Nuclear receptors as drug targets

Anisa Rachmita Arianti

Doni Maradona

UNIVERSITAS PANCASILA
PROGRAM MAGISTER ILMU KEFARMASIAN
 Reseptor ?

 Suatu makromolekul seluler yang secara spesifik dan

langsung berikatan dengan agonis/ligan (obat, hormon,
neurotransmiter) untuk memicu signaling kimia antara dan
dalam sel  menimbulkan efek
 Fungsi reseptor ?
 mengenaldan mengikat suatu ligan/obat
dengan spesifisitas yang tinggi
 meneruskan signal ke dalam sel melalui:
 perubahan permeabilitas membran
 pembentukan second messenger
 mempengaruhi transkripsi gen
Apa itu Reseptor
Inti ?

Kelompok faktor transkripsi yang diatur oleh ligan — protein

yang mengontrol transkripsi informasi genetik tertentu —
yang diaktifkan oleh molekul pensinyalan hidrofobik kecil
seperti hormon steroid, hormon tiroid, dan vitamin A (retinoid)
dan D.
Ligan yang yang berikatan dengan reseptor intraseluler
biasanya berbobot molekul rendah <1000 dalton, bersifat
lipofilik sehingga dapat menembus membran dengan mudah
 Beberapa istilah penting:
 Ligan : Molekul spesifik (obat) yang dapat mengikat reseptor
 Afinitas: Kemampuan ligan untuk mengikat reseptor  afinitas
besar = semakin mudah berikatan dengan reseptor (cocok)
 Efikasi: Perubahan/efek maksimal yang dapat dihasilkan oleh
suatu obat

Analogi kunci dan gembok  obat dengan reseptor seperti kunci dan
gemboknya  Kenyataan ?
 Suatu reseptor dapat berikatan dengan sekelompok senyawa kimia
yang sejenis (a family of chemicals or hormones)
 Setiap senyawa tadi akan menunjukkan afinitas yang berbeda
terhadap reseptor (ikatan kuat atau lemah)
 Setiap senyawa akan menghasilkan efikasi yang berbeda
 • Pertumbuhan
• Perkembangan
• Metabolisme
• Sistem kekebalan
Peran Reseptor • Homeostasis
Inti • Target molekuler yang
signifikan untuk penemuan
obat di bidang kanker,
sindrom metabolik, penyakit
autoimun, dan penyakit
neurodegeneratif.
Macam-macam reseptor inti beserta ligannya
Jenis Kelompok Ligan Nama Ligan Reseptor
Hormon Tyhroid Tyhroid Hormon Receptor
Estrogen Estrogen Receptor (ER)
Androgen Androgen Receptor (AR)
Glukokortikoid Glucocorticoid Receptor
Vitamin Vitamin D Vitamin D Receptor (VDR)
Trans - retinoic acid Retinoid Acid Receptor
(RAR)
9- cis - retinoic acid Retinoid X Receptor
(RXR)
Produk Antara dan Produk Bile Acid Bile Acid Receptor (BAR)
Metabolisme
Asam lemak Peroxisome Proliferator
Activator Receptor
(PPAR)
Oxysteroid Liver X Receptor (LXR)
 Reseptor intraseluler berdasarkan homologi

 NR subfamily 1 : thyroid hormone receptor–like (termasuk

didalamnya PPAR)
 NR subfamily 2 : retinoid x receptor–like
 NR subfamily 3 : estrogen receptor–like
 NR subfamily 4 : nerve growth factor receptor–like
 NR subfamily 5 : germ cell nuclear factor–like
 menurut transduksi sinyalnya

 NR tipe I (termasuk didalamnya NR subfamily 3) adalah reseptor yang

bila berikatan dengan ligan akan menyebabkan disosiasi dari heat shock
protein, lalu menyebabkan reseptor mengalami homodimerisasi,
translokasi dari sitosol menuju nukleus, dan berikatan dengan sekuen
spesifik dari DNA yang disebut hormone response elemen (HRE).
 reseptor NR tipe II (termasuk didalamnya NR subfamily 1) dalam jalur
transduksi sinyalnya akan diikat dalam nukleus sebagai heterodimer
(biasanya dengan RXR) lalu akan berikatan dengan DNA.
Keluarga Penerima Nuklir
(Nuclear Receptor Family)
 Target reseptor ini adalah reseptor intraseluler yang dalam beberapa cara inisiasi
perubahan pada saat aktivasi dalam transkripsi gen
 Contohnya adalah :
 reseptor nikotinat asetilkolin,
 asam γ-aminobutirat GABA A reseptor,
 reseptor glisin,
 reseptor serotonin 5HT3 ,
 reseptor glutamate (AMPA, Kainate, NMDA) dan 
 purinoceptors P2x untuk ATP

06/12/2021 10
Apa Itu Retinoid ? Metabolit bioaktif dari vitamin A
(retinol) yang bekerja pada sel-
sel untuk membentuk atau
mengubah pola aktivitas gen.
 RAR

Retinoid
RXR
Retinoid vs Terapi “Acute Promyelocytic
Leukemia (APL)“?

Acute Promyelocytic Leukemia Retinoid mempengaruhi

(APL) terjadi akibat translokasi
antara kromosom 15 dan 17 yang
berakibat terbentuknya protein
chimeric, terdiri dari
promyelolocytic leukemia
protein (PML) dan " retinoid acid
receptor alpha (RARa) yang
mengatur difrensiasi myeloid.
pertumbuhan dan diferensi sel
kanker dengan merangsang
aktivasi gen transkripsi melalui
retinoid acid receptor (RAR)
dan retinoid x receptor (RXR).
Aplikasi Klinis ?

Tamibaroten merupakan sintetis retinoid, yang dikembangkan untuk mengatasi

semua-trans retinoic acid (ATRA) resistensi, dengan potensi aktivitas
antineoplastik melawan leukemia promyelocytic akut (APL).
Saat ini hanya dipasarkan di Jepang dan uji coba awal telah menunjukkan bahwa
itu cenderung ditoleransi dengan lebih baik daripada ATRA.
Ini juga telah diteliti sebagai kemungkinan pengobatan untuk penyakit
Alzheimer, multiple myeloma dan penyakit Crohn
Jalur metabolisme vitamin A dan retinoid penting dalam penelitian dan terapi kanker
tingkat lanjut. Vitamin A diubah menjadi retinal melalui oksidasi oleh retinol
dehydrogenases; sedangkan retinal diubah menjadi ATRA melalui oksidasi lebih lanjut
oleh retinaldehyde dehydrogenases. Yang penting retinoid dalam penelitian dan terapi
kanker tingkat lanjut termasuk ATRA, tamibaroten, retinoid asiklik, dan WYC-209.
Sintesis dan Struktur Tamibarotene
Contoh: Struktur retinoid sintetis dan aplikasi klinis dari Am80 (Tamibarotene)
Kesimpulan

 Sintesis Retinoid yakni Am80 (Tamibarotene) secara klinis dapat digunakan

sebagai obat untuk leukemia propielositik akut (APL).
 Tamibarotene juga dapat digunakan untuk mengobati penyakit lain, termasuk
penyakit radang usus dan penyakit Alzheimer.
 Untuk pengobatan AML, meskipun muncul resistensi obat terhadap ATRA,
tamibaroten ditoleransi dengan lebih baik dan dengan demikian sedang
dievaluasi kapasitasnya untuk mengatasi resistensi klinis terhadap ATRA tanpa
menimbulkan toksisitas signifikan yang tidak diinginkan.