Kimia Medisinal

(2 SKS)
P2: Hubungan struktur kimia dengan proses ADME
(Bagian 1: Absorpsi)

Genap | 2021
Dari kuliah sebelumnya...

An important task of medicinal chemistry

is to understand and identify how ADME
causes loses to the bioavailability of the
drug molecules to the target site.
Dari kuliah sebelumnya...
Sifat kimia fisika sbg dasar aktivitas obat

 Pada proses absorpsi dan distribusi obat

dipengaruhi oleh: sifat lipofilik molekul obat (kelarutan
dalam lemak/air) dan sifat elektronik molekul obat
(derajat ionisasi, suasana pH)
 Pada proses interaksi obat dan reseptor
dipengaruhi oleh: tipe ikatan kimia, interaksi hidrofobik,
kerapatan elektron, ukuran molekul obat, dan efek
stereokimia  sifat sterik dan elektrik molekul obat

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 3

Pendahuluan
 Obat masuk ke dalam tubuh: oral, parenteral,
anal, dermal, atau cara lainnya dapat:
 mengalami proses ADME (Absorpsi,
Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi).
 Modifikasi fisika: perubahan bentuk
sediaan atau formulasi obat.
 Modifikasi kimia: perubahan struktur
molekul obat
 Hal ini dapat mempengaruhi respon biologis.

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 4

Setelah terjadi proses absorpsi

 Obat masuk ke cairan tubuh dan

didistribusikan ke organ dan jaringan: otot,
lemak, jantung, dan hati.
 Sebelum mencapai reseptor, obat melalui
berbagai macam sawar membran, pengikatan
oleh protein plasma, penyimpanan dalam
depo jaringan, dan mengalami metabolisme.

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 5

 Proses absorpsi dan distribusi obat
4

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 6

 Fase kerja obat
5

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 7

Proses yang terjadi setelah obat
diabsorpsi ke peredaran darah

 Obat disimpan dalam depo jaringan

 Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin
 Obat aktif dalam bentuk bebas berinteraksi dengan
reseptor sel khas dan menimbulkan respon biologis
 Obat mengalami metabolisme:
Bioaktivasi (tidak aktif  aktif)
Bioinaktivasi (aktif  tidak aktif)
Biotoksifikasi (aktif  metabolit toksik)
 Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 8

Obat di dalam peredaran darah

 Hanya sebagian kecil molekul obat yang

tetap utuh dan mencapai reseptor (target).
 Sebagian besar obat berubah atau terikat
pada biopolimer.
 Sisi kehilangan (site of loss) adalah tempat
dimana obat berubah atau terikat sehingga
tidak mencapai reseptor  protein darah,
depo penyimpanan, sistem enzim.

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 9

Depo penyimpanan

 Sisi kehilangan yang berfungsi sebagai

tempat penyimpanan obat sebelum
berinteraksi dengan reseptor.
 Ikatan obat-depo penyimpanan bersifat
terpulihkan (reversibel)  bila kadar obat
menurun maka obat akan dilepas kembali ke
cairan darah.
 Depo penyimpanan: jaringan lemak, hati,
ginjal, dan otot.

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 10

Cara pemberian obat

Proses Tidak
absorpsi obat melibatkan
proses Inhalasi Lokal
berbeda
absorpsi obat
Oral
Intravena
Sublingual Kulit
Rektal Intraarteri
Intradermal Hidung
Intramuskular Intraspinal
Intraperitonial Mata
Intraserebal
Subkutan

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 11

ADME

Proses Absorpsi

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 12

Absorpsi obat melalui saluran
cerna

Bentuk sediaan
Sifat kimia fisika obat
Faktor biologis
Faktor lain
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 13
 Bentuk sediaan
12

Tablet Kapsul Suspensi

Emulsi Serbuk Larutan

 Berpengaruh terhadap kecepatan absorpsi obat

 respon biologis
 Ukuran partikel sediaan juga mempengaruhi
kecepatan absorpsi
 Formulasi sediaan juga mempengaruhi
kecepatan absorpsi.
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 14
Sifat fisika kimia obat

 Bentuk asam, basa, ester, garam, kompleks atau

hidrat, kristal (polimorf), lipofilisitas, ionisasi dari
bahan obat dapat mempengaruhi kelarutan dan
absorpsi obat
 Penisillin V dalam bentuk garam K lebih mudah
larut dibanding penisillin bentuk basa;
Novobiosin bentuk amorf lebih cepat larut
dibanding bentuk kristal.

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 15

 Faktor biologis
14

Variasi keasaman (pH) saluran cerna

Sekresi cairan lambung

Gerakan saluran cerna

Waktu pengosongan lambung dan waktu transit usus

Banyaknya pembuluh

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 16

 Faktor lain
15

Umur

Diet (makanan)

Adanya interaksi obat dgn senyawa lain

Adanya penyakit tertentu

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 17

 Faktor utama absorpsi obat dalam
16
saluran cerna

Ukuran molekul obat

Kelarutan obat dalam lemak/air

Derajat ionisasi

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 18

Prinsip absorpsi
 Prinsip utama: hanya obat dalam bentuk tak
terion yang akan menembus membran.

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 Aliran darah 19

 Prinsip absorpsi
 Pada manusia:
pH lambung : ~ 2
pH usus :~6

ASAM (lemah) BASA (lemah)

 Lebih banyak bentuk tak  Bentuk tak terion lebih
terion dalam lambung banyak di usus kecil
 Sebagian besar absorpsi  Diabsorbsi dengan baik di
terjadi di lambung, tapi bisa usus kecil, terlebih
terjadi juga di usus kecil, didukung luas permukaan
karena permukaan absorpsi absorpsi sangat besar
sangat luas
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 20
 Hubungan pH dengan % bentuk molekul
19

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 21

 Absorpsi obat melalui saluran cerna
20

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 22

 Persamaan Henderson-Hasselbalch
21
 Untuk asam lemah:

pH = pKa + log Ci/Cu

Contoh:
RCOOH RCOO- + H+
pH = pKa + log (RCOO-)/(RCOOH) L.J. Henderson
(1878–1942)
 Untuk basa lemah:

pH = pKa - log Ci/Cu

Contoh:
RNH3+ RNH2 + H+
pKa = pH - log (RNH3+)/(RNH2)
K.A. Hasselbalch
(1874 –1962)
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 23
Absorpsi beberapa obat
%Absorpsi
Obat pKa Lambung tikus Usus halus tikus
pH 1 pH 8 pH 4 pH 8
Asam
Asam salisilat 3,0 61 13 64 10
Asetosal 3,5 35 - 41 -
Tiopental 7,6 46 34 - -
Fenol 9,9 40 40 - -
Asam benzoat 4,2 - - 62 5
Asam sulfonat - 0 0 0 0
Basa
Anilin 4,6 6 56 40 61
p-Toluidin 5,3 0 47 30 64
Aminopirin 5,0 - - 21 52
Kuinin 8,4 - 18 9 54
Benzalkonium klorida - 0 0 0 0
Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 24
 Hubungan koefisien partisi (P)
dan absorpsi obat
23

Nama Obat P %Absorpsi

Tiopental 100 67
Anilin 26,4 54
Asetanilid 7,6 43
Asetosal 2,0 21
Asam barbiturat 0,008 5
Manitol <0,002 <2

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 25

 Hubungan koefisien partisi lemak/air
24
terhadap absorpsi obat

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 26

Terimakasih

Hadi | Kimia Medisinal 1 | 2019 27