazocin dan fentanyl juga diangkut secara transeluler yang menunjukkan
penyerapan cepat dan efisien ketika diberikan secara nasal.

D. BARIER/PENGHALANG ABSORBSI OBAT DI NASAL

Faktor-faktor berikut adalah hambatan untuk penyerapan obat melalui rongga
hidung:
1) Bioavailabilitas rendah
Obat lipofilik umumnya lebih baik diabsorbsi dihidung dibandingkan dengan obat yang polar
2) Rendahnya transport membran
Transport membran yang rendah terjadi saat obat tidak mudah diabsorbsi oleh membran
hidung karena adanya mekanisme pembersihan oleh mukosiliar.
3) Degradasi enzim
Degradasi enzim dapat terjadi dalam lumen dari rongga hidung atau selama perjalanan
melintasi penghalang epitel.
E. FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ABSORPSI OBAT NASAL
Faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan obat nasal, sebagai berikut :
1. Sifat fisiokimia obat.
 Ukuran molekuler.
 Keseimbangan lipofilik-hidrofilik.
 Degradasi enzimatik di rongga hidung.
2. Efek Hidung
 Permeabilitas membran.
 pH lingkungan
 Clearance mukosiliar
 Dingin, rinitis.
3. Efek Penghantaran
 Formulasi (Konsentrasi, pH, osmolaritas)
 Distribusi dan deposisi obat.
 Viskositas
1. Sifat Fisiokimia Obat
Ukuran molekuler
Ukuran molekul obat mempengaruhi penyerapan obat melalui rute hidung. Obat
lipofilik memiliki hubungan antara MW dan permeasi obat sedangkan senyawa yang larut
dalam air menggambarkan hubungan terbalik. Tingkat permeasi sangat sensitif terhadap
ukuran molekul untuk senyawa dengan MW = 300 Dalton (Corbo DC et al., 1990).
Keseimbangan lipofilik-hidrofilik
Sifat hidrofilik dan lipofilik dari obat juga mempengaruhi proses penyerapan. Dengan
meningkatkan lipofilisitas, permeasi senyawa biasanya meningkat melalui mukosa hidung.
Meskipun mukosa hidung ditemukan memiliki karakter hidrofilik, tampaknya mukosa ini
terutama bersifat lipofilik dan domain lipid memainkan peran penting dalam fungsi
penghalang membran ini. Obat lipofilik seperti nalokson, buprenorfin, testosteron, dan 17a-
etinilestradiol hampir sepenuhnya terserap ketika diberikan rute intranasal (Bawarshi RN et
al., 1989; Hussain A et al., 1991).
Degradasi enzimatik di rongga hidung
Dalam kasus peptida dan protein memiliki bioavailabilitas rendah di rongga hidung,
sehingga obat ini mungkin memiliki kemungkinan untuk mengalami degradasi enzimatik dari
 molekul obat di lumen rongga hidung atau selama perjalanan melalui barier epitel. Kedua
situs ini memiliki exo-peptidases dan endopeptidases, exo-peptidases adalah mono-
aminopeptidases dan di-aminopeptidases. Ini memiliki kemampuan untuk membelah peptida
pada termina N dan C dan endopeptidase seperti serin dan sistein, yang dapat menyerang
ikatan peptida internal (Lee V.H.L, 1988).
2. Faktor Efek Hidung
Permeabilitas membran
Obat-obatan yang larut dalam air dan terutama obat-obatan berat molekul besar
seperti peptida dan protein memiliki permeabilitas membran yang rendah. Jadi senyawa
seperti peptida dan protein utamanya akan diserap melalui proses transportasi endocytotic
dalam jumlah rendah (Inagaki M et al., 1985). Obat dengan berat molekul tinggi yang larut
dalam air melintasi mukosa hidung terutama melalui difusi pasif melalui pori-pori berair.
PH lingkungan
Senyawa kecil yang larut dalam air seperti asam benzoat, asam salisilat, dan asam
alkaloid menunjukkan bahwa penyerapannya pada hidung tikus akan terjadi pada tingkat
terbesar pada nilai-nilai pH di mana senyawa-senyawa ini dalam bentuk tidak terionisasi.
Namun, pada nilai pH dimana senyawa ini terionisasi sebagian, penyerapan substansial
ditemukan. Ini berarti bahwa bentuk lipofilik nonionisasi melintasi penghalang epitel hidung
melalui rute transeluler, sedangkan bentuk terionisasi lipofilik melewati rute berair
paraseluler (Franz MR et al., 1993.).
Kliren mukosiliar
Clearance mukosiliar (MCC) adalah salah satu fungsi dari saluran pernapasan bagian
atas adalah untuk mencegah zat berbahaya (alergen, bakteri, virus, racun dll) untuk mencapai
paru-paru. Ketika bahan tersebut melekat, atau larut dalam lendir yang melapisi rongga
hidung, zat tersebut akan diangkut menuju nasofaring untuk akhirnya dibuang ke saluran
pencernaan (Armengot M et al., 1990).
Dingin, rinitis
Rinitis alergi adalah penyakit alergi saluran napas, yang mempengaruhi 10% populasi.
Hal ini disebabkan oleh peradangan kronis atau akut pada selaput lendir hidung. Kondisi ini
mempengaruhi penyerapan obat melalui selaput lendir karena peradangan.
3. Faktor Pengaruh Penghantaran
Formulasi (Konsentrasi, pH, Osmolaritas)
PH formulasi dan permukaan hidung, dapat mempengaruhi permeasi obat. Untuk
menghindari iritasi hidung, pH formulasi nasal harus disesuaikan menjadi 4,5–6,5 karena
 lisozim ditemukan pada sekresi hidung, yang bertanggung jawab untuk menghancurkan
bakteri tertentu pada pH asam. Dalam kondisi basa, lisozim tidak aktif dan jaringan rentan
terhadap infeksi mikroba. Selain menghindari iritasi, hal ini menghasilkan permeasi obat
yang efisien dan mencegah pertumbuhan bakteri (Arora P et al., 2002). Gradient konsentrasi
memiliki peran dalam proses penyerapan / permeasi obat melalui membran hidung akibat
kerusakan mukosa hidung. Osmolaritas bentuk sediaan mempengaruhi absorbsi obat via
nasal, hal ini dipelajari pada tikus dengan menggunakan model obat. Konsentrasi natrium
klorida dalam formulasi mempengaruhi penyerapan pada hidung. Penyerapan maksimum
dicapai oleh 0,462 M konsentrasi natrium klorida; konsentrasi yang lebih tinggi tidak hanya
menyebabkan peningkatan bioavailabilitas tetapi juga menyebabkan toksisitas pada epitel
nasal (Ohwaki K et al., 1985).
Distribusi obat dan deposisi
Mode pemberian obat dapat mempengaruhi distribusi obat di rongga hidung, yang
akan menentukan efisiensi penyerapan suatu obat. Penyerapan dan bioavailabilitas bentuk
sediaan nasal terutama tergantung pada lokasi disposisi. Tempat disposisi dan distribusi
bentuk sediaan terutama tergantung pada perangkat penghantaran, cara pemberian, sifat
fisikokimiawi molekul obat.
Viskositas
Viskositas yang lebih tinggi dari formulasi meningkatkan waktu kontak antara obat
dan mukosa hidung sehingga meningkatkan waktu untuk permeasi. Namun, formulasi yang
sangat kental mengganggu fungsi normal seperti pemutusan ciliary atau pembersihan
mukosiliar dan dengan demikian mengubah permeabilitas obat.

F. STRATEGI UNTUK MENINGKATKAN ABSORBSI NASAL

Berbagai strategi digunakan untuk meningkatkan bioavailabilitas obat dalam mukosa
hidung yang meliputi :
1. Meningkatkan waktu lama tinggal obat di saluran nasal
Pembersihan mukosiliar bertindak untuk mengangkat benda asing dan zat asing dari
mukosa hidung secepat mungkin. Salah satu cara untuk menunda pembersihan obat adalah
dengan memasukkan obat tersebut ke bagian anterior rongga hidung. Efek ini sangat
ditentukan oleh jumlah dosis dalam rongga nasal
2. Meningkatkan absorbsi obat nasal
 Enhancer dapat digunakan untuk meningkatkan absorbsi obat di nasal. Umumnya,
enhancer penyerapan bertindak melalui salah satu mekanisme berikut: Menghambat aktivitas
enzim; mengurangi kekentalan lendir atau elastisitas; Penurunan pembersihan mukosiliar;
membuka persimpangan ketat; dan melarutkan atau menstabilkan obat. Banyak enhancer
bertindak dengan mengubah struktur sel epitel dalam beberapa cara, tetapi tidak boleh
menyebabkan kerusakan atau perubahan permanen ke hidung mukosa.
3. Memodifikasi struktur obat untuk perubahan sifat fisikokimia.
Modifikasi struktur obat tanpa mengubah aktivitas farmakologi adalah salah satu cara
yang menguntungkan untuk meningkatkan penyerapan hidung. Modifikasi kimia dari
molekul obat telah umum digunakan untuk memodifikasi sifat fisikokimia obat seperti
ukuran molekul, berat molekul, PKA dan kelarutan yang menguntungkan untuk
meningkatkan penyerapan hidung obat.

G. BENTUK SEDIAAN NASAL DRUG DELIVERY SYSTEM

Pemilihan bentuk sediaan tergantung pada obat yang digunakan, indikasi, populasi
pasien dan preferensi pemasaran. Bentuk sediaan nasal dibagi menjadi 3, yaitu formulasi
nasal cair, bentuk sediaan serbuk, dan nasal gel. Bentuk sediaan nasal cair merupakan sediaan
yang paling banyak digunakan untuk pemberian obat secara nasal. Bentuk sediaan cair untuk
nasal memberikan efek lembab, nyaman dan banyak digunakan untuk penyakit alergi dan
kronis karena pengeringan selaput lindir. Tetapi bentuk sediaan cair untuk nasal memiliki
kelemahan, antara lain kurangnya stabilitas terhadap mikrobiologis, iritatif, dan rhinitis alergi
karena pengawet yang diperlukan mengganggu fungsi mukosiliar dan mengurangi stabilitas
kimia dari zat obat terlarut dan waktu tinggal yang singkat. Bentuk sediaan serbuk jarang
digunakan dalam pengiriman obat nasal kurangnya pengawet dan peningkatan stabilitas
formulasi. Dibandingkan dengan larutan, pemberian serbuk dapat menghasilkan kontak yang
lama dengan mukosa hidung. Nasal gel memiliki keuntungan dari gel hidung meliputi
pengurangan tetesan pasca nasal karena viskositas yang tinggi, pengurangan pengaruh rasa
karena berkurangnya menelan, berkurangnya kebocoran anterior formulasi, pengurangan
iritasi dengan menggunakan eksipien menenangkan / emolien dan pengiriman target. ke
mukosa untuk penyerapan yang lebih baik. Deposisi gel di rongga hidung tergantung pada
cara pemberian, karena viskositasnya formulasi memiliki kemampuan penyebaran yang
buruk.
Beberapa jenis bentuk sediaan yang tersedia dalam bentuk cair, antara lain:
1. Instillation and rhinyle catheter
Kateter digunakan untuk mengantarkan tetesan ke daerah rongga hidung yang
ditentukan dengan mudah. Formula di tempatkan dalam tube dan bagian ujung tabung
diposisikan di hidung, dan larutan itu dikirim ke rongga hidung dengan meniup melalui ujung
yang lain melalui mulut.
2. Nebulizers udara terkompresi
Nebulizer adalah alat yang digunakan untuk mengatur obat dalam bentuk kabut yang
dihirup ke paru-paru. Udara terkompresi mengisi ke perangkat, sehingga disebut nebulizers
udara terkompresi. Prinsipal teknis umum untuk semua nebulizers, adalah baik menggunakan
oksigen, udara terkompresi atau kekuatan ultrasonik, sebagai sarana untuk memecah larutan /
suspensi medis menjadi tetesan aerosol kecil, untuk inhalasi langsung dari corong perangkat.
Kortikosteroid dan Bronkodilator seperti salbutamol sering digunakan, dan kadang-kadang
dalam kombinasi dengan ipratropium. Alasan obat-obatan ini dihirup bukan dicerna adalah
untuk menargetkan efeknya pada saluran pernapasan, yang mempercepat onset tindakan obat
dan mengurangi efek samping, dibandingkan dengan rute asupan alternatif lainnya. Alat ini
tidak cocok untuk pengiriman obat yang sistemik. oleh pasien sendiri.
3. Squeezed bottle
Digunakan sebagai alat pengantaran obat untuk dekongestan. Udara di dalam wadah
ditekan keluar dari nosel kecil, sehingga menyemprotkan volume tertentu. Prosedur ini sering
mengakibatkan kontaminasi cairan oleh mikroorganisme dan sekresi hidung tersedot di
dalam. Akurasi dosis dan deposisi cairan yang dikirim melalui botol hidung yang ditekan
sangat bergantung pada mode pemberian. Perbedaan antara aplikasi yang kuat dan lancar
memengaruhi dosis serta ukuran tetesan dari formulasi. Dengan demikian takarannya sulit
dikendalikan. Oleh karena itu, botol yang ditekan dengan vasokonstriktor tidak dianjurkan
untuk digunakan oleh anak-anak.
4. Metered-dose pump sprays
Sebagian besar sediaan nasal dalam farmasi di pasaran, yakni larutan, emulsi atau
suspense yang dikirim dengan semprotan pompa dosis terukur. Semprotan hidung digunakan
untuk pengiriman obat atau obat nasal, baik secara lokal untuk meringankan gejala plek atau
alergi seperti hidung tersumbat atau sistemik. Tiga jenis utama yang tersedia untuk efek lokal
adalah: antihistamin, kortikosteroid, dan dekongestan topical. Metered-dose pump sprays
tergantung pada tegangan permukaan dan viskositas formulasi.
A. NAMA PRODUK
Nama Produk Nama Produsen Bahan Aktif Penggunaan / indikasi
Afrin nasal Merck Sharp & Ozymetazole Simptomatik dan kongesti
Spray, Dohme HCl 0.05% (kelembaban hidung dan
Afrin Nose nasofaring karena flu), sinusitis,
Drop (ISO hay fever atau alergi saluran
2016, hal. 462) nafas bagian atas
Otrivin Drop Novartis Xilometazolin Meringankan hidung tersumbat
(ISO 2016, Indonesia HCl karena pilek, hay fever atau
hal.469) rinitis alergik, sinusitis, dll.
Avamys Spray GlaxoSmithKline Fluticasone Pengobatan gejala gejala rinitis
(ISO 2016, Indonesia furoate alergi pada orang dewasa,
hal.479) remaja >=12 thn, dan anak usia
6-11 thn.
Flixonase Glaxo Wellcome Flutikason Pengobatan dan profilaksis
Spray (ISO propionat rinitis alergi terhadap cuaca
2016, hal.479) 0,05% termasuk hay fever dan rinitis
alergi akibat tumbuh-tumbuhan.
Nasanex Spray Merck Sharp & Mometasone Profilaksis dan terapi rinitis
(ISO 2016, Dohme furoat 50 alergi
hal.479) mcg/semprotan

Contoh Sediaan Obat

AFRIN NASAL SPRAY (Oxymetazoline)
 Pabrik : Merck Sharp & Dohme
Kandungan : Oksimetazolina-HCI 0,05% obat semprot hidung
Indikasi : Simptomatik & kongesti (kesembaban hidung dan nasofaring karena
flu), sinusitis, hay fever atau alergi saluran nafas bagian atas lainnya.
Mekanisme : Oxymetazoline adalah selective α1 adrenergic receptor agonist dan
α2 adrenergic receptor partial agonist. Obat ini termasuk dekongestan yang berfungsi
untuk mengurangi pembengkakan jaringan hidung (selaput lendir) dengan cara
menyempitkan pembuluh darah. Hal ini menyebabkan berkurangnya hidung
tersumbat, memperbaiki drainase lendir, dan meningkatkan kelegaan pernapasan
melalui hidung.
Dosis : Obat semprot hidung: Dewasa anak >6 thn; 2-3 semprotan pada tiap lubang
hidung disertai tarikan nafas, sehari 2x, pagi dan sore hari.
Kemasan : Afrin nasal spray 15 mL
KI : Pasien dengan glaukoma, penyakit arteri koroner, penyakit jantung (termasuk
angina), hipertensi, kondisi arteriosklerotik stadium lanjut, hipertiroidisme, kelainan
kelenjar prostat atau diabetes mellitus
Efek Samping : Efek samping yang paling umum dari obat ini adalah sensasi
tersengat atau terbakar, bersin, mulut dan tenggorokan kering. Pasien yang
menggunakan obat ini dalam jangka panjang dapat menyebabkan hidung tersumbat
berulang atau memburuk. Efek samping yang lain misalnya sakit kepala, insomnia,
takikardia, hipertensi, gugup, mual, pusing, palpitasi, dan juga aritmia.
KESIMPULAN
Sistem pengiriman obat nasal adalah rute alternatif yang menjanjikan untuk
beberapa obat sistemik yang bertindak dengan bioavailabilitas rendah dan memiliki
keunggulan dalam hal peningkatan penerimaan pasien dan kepatuhan dibandingkan
dengan pemberian parenteral oral. Faktor-faktor yang mempengaruhi DDS Intranasal: a)
Sifat fisiko kimia obat : ukuran molekul, keseimbangan lipofilik-hidrofilik, degradasi
enzimatik di rongga hidung. b) Efek hidung : permeabilitas membran, pH lingkungan,
clearance mukosiliar, dingin, rhinitis. c) Efek penghantaran obat intranasal : formulasi
(konsentrasi, pH, osmolaritas), obat didistribusi dan deposisi, viskositas. Bentuk sediaan
nasal dibagi menjadi 3, yaitu formulasi nasal cair, bentuk sediaan serbuk, dan nasal gel.