wahyupriyol

M.K BIOFARMASI
SEDIAAN PELEPASAN TERKENDALI
TIM DOSEN FARMASETIKA & TEKNOLOGI FARMASI
SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

ALPINE SKI HOUSE

 wahyupriyol
Kurva hipotesis level obat dlm darah thdp waktu
utk btk sediaan konvensional dan produk
pelepasan terkendali.

ALPINE SKI HOUSE 2

 wahyupriyol

ALPINE SKI HOUSE

Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnyawahyupriyol
secara perlahan-lahan, supaya pelepasannya lebih lama dan, atau
memperpanjang kerja obat.

mempertahankan kadar obat dalam plasma, memperkecil toksisitas,

menurunkan efek samping akibat fluktuasi kadar obat, frekuensi pemberian
obat sekali sehari dan menjamin terapi optimum (Ninama, et al., 2015).

ALPINE SKI HOUSE 4

 wahyupriyol

Sediaan konvensional dirancang

untuk melepaskan zat aktif dengan
segera sehingga diabsorbsi ke
dalam sirkulasi sistemik dengan
cepat dan sempurna.

Sebaliknya Sediaan Pelepasan

Terkendali dirancang untuk
melepaskan zat aktif secara lambat
dibandingkan dengan sediaan
konvensional (Mandhar, dan Joshi,
2015). ALPINE SKI HOUSE 5
 wahyupriyol

Tablet/Kapsul pelepasan terkendali

 Tablet yang dibuat dengan formulasi sedemikian rupa hingga zat aktif akan tersedia
selama jangka waktu tertentu, harus ditelan utuh, tidak boleh dikunyah, juga tidak
boleh digerus.
 Kecuali divide dose (dapat dipotong menjadi beberapa bagian), biasanya sudah
disediakan garis garis pemotong pada tablet. Contoh: Quibron TSR®.

ALPINE SKI HOUSE 6

 wahyupriyol

KEUNTUNGAN : (Ninama, et al., 2015).

• Memastikan keamanan dan memperbaiki daya kerja zat aktif serta meningkatkan
kepatuhan pasien.
• Memperbesar jarak waktu pendosisan yang diperlukan atau dipersyaratkan.
• Mengurangi fluktuasi konsentrasi zat aktif dalam darah disekitar rata-rata.
• Mengurangi iritasi saluran cerna dan efek samping lain terhadap dosis
• Menghasilkan efek yang lebih seragam dan menghasilkan manfaat ekonomi bagi
pasien.
• Menghindari pemberian obat pada malam hari karena jarak waktu pemberian lebih
lama sehingga jam tidur pasien tidak terganggu (Charles, 2010).

ALPINE SKI HOUSE 7

 wahyupriyol

Keuntungan Sediaan Oral Pelepasan Terkendali

• Pengurangan frekuensi pemberian obat.

• Lebih menyenangkan utk pasien.
• Mengurangi efek samping pada sal.cerna dan efek toksik
lainnya.
• Kadar obat dlm plasma kurang berfluktuasi.
• Efek obat lebih seragam
• Dosis total lebih seragam.
• Mengurangi iritasi lambung.
ALPINE SKI HOUSE 8
 wahyupriyol

KERUGIAN :
1. Faktor fisiologis yang berubah ubah misalnya pH saluran cerna, aktifitas
enzim dll.
2. Sediaan lepas terkendali yang cenderung tetap utuh dapat tersangkut
pada suatu di sepanjang saluran cerna.
3. Penurunan absorpsi zat aktif merupakan bahaya yang melekat pada
semua bentuk sediaan lepas terkendali.
4. Jika pasien mengalami reaksi obat merugikan atau terjadi keracunan
secara tidak sengaja, pembersihan zat aktif sistem ini lebih sulit daripada
sediaan lepas segera

ALPINE SKI HOUSE 9

 wahyupriyol

Kerugian SOPT

• Harga relatif mahal.

• Korelasi antara kinerja in vitro dan in vivo sering kurang dapat
diramalkan.
• Ketersediaan hayati sering tdk terduga dan lebih rendah dgn
meningkatnya eliminasi lintas pertama.
• Tidak semua obat dpt diformulasikan dlm bentuk SOPT

ALPINE SKI HOUSE 10

 wahyupriyol

Kerugian SOPT

• Tidak tepat utk obat yg dosis sekali pakai besar.

• Jika terjadi alergi atau keracunan,maka penggunaan obat sulit
dihentikan.
• Pencapaian dan pemilihan kerja obat dpt terhambat karena
variabel farmakologi.
• Untuk beberapa obat dpt meningkatkan metabolisme lintas
pertama.
ALPINE SKI HOUSE 11
 wahyupriyol

• Bentuk obat (tablet atau kapsul)

• Controlled-release,
• delayed-realease,
• sustained action,
• prolonged-action,
• sustained-release,
• prolonged-release,
• timed-release,
• Slow-release,
• extended-action atau extended–release.
ALPINE SKI HOUSE 12
 wahyupriyol
1. Delayed release (DR) 2. Repeat Action (RA)

Delayed-release atau Repeat action menunjukkan bahwa dosis individual dilepaskan segera setelah pemberian dan
pelepasan tertunda dosis kedua atau ketiga dilepaskan pada interval berselang.
menunjukkan bahwa obat ini
tidak dibebaskan segera tetapi 3. Extended Release (ER) SINONIM dari controlled release, prolonged release, sustained
atau slow release dan long-acting
dilepaskan saat tertentu.
Delayed release adalah Extended release mengacu pada pelepasan lambat dari obat sehingga konsentrasi plasma
pelepasan yang berulang dari dipertahankan pada tingkat terapi untuk jangka waktu tertentu, biasanya 8 dan 12 jam.
satu atau lebih dosis berselang
obat digabungakan ke dalam
bentuk dosis tunggal.

Contoh Delayed-release
termasuk repeat action tablet
dan kapsul, dan tablet salut
enterik dimana waktu
pelepasan dicapai melalui
lapisan penghalang. Delayed-
release dimaksudkan untuk
menahan cairan lambung
tetapi hancur dalam cairan
ALPINE SKI HOUSE
usus.
 wahyupriyol
4. Prolonged Release (PR)
Prolonged release menunjukkan bahwa obat disiapkan untuk penyerapan selama periode
yang lebih lama dari bentuk sediaan konvensional. Hal ini dirancang untuk melepaskan obat
secara perlahan dan untuk menyediakan kelangsungan penyediaan obat selama periode yang
diperpanjang. Sebuah sistem pelepasan dikendalikan khas dirancang untuk memberikan
tingkat obat yang konstan atau hampir konstan dalam plasma dengan mengurangi fluktuasi
melalui lepas lambat selama jangka waktu tertentu.
5. Controlled Release (CR)
Controlled release melepaskan obat konstan sehingga memberikan konsentrasi obat dalam
plasma tetap setiap waktu. Sistem pemberian dari obat disampaikan dengan laju yang telah
ditentukan untuk jangka panjang.
6. Sustained Release (SR)
Sustained release menunjukkan pelepasan terhambat, berkepanjangan atau pelepasan
lambat untuk jangka waktu lama. Sistem pelepasan berkelanjutan hanya memperpanjang
terapi obat untuk jangka waktu lama (Bhowmik, et al., 2012).
ALPINE SKI HOUSE
 wahyupriyol
7. Pulsatile release
Pulsatile release melibatkan pelepasan sejumlah terbatas obat pada interval waktu yang berbeda yang diprogram
ke dalam produk obat (Singhvi dan Singh, 2011).

ALPINE SKI HOUSE

 wahyupriyol

8. Timed release
Timed release digunakan untuk mendapatkan pelepasan dengan jeda
waktu sekitar 4-5 jam. Sediaan dilapisi selulosa asetat ftalat untuk
memberikan perlindungan asam lambung. Lapisan menyebabkan
keterlambatan pelepasan obat, menunda pelepasan obat di usus halus.
Waktu pelepasan obat dikendalikan sehingga dapat terhambat hingga 5 jam
menargetkan obat untuk usus besar.

ALPINE SKI HOUSE

 wahyupriyol
Beberapa karakteristik calon obat (bhn aktif) untuk sediaan oral untuk SOPT

1. Dosis obat
2. Waktu paruh biologi
3. Rentang terapeutik.
4. Absorpsi saluran cerna.
5. Kelarutan air
6. Stabilitas menghadapi rentang pH besar, enzim,dan flora
salur cerna.
7. Metabolisme lintas pertama.
KARAKTERISTIK
ALPINE SKI HOUSE 17
 wahyupriyol

1. Dosis Obat

• Keterbatasan karena dosis obat,merupakan faktor utama utk cara

pemberian beberapa sediaan.
• Dosis total beberapa gram dapat diberikan secara oral sebagai dosis
tunggal atau ganda untuk memperoleh dan menjaga kadar darah obat.
• Untuk obat dgn waktu paruh biologi krg dari 2 jam, SOPT akan
membutuhkan bahan aktif dosis besar, jadi sulit terlealisir, karena
berbagai alasan.

KARAKTERISTIK
ALPINE SKI HOUSE 18
 wahyupriyol

2. Waktu paruh biologi

• Pada umumnya obat dgn waktu paruh 2-4 jam, merupakan calon
obat yg bagus utk SOPT.
• Waktu paruh krg dari 2 jam,dibutuhkan dosis obat yg besar, dan
penurunan kecepatan absorpsi dari salur cerna halus dan kolon dpt
mengurangi kecepatan input obat sampai berada dibawah kadar
darah yg cukup.
• Untuk obat dgn waktu paruh diatas 8 jam pemberian secara oral
konvensional lebih baik daripada SOPT.
KARAKTERISTIK
ALPINE SKI HOUSE 19
 wahyupriyol

3. Rentang terapeutik

• Yang dimaksud Rentang terapeutik adalah rentang

kadar plasma obat antara konsentrasi efektif
minimum dan kadar toksik.
• Formulasi SOPT seharusnya mampu
mempertahankan kadar plasma dlm rentang
terapeutik yg sempit.
• Dengan menurunkan kecepatan pelepasan,
memungkinkan dihasilkan kurva kadar darah yang
datar/rata, dan mencegah kons. toksik obat dalam
plasma KARAKTERISTIK
ALPINE SKI HOUSE 20
 wahyupriyol

4. Absorpsi salur cerna

• Kebanyakan formulasi SOPT yg didasarkan pada kontrol disolusi

dan pelepasan obat dari sediaan merupakan pembatasan
kecepatan. Oleh karena itu efisiensi absorpsi obat dari salur cerna
merupakan prasyarat utama untuk digunakan dalam SOPT.
• Umumnya kecepatan absorpsi obat menurun pada saat sediaan
bergerak menjauhi jejenum.
• Selama kecepatan absorbsi masih berada diatas kecepatan
pelepasan,perubahan ini tidak terlalu mempengaruhi kadar
plasma.
KARAKTERISTIK
ALPINE SKI HOUSE 21
 wahyupriyol

5. Kelarutan Air

• Absorbsi untuk obat yg sukar larut sering dibatasi oleh kecepatan

disolusi.Obat seperti ini tidak memerlukan kontrol kecepatan disolusi, dan
bukan obat yg baik untuk SOPT.
• Obat dgn kelarutan air yang baik ,merupakan obat yg baik untuk SOPT.
• Untuk mengatasi perubahan pH dan viskositas pada saluran cerna,
digunakan sistem pompa osmotik, sehingga disolusi (pelepasan) tidak
tergantung pada pH dan viskositas.

KARAKTERISTIK
ALPINE SKI HOUSE 22
 wahyupriyol

6. Stabilitas menghadapi rentang pH besar Enzim,dan flora salur cerna

• Obat sebelum diabsorpsi harus berhadapan dgn lingkungan lumen salur

cerna. Stabilitas obat dlm sal.cerna penting utk menjamin input obat
secara sempurna dan reprodusibilitas kadar obat dlm tubuh.Dgn kata
lain obat hrs stabil pada rentang pH 1-8.
• Dalam beberapa hal perlu diperkirakan terjadinya absorpsi kolonik,perlu
dipertim-bangkan efek metabolisme populasi bakteri kolon.

KARAKTERISTIK
ALPINE SKI HOUSE 23
 wahyupriyol

7. Metabolisme lintas pertama

• Metabolisme hepatik dapat menyebabkan obat tidak sesuai

untuk SOPT.
• Hal ini karena ketersediaan sistemik obat akan sangat berkurang
jika kecepatan masukan rendah.
• Metabolisme lintas pertama,yaitu obat secara ekstensi
dimetabolisme secara hepatik atau di hati.

KARAKTERISTIK
ALPINE SKI HOUSE 24
 wahyupriyol

Beberapa faktor biologi yang mempengaruhi kinerja SOPT:

1.Motilitas salur cerna dan waktu transit

2.Aliran darah
3.Lingkungan salur cerna:
• Isi lumen dan pH
• Mukus
• Junction ileo-cecal
• Flora salur cerna
• Imunologi salur cerna

FAKTOR
ALPINE SKIBIOLOGI
HOUSE 25
 wahyupriyol

Anatomi Salur Cerna

• Penting utk memahami dan mengetahui anatomi dan karakteristik salur

cerna yang dilalui obat, makanan, dan tempat terjadinya absorpsi obat,
dan karakteristik salur cerna.
• Fungsi utama dari kolon adalah tempat menyimpan residu makanan yg
tidak dicerna.Kandungan lumen kolon lebih kental dari salur cerna
halus, kolon mengandung bermacam bakteri (anaerob).
• Karakteristik salur cerna dapat dilihat pada Tabel 1

FAKTOR
ALPINE SKIBIOLOGI
HOUSE 26
 wahyupriyol

27

Tabel.1 Karakteristik salur cerna

FAKTOR
ALPINE SKIBIOLOGI
HOUSE
 wahyupriyol

Motilitas salur cerna

• Untuk menggunakan sediaan dgn pelepasan terkendali (lepas

lama),maka penting sekali sediaan berada di sepanjang salur
cerna yg motilitasnya berlangsung secara kontinu.
• Pola dan forsa motilitas akan bervariasi bergantung pada
kondisi dalam salur cerna apakah terdapat makanan atau tidak.
• Motilitas lambung pada kondisi normal dan pada saat puasa
berbeda.

FAKTOR
ALPINE SKIBIOLOGI
HOUSE 28

4 Fase pergerakan pada pada lambung selama fase digestif:
Fase 1(fase basal),pada fase ini tidak ada
kontraksi/sekresi, lamanya 40-60 menit.
Fase 2(prebust phase),pada fase ini ada
kontraksi ireguler dan sekresi
empedu,tekanan meningkat 5-40 mm Hg,
lamanya 20-40 menit
Fase 3(Burst phase),pada fase ini mukus tidak
bermuatan/ beraksi ,frekuensi dan
amplitudo kontraksi maksimum ,lamanya 4-
6 menit, tekanan naik secara secara
substansial.
Fase 4,merupakan suatu periode transisi
pendek antara fase3 dan fase 1,lamanya
antara 0-5 menit,
wahyupriyol
• Dapat disimpulkan bahwa pada
kondisi puasa, aktivitas motorik dan
sekresi dari lambung, usus,pankreas,
dan hati berubah secara periodik utk
melakukan pembersihan (secara
mekanik dan kimia) pada salur cerna.
• Makanan akan mengiterupsi siklus
motilitas salur cerna(baik pola
maupun kontraksinya)
FAKTOR
ALPINE SKIBIOLOGI
HOUSE 29
 wahyupriyol

Transit Salur Cerna

• Faktor biologi yg sangat mempengaruhi pengembangan sediaan dgn dosis

sekali sehari serta penghantaran obat terkendali adalah waktu transit
sediaan di sepanjang salurcerna.
• Yang penting adalah waktu tinggal(residence time) pada bagian
tertentu(segmen)salur cerna karena absorbsi obat tidak berlangsung di
seluruh segmen salur cerna.
• Ada 2 tipe pola transit yg perlu diketahui,yaitu pola transit dlm keadaan tdk
puasa dan dlm puasa.
FAKTOR
ALPINE SKIBIOLOGI
HOUSE 30
 wahyupriyol

Lingkungan Salur Cerna

Lingkungan salur cerna meliputi:

1. Aliran darah
2. Kandungan lumen dan pH
3. Mukus salur cerna
4. Junction ileo-cecal
5. Flora salur cerna
6. Imunologi salur cerna

LINGKUNGAN
ALPINE CERNA 31
SKI HOUSE
 wahyupriyol

Aliran Darah:

• Untuk sediaan(obat) yg diberikan dgn air dalam volume besar(200 ml

atau lebih) dapat memfasilitasi absorbsi obat dgn cara menginduksi
peningkatan aliran darah.
• Hal ini merupakan penjelasan parsial dari pengamatan yang
menunjukkan bahwa beberapa bentuk sediaan menunjukkan
ketersediaan hayati yang lebih baik bila diberikan bersama air dalam
volume cukup besar.

LINGKUNGAN
ALPINE CERNA 32
SKI HOUSE
 wahyupriyol

Kandungan lumen dan pH

• pH salur cerna bervariasi antara 4-7,5 tergantung pada
lokasi. Rentang pH duodenal antara 4-6, sedangkan
sebagian besar salur cerna netral.
• Sejumlah garam bikarbonat dan sekresi empedu selama
puasa dapat mendorong pH kedaerah basa, pH kolon
biasanya diatas 7 dan dapat mencapai 8.
• Dalam beberapa hal metabolisme bakteri dapat
membantu salur cernabesar mencapai pH 8, pH lebih
tinggi pada membran merupakan hasil sistem transfor
transelular bikarbonat yang tergantung pada ion Na.

LINGKUNGAN
ALPINE CERNA 33
SKI HOUSE
 wahyupriyol

Mukus Salur Cerna

• Secara kimia mukus adalah jaringan glikoprotein yang mengandung
bermacam variasi air terikat. Mukus segar yang terdapat pada
permukaan membran sangat tebal ,semakin menjauh dari
membran dan mendekati lumen ,mukus diencerkan menjadi lebih
encer.
• Fungsi utama mukus adalah untuk melindungi permuka-an sel
mukosa dari asam dan peptidase. Mukus dianggap sebagai
penghalang (barier) absortif disepanjang salur cerna,karena
berfungsi sebagai lapisan tetap(stagnan) difusi,dimana obat harus
berdifusi sebelum mencapai membran.
• Contoh : Tetrasiklin membentuk kompleks dgn mukus dan
memperlambat transpornya.
LINGKUNGAN
ALPINE CERNA 34
SKI HOUSE
 wahyupriyol

“Junction ileo-cecal”

Tugas utama junction ileo-cecal adalah menjamin bahwa bahan

mengalir dari satu arah, yaitu dari salur cerna halus menuju salur
cerna besar. Karena kapasitas absorbsi air kolon yang
besar,kandungan kolon dianggap lebih kental
dari“ilealchyme”(cairan kental ileal).
Hal ini menimbulkan masalah absorbsi pada banyak obat,karena
ketersediaan hayati obat thdp membran absorbsi menjadi tidak
efisien.

LINGKUNGAN
ALPINE CERNA 35
SKI HOUSE
 wahyupriyol

Flora salur cerna

• Flora salur cerna memegang peranan penting di dalam

metabolisme beberapa zat asing.
• Banyak obat dimetabolisme oleh bakteri enterik ,contoh
asam asetil salisilat.
• Kolon manusia memiliki lebih dari 400 spesies bakteri yg
berbeda.Diantara reaksi yang berlangsung atas
bantuanbakteri, yaitu reaksi Azo dan pemutusan rantai
secara enzimatik, misal glikosidase.
LINGKUNGAN
ALPINE CERNA 36
SKI HOUSE
 wahyupriyol

Imunologi Salur Cerna

Salur cerna dibekali oleh sejumlah elemen imunologi,baik
sebagai sel jaringan limfoid individual maupun sebagai
jaringan limfoid terorganisasi.
Apabila mengalami suatu tantangan antigen,akan
menghasilkan antibodi IgA. Antibodi ini bertanggung jawab di
dalam pembentukan halangan imunologi thdp penetrasi
mukosal antigen yg ditemukan pada salur cerna.

LINGKUNGAN
ALPINE CERNA 37
SKI HOUSE
 wahyupriyol

Sediaan Oral Dengan Pelepasan Terkendali

Bentuk sediaan oral dgn pelepasan

terkendali, dibedakan atas waktu pelepasan,
sedangkan jumlah awal zat aktif yg
dilepaskan harus berkesinambungan dan
tidak tergantung pada tempat dimana
sediaan berada atau pada laju pelintasan dari
lambung ke usus.

ALPINE SKI HOUSE 38

 wahyupriyol
Jadi dapat di simpulkan terdapat tiga golongan sediaan dengan aksi
terkendali:

1. Sediaan pelepasan terkendali atau aksi terkendali dipertahankan

 Bentuk sediaan yang mula2 melepaskan zat aktif dlm jumlah
cukup utk mendapatkan ketersediaan hayati yang dikehendaki
atau menimbulkan efek farmakologi secepatnya dan dpt
menjaga aktivitasnya dlm waktu yg lebih lama, mulai dari obat
diberikan dlm dosis tunggal.
 Sediaan harus diformula sedemikian sehingga laju pelepasan
zat aktif setelah pelepasan dosis awal sama dgn laju
peniadaan atau inaktivasi zat aktif.

ALPINE SKI HOUSE 39

 wahyupriyol

2. Sediaan dgn aksi diperpanjang

 sediaan yg memberikan ketersediaan hayati yang diinginkan
dengan jumlah zat aktif yg cukup, atau mungkin berlebih (tapi
tidak berbahaya) dibandingkan dgn jumlah yang diperlukan untuk
mendapatkan aksi terapetik yang serupa pada pemberian dosis
tunggal.
 laju pelepasan zat aktif akan meningkat, dan waktu aksinya lebih
lama dibandingkan dengan dosis tunggal.

ALPINE SKI HOUSE 40

 wahyupriyol

3. Sediaan dgn aksi berulang, merupakan

 sediaan seperti penyediaan dosis tunggal dan melepaskan dosis
tunggal berikutnya dalam waktu tertentu setelah pemberian
obat.

ALPINE SKI HOUSE 41

 wahyupriyol

METODE FORMULASI SEDIAAN PELEPASAN TERKENDALI

Tiga golongan bahan penahan yang digunakan untuk memformulasi tablet pelepasan terkendali :
1. Golongan yang membentuk matriks tidak larut atau matriks kerangka. Polimer inert yang
tidak larut: polietilen, polivinil klorida, kopolimer akrilat
2. Golongan bahan yang tidak larut dalam air yang secara potensial dapat terkikis: malam,
lemak
3. Golongan bahan-bahan yang tidak dapat dicernakan yang membentuk gel in-situ. Besarnya
difusi atau erosi yang mengontrol pelepasan tergantung pada polimer yang dipilih untuk
formulasi, dan juga pada perbandingan obat dan polimer (Nafsiah, 2009).
ALPINE SKI HOUSE 42