RESPON TOKSIS DARAH

I. Abstrak
Hematotoxicology adalah studi tentang efek merugikan dari obat-obatan,
bahan kimia non thrapeutik dan agen lainnya di lingkungan kita pada darah dan
jaringan pembentuk darah. Perubahan dalam fungsi pernapasan hemoglobin dapat
mengakibatkan pengangkutan oksigen ke jaringan terhambat, hal ini dapat terjadi
ketika konsentrasi methemoglobin naik melampaui kritis tingkat. Kelangsungan
hidup normal eritrosit dalam sirkulasi adalah tentang 120 hari. Selama periode ini,
eritrosit terkena berbagai cedera oksidatif. Leukon terdiri dari leukosit, atau sel darah
putih. Mereka termasuk granulosit (yang dapat dibagi menjadi neutrofil, eosinofil,
dan basofil), monosit, dan limfosit. Gangguan leukosit dapat menyebabkan penyakit
Leukemia. Hemostasis adalah sistem multikomponen yang bertanggung jawab untuk
mencegah kehilangan darah dari situs cedera vaskular dan menjaga sirkulasi darah
dalam keadaan cairan. Hilangnya darah dicegah dengan pembentukan steker
hemostatik stabil yang dimediasi oleh lengan prokoagulan hemostasis. Heparin
adalah antikoagulan yang digunakan secara luas untuk kedua prophylaxis dan terapi
trombo emboli vena akut. Pemberian heparin jangka panjang dikaitkan dengan
peningkatan risiko osteoporosis yang signifikan secara klinis.

II. Rangkuman Sub-judul

II.A Darah sebagai target organ
II.B Hematopoiesis
II.C Toksikologi Elektron
II.D Toksikologi Leukon
II.E Leukemogenesis sebagai respon toksik
II.F Toksikologi Platelet dan hemostatis
II.G Tugas beresiko

1
III. Isi
DARAH SEBAGAI TARGET ORGAN
Hematotoxicology adalah studi tentang efek merugikan dari obat-obatan,
bahan kimia nontherapeutic dan agen lainnya di lingkungan kita pada darah dan
jaringan pembentuk darah (Bloom, 1997). Pemahaman ilmiah dari yang pertama
dimulai dengan kontribusi Leeuwenhoek dan lain-lain di abad ketujuh belas dengan
pemeriksaan mikroskopis darah (Wintrobe, 1985). Hematologi kemudian diakui
sebagai ilmu laboratorium terapan tetapi terbatas untuk quatification elemen yang
terbentuk dari darah dan studi tentang morfologi mereka, bersama dengan sumsum
tulang, limpa, dan limfoid jaringan. Sekarang ini adalah spesialisasi medis yang
beragam, yang mungkin lebih dari disiplin lain, telah membuat kontribusi luar biasa
obat-obatan molekuler (Kaushansky, 2000).
Fungsi vital yang dilakukan sel darah, bersama dengan kerentanan jaringan
yang sangat proliferatif terhadap keracunan ini, menjadikan sistem hematopoietik
unik sebagai organ target. Demikian,itu peringkat dengan hati dan ginjal sebagai
salah satu yang paling penting pertimbangan dalam penilaian risiko masing-masing
populasi pasien terkena racun potensial di lingkungan, tempat kerja, dan lemari obat.
Pengiriman oksigen ke jaringan di seluruh tubuh, pemeliharaan integritas vaskular,
dan penyediaan banyak fungsi kekebalan afektor dan efektor diperlukan untuk
pertahanan tuan rumah, membutuhkan kapasitas proliferatif dan regeneratif yang luar
biasa. Beragam sel darah (eritrosit, granulosit, dan trombosit) masing-masing
diproduksi dengan laju sekitar 1-3 juta per detik secara sehat dewasa dan hingga
beberapa kali lipatnya dalam kondisi di mana permintaan untuk sel-sel ini tinggi,
seperti pada anemia hemolitik atau peradangan supuratif (Kaushansky, 2006). Seperti
mukosa usus dan gonad, Karakteristik ini membuat jaringan hematopoietik sangat
sensitif target untuk agen cytoreductive atau antimitotic, seperti itu digunakan untuk
mengobati kanker, infeksi, dan gangguan yang dimediasi kekebalan. Ini jaringan juga
rentan terhadap efek sekunder dari agen beracun itu mempengaruhi pasokan nutrisi,
seperti zat besi; pembersihan racun dan metabolit, seperti urea; atau produksi
pertumbuhan vital faktor, seperti erythropoietin dan granulocyte colony stimulating

2
faktor (G-CSF). Konsekuensi dari kerusakan langsung atau tidak langsung ke sel-sel
darah dan prekursor mereka dapat diprediksi dan berpotensi mengancam jiwa.
Mereka termasuk hipoksia, perdarahan, dan infeksi. Efek ini mungkin bersifat
subklinis dan perlahan progresif atau akut dan fulminan, dengan presentasi klinis
yang dramatis. Hematotoxicity biasanya dinilai dalam konteks risiko versus manfaat.
Ini dapat digunakan untuk menentukan dosis dalam modalitas pengobatan di mana
efek ini membatasi, seperti mereka yang menggunakan antikanker tertentu, antivirus,
dan antitrombotik agen.
Hematotoksisitas umumnya dianggap tidak dapat diterima, namun,dalam
perawatan untuk penyakit yang kurang serius, seperti hipertensi ringan atau artritis
atau setelah terpapar makanan yang terkontaminasiatau kontaminan lingkungan.
Keputusan risiko versus manfaat yang melibatkan mungkin kontroversial, terutama
ketika Insiden efek ini sangat rendah. Apakah efeknya terhubunguntuk tindakan
farmakologis dari agen, seperti dengan cytoreductive atau bahan kimia trombolitik,
atau tidak terkait dengan tindakan yang dimaksudkannya, yang benar keseimbangan
antara risiko dan manfaat tidak selalu jelas. Hematotoksisitas dapat dianggap sebagai
primer, di mana satu atau lebih banyak komponen darah secara langsung terpengaruh,
atau sekunder, di mana efek beracun adalah konsekuensi dari cedera jaringan atau
sistemik lainnya gangguan. Toksisitas primer dianggap sebagai salah satu yang paling
umum efek serius xenobiotik, terutama obat-obatan (Vandendries dan Drews, 2006).
Toksisitas sekunder sangat umum terjadi dengan kecenderungan sel-sel darah untuk
mencerminkan berbagai lokal dan efek sistemik dari racun pada jaringan lain.
Sekunder ini efek pada jaringan hematopoietik sering lebih reaktif atau kompensasi
dari racun, dan memberikan toksikologi dengan yang penting danalat yang dapat
diakses untuk memantau dan mencirikan tanggapan beracun.

HEMATOPOIESIS
Produksi sel darah, atau hematopoiesis, sangat diatur urutan kejadian dimana
prekursor sel darah berproliferasi dan membedakan untuk memenuhi kebutuhan
transportasi oksigen tanpa henti, tuan rumah pertahanan dan perbaikan, hemostasis,

3
dan fungsi vital lainnya dijelaskan sebelumnya. Sumsum tulang adalah situs utama
hematopoiesis pada manusia dan sebagian besar hewan laboratorium dan domestik.
Limpa memiliki sedikit fungsi dalam produksi sel darah pada manusia yang sehat,
tetapi memainkan peran penting dalam pembersihan cacat atau senescent sel, juga
dalam pertahanan tuan rumah. Pada janin manusia, hematopoiesis dapat ditemukan di
hati, limpa, sumsum tulang, timus, dan getah bening node. Sumsum tulang adalah
organ hematopoietik yang dominan diparuh terakhir kehamilan dan satu-satunya sel
penghasil sel darah di kelahiran (Moore, 1975). Semua sumsum aktif, atau "sumsum
merah," saat lahir (Hudson, 2006).
Selama masa kanak-kanak, hematopoiesis surut masuk tulang panjang dan,
pada orang dewasa, terbatas pada kerangka aksial dan proksimal humerus dan femur
(Custer dan Ahlfeldt, 1932). Sumsum dalam tulang panjang distal menjadi "kuning"
atau berlemak. Saat diminta produksi sel darah sangat bagus, seperti halnya penyakit
tertentu, lemak sumsum dapat diaktifkan kembali sebagai situs hematopoiesis
(Gambar 11-1). Ini dapat berguna dalam studi toksikologi sebagai penanda
berkelanjutan hematopoietik stres, seperti yang dicontohkan dalam studi tentang
hematopatologitoksisitas cephalosporin pada anjing (Bloom et al., 1987). Dibawah
kondisi ekstrim, pola embrio dari hematopoiesis mungkin muncul kembali sebagai
hematopoiesis ekstramedular (Young dan Weiss, 1997).
Sedangkan fungsi sentral sumsum tulang adalah hematopoiesis dan
limfopoiesis, sumsum tulang juga merupakan salah satu situs dari sistem fagosit
mononuklear (MPS), memberikan kontribusi monosit itu berdiferensiasi menjadi
berbagai sel MPS yang terletak di hati (Kupffer sel), limpa (sel littoral), kelenjar
getah bening, dan jaringan lain. Konvensional pengambilan sampel histologis dan
sitologi dari sumsum tulang gambar yang sangat terbatas dari jaringan yang sangat
kompleks mengandung erythroid, granulocytic, megakaryocytic, MPS, dan limfoid
prekursor dalam berbagai tahap pematangan; sel-sel stroma; dan pembuluh darah
semua terbungkus oleh tulang (Gambar 11-1). Pemeriksaan rutin spesimen seperti itu
di laboratorium patologi dan toksikologi kami tidak bisa mungkin mengungkapkan
interaksi canggih yang memediasi garis keturunan komitmen, proliferasi, diferensiasi,

4
akuisisi fungsional karakteristik, dan perdagangan yang menghasilkan pengiriman sel
matang ke sirkulasi, seperti yang diperlukan dalam penyakit dan kesehatan. Persis
bagaimana proses diferensiasi sel progenitor hematopoietik dan pematangan, dan
pelepasan selanjutnya ke sirkulasi perifer diatur begitu ketat tidak sepenuhnya
diketahui. Morfologi awal dan elegan penelitian menunjukkan interaksi yang
kompleks dari sel yang sedang berkembang dengan sel stromal, komponen matriks
ekstraseluler, dan sitokin yang membentuk lingkungan mikro induktif hematopoietik,
atau HIM (Young andWeiss, 1997). Studi yang lebih baru menunjukkan bahwa
masing-masing garis keturunan, dan bahkan tahap pematangan, didukung dalam
spesifik niche yang dikelola oleh sel-sel stroma sekitarnya (Heissig et al., 2005).
Berbagai sitokin dan kemokin mengarahkan secara khusus sel progenitor ke ceruk
yang sesuai (Lataillade et al., 2004).
Alat riset canggih saat ini, yang mencakup penggunaan pembobolan tikus,
telah mulai mendefinisikan bagaimana faktor pertumbuhan hematopoietik, sitokin
dan kemokin berinteraksi dengan HIM dan jaringan lain mengontrol produksi dan
perdagangan sel darah (Kaushansky, 2006; Laurence, 2006). Pemahaman ini
memberikan peluang untuk mengembangkan terapi yang menjanjikan yang sekarang
menghadirkan baru tantangan farmakologis dan toksikologi.

TOXICOLOGY OF THE ERYTHRON

Eritrosit (sel darah merah, atau sel darah merah) membentuk 40-45% dari
sirkulasi volume darah dan berfungsi sebagai sarana transportasi utama oksigen dari
paru-paru ke jaringan perifer. Di Selain itu, eritrosit terlibat dalam pengangkutan
karbon dioksida dari jaringan ke paru-paru, mempertahankan pH konstan dalam darah
dan pengaturan aliran darah ke jaringan (Hsia, 1998; Kim-Shapiro et al., 2005).
Eritrosit membantu memodulasi respons inflamasi melalui pembersihan kompleks
imun yang mengandung komplemen komponen dan melalui interaksi dengan oksida
nitrat, vasodilator kuat (Kim-Shapiro et al., 2005; Lindorfer et al., 2001). Sebuah area
minat berkembang adalah peran eritrosit sebagai pembawa dan / atau reservoir untuk
obat-obatan dan racun (Schrijvers et al., 1999). Efeknya xenobiotik pada eritrosit

5
telah dievaluasi secara luas, keduanya karena akses siap ke jaringan dan frekuensi
dengan yang mana xenobiotik menyebabkan perubahan pada jaringan kritis
ini.Xenobiotik dapat mempengaruhi produksi, fungsi dan / atau kelangsungan hidup
eritrosit. Efek ini paling sering bermanifestasi sebagai perubahan dalam massa sel
darah merah yang bersirkulasi, biasanya menghasilkan menurun (anemia).
Terkadang, agen yang meningkatkan afinitas oksigen menyebabkan peningkatan
massa sel darah merah (erythrocytosis), tapi ini jelas kurang umum. Pergeseran
volume plasma dapat mengubah relatif konsentrasi eritrosit / hemoglobin dan dapat
dengan mudah bingung dengan anemia atau eritrositosis sejati. Xenobiotik dapat
mempengaruhi produksi, fungsi dan / atau kelangsungan hidup eritrosit. Efek ini
paling sering bermanifestasi sebagai perubahan dalam massa sel darah merah yang
bersirkulasi, biasanya menghasilkan menurun (anemia). Terkadang, agen yang
meningkatkan afinitas oksigen menyebabkan peningkatan massa sel darah merah
(erythrocytosis), tapi ini jelas kurang umum. Pergeseran volume plasma dapat
mengubah relatif konsentrasi eritrosit / hemoglobin dan dapat dengan mudah bingung
dengan anemia atau eritrositosis sejati.
Ada dua mekanisme umum yang menyebabkan anemia sejati baik penurunan
produksi atau peningkatan kerusakan eritrosit. Kedua mekanisme dapat bekerja pada
beberapa gangguan, atau kombinasi mungkin timbul karena pengenaan gangguan
kedua pada masalah pokok kompensasi. Misalnya, pasien dengan kompensasi anemia
hemolitik kongenital sangat rentan terhadap tambahan penghinaan yang dapat
memicu penurunan akut dalam stabil sebelumnya massa sel darah merah, seperti
penekanan terkait infeksi parvovirus dari eritropoiesis. Evaluasi sampel darah perifer
dapat memberikan bukti untuk mekanisme yang mendasari anemia (Prchal, 2006). Itu
parameter biasa dari hitung darah lengkap (CBC) —termasuk jumlah sel darah merah
(RBC), konsentrasi hemoglobin (Hbg) dan hematokrit (juga disebut sebagai volume
sel yang dikemas, atau PCV).
Beberapa sinus vena (SINUS), dipotong secara longitudinal, mengalir ke vena
longitudinal sentral, dipotong menyilang bagian. Cabang dari arteri nutrisi
(ARTERY) dan kapiler arteri (ARTER CAPIL) hadir. Sirkulasi di sumsum tulang,

6
seperti pada jaringan lain dari tubuh yang menyelamatkan limpa, adalah "tertutup,"
itu adalah, ada kontinuitas endotel dari arteri ke vena. Vena pada sumsum tulang
memiliki kesamaan dengan vena di tempat lain fungsi utama mengembalikan darah
ke jantung. Vena sumsum, sebagai tambahan, miliki fungsi khas dari menerima sel-
sel darah yang diproduksi dan disimpan di sumsum dan membawanya untuk thymus
atau limpa, atau ke dalam sirkulasi umum, untuk pematangan lebih lanjut, distribusi
luas dan fungsi. Kompartemen hematopoietik dari sumsum tulang terdiri dari sel
hematopoietik dalam berbagai variasi tahapan diferensiasi didukung oleh stroma
fibroblastik. Mereka terletak di antara vena paling proksimal, disebut sinus vena atau
sinus vaskular. Ketika hematopoiesis agak tenang dan hanya sedikit darah yang baru
lahir sel-sel melintasi dinding sinus vaskular, bergerak dari kompartemen
hematopoietik ke dalam lumen sinus, dinding sinus cenderung trilaminar, terdiri dari
endotelium (akhir), membran basal tipis (dalam stipple), dan sel-sel reticular
adventitial (adv) yang membentuk lapisan terluar yang tidak lengkap dan bercabang
ke dalam kompartemen hematopoietik, membentuk penutup melampirkan dan
mendukung hematopoietik sel. Dengan demikian, sel reticular adventitial keduanya
vaskular, sebagai dinding terluar dari sinus vaskular, dan stroma, bercabang ke dalam
ruang hematopoietik perivaskular, memegang sinus vaskular di tempat dan
mendukung sel hematopoietik. Di mana lalu lintas sel hematopoietik di dinding sinus
vena meningkat, penutup sel adventitial ditarik dan hamparan endotel yang lebih
besar, hanya ditutupi oleh gumpalan membran basal, terkena sel hematopoietik,
memfasilitasi sel transmitan mereka bagian. Dimana bagian sel transmural sangat
berkurang, sel-sel adventitial menumpuk lemak dan menjadibulat dan besar, sekarang
disebut adiposit, menghambat perjalanan sel hematopoietik, dan menempati ruang di
kompartemen hematopoietik yang, ketika mereka berubah lagi menjadi sel adventitial
diratakan vena, mereka menghasilkan hematopoiesis.
Sel-sel stroma fibroblastik ini di sumsum tulang pusat bisa memodulasi
dengan mudah ke dan dari sel adventitial dan adipocyte dan mempertahankan
kapasitas induksi granulocyte mereka dalam bentuk baik. Di bagian ekstremitas dan
tulang ekor, di mana ada sedikit hematopoiesis, mereka menganggap bentuk adiposit

7
dalam jumlah besar sehingga sumsum sangat berwarna kuning. Adiposit ini
kehilangan lemak hanya pada tekanan hematopoietik yang ditandai, seperti pada
spherositik dan anemi berat lainnya di mana sumsum ini menjadi hematopoietik dan
sangat merah. Dalam stres tersebut, apalagi, sel-sel penghalang dapat menambah atau
mengganti sel-sel reticular adventitial dan bahkan sel-sel endotel. Dengan demikian,
sel-sel adventitial / adipocytes, oleh disposisi dan curah mereka, secara mekanis
mengatur hematopoiesis dan pengiriman sel darah. Selain itu, mereka melakukannya
dengan cara yang halus, melalui sekresi parakrin dari beberapa faktor pengatur
protein kecil yang disebut sitokin, yang termasuk interleukin. [Dicetak ulang dari
Young dan Weiss (1997) dengan izin dari penulis dan ElsevierScience.] menetapkan
adanya anemia. Dua parameter tambahan yang membantu dalam mengklasifikasikan
anemia adalah mean corpuscular volume (MCV) dan jumlah retikulosit. Peningkatan
destruksi biasanya disertai dengan peningkatan retikulosit (eritrosit muda yang
mengandung RNA residual), yang mudah disebutkan menggunakan noda yang tepat.
Pengenalan metode otomatis telah meningkatkan ketepatan penghitungan retikulosit
dan memperkenalkan parameter baru yang membantu dalam karakterisasi produksi
sel darah merah (Brugnara, 2000). Dengan metode baru ini, penghitungan retikulosit
juga dapat berguna dalam kondisi yang terkait dengan penurunan produksi, terutama
ketika menilai respons terhadap terapi. Lainnya siap dilakukan parameter membantu
dalam evaluasi eritron manusia termasuk: morfologi eritrosit (misalnya, perubahan
megaloblastik, fragmentasi eritrosit, sel darah merah sabit); konsentrasi serum
haptoglobin, lactic dehydrogenase (LD), hemoglobin bebas, vitamin B12, folat, besi,
dan ferritin; tes antiglobulin sel darah merah langsung dan tidak langsung; dan
morfologi sumsum tulang (Prchal, 2006; Ryan, 2006).

Perubahan dalam Produksi Sel Merah

Perubahan dalam Produksi Sel Merah Produksi eritrosit adalah proses
berkelanjutan yang bergantung pada pembelahan sel yang sering dan tingkat sintesis
hemoglobin yang tinggi. Hemoglobin dewasa (hemoglobin A), konstituen utama dari
sitoplasma eritrosit, adalah tetramer yang terdiri dari dua rantai α-dan dua β-globin,

8
masing-masing dengan residu heme yang terletak di saku stereospesifik rantai globin.
Sintesis hemoglobin tergantung pada terkoordinasi produksi rantai globin dan heme
moieties. Kelainan yang menyebabkan penurunan sintesis hemoglobin relatif umum
(misalnya, defisiensi besi) dan sering dikaitkan dengan penurunan MCV dan
hipokromasia (peningkatan pucat sentral sel darah merah pada film darah bernoda
karena konsentrasi hemoglobin yang rendah). Ketidakseimbangan antara produksi
rantai α- dan β adalah dasar sindrom talumemia kongenital dan menghasilkan
penurunan produksi hemoglobin dan mikrositosis (Weatherall, 2006). Xenobiotik
dapat mempengaruhi sintesis rantai-globin dan mengubah komposisi hemoglobin
dalam eritrosit. Ini mungkin paling baik ditunjukkan oleh hidroksiurea, yang telah
ditemukan untuk meningkatkan sintesis rantai γ-globin. Rantai γ-globin adalah
konstituen normal hemoglobin selama perkembangan janin, menggantikan rantai β itu
dia hemoglobin tetramer (hemoglobin F, α2γ2). Hemoglobin F memiliki afinitas yang
lebih tinggi untuk oksigen daripada hemoglobin A dan dapat melindungi terhadap
kristalisasi (sickling) deoxyhemoglobin S pada penyakit sel sabit (Steinberg, 2006).
Sintesis heme membutuhkan penggabungan besi menjadi cincin porfirin (Gambar.
11-2) (Napier et al., 2005; Ponka, 1997). Kekurangan zat besi biasanya merupakan
hasil dari defisiensi diet atau peningkatan kehilangan darah. Setiap obat yang
berkontribusi terhadap kehilangan darah, seperti obat anti-inflamasi nonsteroid,
dengan peningkatan risiko gastrointestinal ulserasi dan perdarahan, dapat
mempotensiasi risiko berkembangnya anemia defisiensi besi. Cacat dalam sintesis
cincin porfirin heme dapat menyebabkan anemia sideroblastik, dengan akumulasi
karakteristik dari besi di erythroblasts sumsum tulang. Besi yang terakumulasi
mengendap dalam mitokondria dalam kompleks dengan mitokondria ferritin,
menyebabkan pola pewarnaan karakteristik sideroblas bercincin jelas pada noda besi
seperti biru Prussia (Cazzola et al., 2003). Sejumlah xenobiotik (Tabel 11-1) dapat
mengganggu sintesis heme membutuhkan penggabungan besi menjadi porfirin
(Gambar 11-2) (Napier et al., 2005; Ponka, 1997).
Kekurangan zat besi biasanya adalah hasil dari defisiensi diet atau
peningkatan kehilangan darah. Setiap obat yang berkontribusi terhadap kehilangan

9
darah, seperti obat anti-inflamasi nonsteroid, dengan peningkatan risiko ulserasi
gastrointestinal dan perdarahan, dapat mempotensi risiko terjadinya anemia defisiensi
besi. Cacat dalam sintesis cincin porfirin heme dapat menyebabkan anemia
sideroblastik, dengan akumulasi karakteristik dari besi di erythroblasts sumsum
tulang. Besi yang terakumulasi mengendap dalam mitokondria dalam kompleks
dengan mitokondria ferritin, menyebabkan pola pewarnaan khas sideroblas jernih
yang tampak pada noda besi seperti biru Prussia (Cazzola). et al., 2003). Sejumlah
xenobiotik (Tabel 11-1) dapat mengganggu satu atau lebih dari langkah-langkah
dalam sintesis erythroblast heme dan menghasilkan anemia sideroblastik (Alcindor
dan Bridges, 2002; Beutler, 2006a, b; Fiske et al., 1994). Hematopoiesis
membutuhkan sintesis DNA aktif dan sering mitosis. Folat dan vitamin B12
diperlukan untuk mempertahankan sintesis timidin untuk dimasukkan ke dalam DNA
(Gambar 11-3). Defisiensi folat dan / atau vitamin B12 menghasilkan anemia
megaloblastik, dengan perubahan morphologic dan biokimia yang khas.
(Tabel 11-2), yang umumnya mempengaruhi garis keturunan erythroid, myeloid, dan
megakaryocytic. Sejumlah xenobiotik dapat berkontribusi terhadap kekurangan
vitamin B12 dan / atau folat (Tabel 11-3), yang menyebabkan anemia megaloblastik
(Babior, 2006). Banyak obat antiproliferatif yang digunakan dalam pengobatan
keganasan diduga menghambat hematopoiesis, termasuk eritropoiesis. Toksisitas
sumsum tulang yang dihasilkan mungkin membatasi dosis, seperti yang telah dibahas
sebelumnya. Bahan kimia baru, seperti amifostin, sedang dikembangkan yang dapat
membantu melindungi terhadap toksisitas sumsum tulang agen-agen ini (Phillips,
2002). Perkembangan bentuk rekombinan dari beberapa faktor pertumbuhan yang
mengatur hematopoiesis telah membantu memperpendek durasi penekanan sumsum
tulang. Seperti halnya protein terapeutik lainnya, ada risiko pembentukan antibodi
sebagai respons terhadap pemberian protein-protein ini; jika antibodi bereaksi dengan
faktor pertumbuhan endogen itu dapat menyebabkan cytopenia mendalam (Bennett et
al., 2004; Li et al., 2001). Erythropoietin umumnya digunakan untuk mendukung
produksi sel darah merah pada pasien yang menjalani kemoterapi dan dengan gagal
ginjal. Setelah perubahan dalam formulasi, serangkaian kasus aplasia sel merah yang

10
terkait dengan penggunaan erythropoietin dilaporkan (Bennett et al., 2004). Etiologi
adalah antibodi terhadap protein sintetik yang bereaksi silang dengan eritropoietin
endogen. Perubahan dalam formulasi dalam kombinasi dengan sifat wadah
penyimpanan dan rute administrasi dianggap telah mempromosikan pembentukan
agregat protein, sebuah fenomena yang diketahui terkait dengan peningkatan risiko
pembentukan antibodi (Koren et al., 2002). Insiden aplasia sel merah tampaknya telah
berkurang setelah perubahan dalam pengemasan dan administrasi erythropoietin oleh
injeksi intravena (Bennett et al., 2004). Anemia aplastik yang diinduksi oleh obat
dapat mewakili dapat diprediksi atau reaksi idiosynkratik ke xenobiotik. Gangguan
yang mengancam jiwa ini ditandai oleh pansitopenia darah perifer, retikulositopenia,
dan hipoplasia sumsum tulang (Vandendries and Drews, 2006; Young, 1999, 2000).
Bahan kimia seperti benzena dan radiasi memiliki efek yang dapat diprediksi pada
progenitor hematopoietik, dan anemia aplastik yang dihasilkan sesuai dengan
besarnya paparan bahan kimia ini. Sebaliknya, anemia aplastik idiosynkratik
tampaknya tidak terkait dengan dosis bahan kimia yang memulai proses. Daftar
panjang bahan kimia telah dikaitkan dengan perkembangan anemia aplastik (Tabel
11-4), banyak yang telah dilaporkan hanya pada beberapa pasien. Mekanisme (s)
aplasia pada pasien yang terkena masih belum diketahui. Mekanisme kekebalan telah
lama dianggap berkontribusi terhadap perkembangan bentuk idiosynkratik dari
anemia aplastik yang diinduksi obat. Namun, sulit untuk mendapatkan bukti definitif
untuk mekanisme penekanan supresi sumsum dan / atau seluler (Vandendries and
Drews, 2006; Young, 2000).
Aplasia sel darah merah murni adalah sindrom di mana penurunan produksi
sumsum terbatas pada garis keturunan erythroid (Djaldetti et al., 2003; Fisch et al.,
2000). Aplasia sel darah merah murni adalah gangguan yang tidak biasa yang
mungkin disebabkan oleh cacat genetik, infeksi (parvovirus B19), cedera yang
dimediasi oleh kekebalan tubuh, myelodysplasia, obat-obatan atau racun lain. Karena
aplasia sel darah merah murni terjadi secara sporadis dan jarang, keterkaitan antara
paparan obat dan patogenesis aplasia tetap bersifat spekulatif untuk beberapa bahan
kimia. Obat-obatan yang paling jelas terlibat dan yang ada beberapa laporan kasus,

11
termasuk isoniazid, fenitoin, dan azathioprine. Mekanisme aplasia sel darah merah
murni yang diinduksi obat tidak diketahui, tetapi beberapa bukti menunjukkan bahwa
itu mungkin dimediasi kekebalan. Pasien dengan aplasia sel darah merah yang
diinduksi obat tidak boleh kembali terkena bahan kimia yang dianggap menyinggung.
Seperti disebutkan di atas, aplasia merah murni bisa juga terjadi sebagai konsekuensi
dari respon imun terhadap eritropoietin terapeutik.

UNIT 4 TARGET ORGAN TOXICITY

Table 11-4

Obat dan Bahan Kimia Berhubungan dengan Perkembangan Anemia Aplastik

Chloramphenicol Organic arsenicals Quinacrine

Methylphenylethydantoin Trimethadione Phenylbutazone
Gold Streptomycine Benzene
Penicillin Allopurinol Tetracycline
Methicillin Sulfonamides Chlortetracycline
Sulfisoxazole Sulfamethoxypyridazine Amphotericin B
Mefloquine Tolbutamide Felbamate
Carbimazole Carbutamide Potassium perchlorate
Propylthiouracil Carbamazepine Pyrimethamine
Chlorpropamide Chlorpromazine Tripelennamine
Indomethacin Chlorphenothane Diclofenac
Meprobamate Methazolamide Chlordiazepoxide
Mepazine Mercury Parathion
Thiocyanate Cimetidine Dinitrophenol
Bismuth Ticlopidine Chlordane
Carbon tetrachloride D-penicillamine Metolazone
Azidothymidine Ethosuximide isoniazid
Trifluoperazine methylmercaptoimidazole

atau racun lainnya. Seperti aplasia sel merah murni terjadi secara sporadis dan jarang,
hubungan antara paparan obat dan pathogenesis dari aplasia tetap spekulatif untuk
beberapa bahan kimia. Obat-obatan paling jelas terlibat dan yang ada beberapa
laporan kasus, termasuk isoniazid, phenytoin, dan azathioprine. Mekanismenya
aplasia sel darah merah murni yang diinduksi obat tidak diketahui, tetapi beberapa

12
bukti menunjukkan bahwa itu mungkin dimediasi kekebalan. Pasien dengan aplasia
sel darah merah yang diinduksi oleh obat tidak boleh dipaparkan kembali ke yang
diklaim bahan kimia yang menyinggung. Seperti disebutkan di atas, aplasia merah
murni bisa juga terjadi sebagai konsekuensi dari respon imun terhadap terapeutik
eritropoietin.

Perubahan dalam Fungsi Pernafasan Hemoglobin

Hemoglobin diperlukan untuk transportasi oksigen dan karbon yang efektif

dioksida antara paru-paru dan jaringan. Fungsi pernapasan hemoglobin telah
dipelajari secara rinci, mengungkapkan hal yang rumit sistem seimbang untuk
pengangkutan oksigen dari paru ke jaringan (Hsia, 1998). Biaya elektrostatik
menahan rantai globin deoxyhemoglobin dalam konformasi "tegang" (T), ditandai
dengan afinitas yang relatif rendah untuk oksigen. Pengikatan oksigen mengubah ini
konformasi ke konformasi "santai" (R) yang terkait dengan peningkatan 500 kali lipat
dalam afinitas oksigen. Dengan demikian globin individu unit menunjukkan
kooperatitas dalam pengikatan oksigen, menghasilkan bentuk sigmoid yang dikenal
dari kurva disosiasi oksigen (Gambar 11-4). Kemampuan hemoglobin untuk
mengangkut oksigen secara aman dan efisien tergantung pada kedua intrinsik
(homotropik) dan ekstrinsik (heterotropik) faktor-faktor yang mempengaruhi kinerja
sistem ini.

Efek Homotropik Salah satu sifat homotropik yang paling penting

oksihemoglobin adalah oksidasi yang lambat dan lambat dari heme besi ke negara
besi untuk membentuk methemoglobin (Percy et al., 2005). Methemoglobin tidak
mampu mengikat dan mengangkut oksigen. Selain itu, kehadiran methemoglobin
dalam hemoglobin tetramer memiliki efek alosterik yang meningkatkan afinitas
oksihemoglobin untuk oksigen, menghasilkan pergeseran oksigen ke arah kiri kurva
disosiasi (Gbr. 11-4).

13
Gambar 11-4. Kurva disosiasi oksigen normal (garis padat) memiliki sigmoid bentuk
karena interaksi kooperatif antara empat globin rantai dalam molekul hemoglobin.
Hemoglobin yang sepenuhnya terdeoksigenasi memiliki relatif rendah untuk oksigen.
Interaksi oksigen dengan satu heme-iron moiety menginduksi perubahan konformasi
dalam rantai globin itu. Melalui interaksi permukaan, bahwa perubahan konformasi
mempengaruhi globin lainnya rantai, menyebabkan perubahan konformasi dalam
semua rantai globin yang meningkat afinitas mereka untuk oksigen. Parameter
homotropik dan heterotropik juga mempengaruhi afinitas hemoglobin untuk oksigen.
Peningkatan oksigen afinitas menghasilkan pergeseran ke kiri dalam kurva disosiasi
oksigen. Seperti itu pergeseran dapat menurunkan pengiriman oksigen ke jaringan.
Penurunan oksigen afinitas menghasilkan pergeseran ke kanan di kurva disosiasi
oksigen, memfasilitasi pengiriman oksigen ke jaringan.

Kombinasi kandungan oksigen yang menurun dan peningkatan afinitas

merusak pengiriman oksigen ke jaringan ketika konsentrasi methemoglobin naik
melampaui kritis tingkat (Hsia, 1998; Percy et al., 2005). Tidak mengherankan,
eritrosit normal memiliki mekanisme metabolism untuk mengurangi besi heme
kembali ke keadaan besi;

14
CHAPTER 11 TOXIC RESPONSES OF THE BLOOD 461
Table 11-5

Xenobiotics Terkait dengan Methemoglobinemia

Therapeutic agents Environmental agents

Benzocaine Nitrites
Lidocaine Nitrates
Prilocaine Nitrobenzenes
Dapsone Aniline dyes and aniline derivatives
Amyl nitrate Butyl nitrite
Isobutyl nitrite Potassium chlorate
Nitroglycerine Gasoline additives
Primaquine Aminobezenes
Sulfonamide Nitrotoluenes
Phenacetine Ortho-toluidine
Nitric oxide Nitroethane
Phenazopyrinidine Paratoluidine
Metoclopramide Betanaphthol disulfonate
Flutamide
Silver nitrate
Quinones
Methylene blue

mekanisme ini biasanya mampu mempertahankan konsentrasi methemoglobin

kurang dari 1% dari total hemoglobin (Percy et al., 2005). Jalur dominan adalah
sitokrom b5 methemoglobin reduktase, yang bergantung pada penurunan adenin
nikotin dinucleotide (NADH) dan juga dikenal sebagai NADH-diaphorase. Jalur
alternatif melibatkan nukleotida adenin berkurang nikotin fosfat (NADPH)
diaphorase yang mengurangi flavin itu pada gilirannya mengurangi methemoglobin.
Jalur ini biasanya diperhitungkan kurang dari 5% pengurangan methemoglobin, tetapi
aktivitasnya dapat sangat ditingkatkan oleh biru metilen, yang direduksi menjadi
leukomethylene blue oleh NADPH-diaphorase. Leukometilena biru kemudian
mengurangi methemoglobin menjadi deoxyhemoglobin.

Kegagalan mekanisme kontrol ini mengarah ke peningkatan level

methemoglobin, atau methemoglobinemia. Yang paling umum Penyebab

15
methemoglobinemia adalah paparan xenobiotik pengoksidasi yang menguasai sistem
NADH-diaphorase. Sejumlah besar bahan kimia dan bahan kimia terapeutik dapat
menyebabkan methemoglobinemia (Tabel 11-5) (Bradberry et al., 2001; Bradberry,
2003; Coleman dan Coleman, 1996). Bahan kimia ini dapat dibagi menjadi langsung
oksidasi, yang mampu mendorong pembentukan methemoglobin ketika ditambahkan
ke eritrosit in vitro atau in vivo, dan oksidasi tidak langsung, yang tidak menginduksi
pembentukan methemoglobin saat terpapar hingga eritrosit in vitro, tetapi lakukan
setelah modifikasi metabolic vivo. Nitrit tampaknya dapat berinteraksi langsung
dengan heme untuk memfasilitasi oksidasi besi heme, tetapi mekanisme yang tepat
yang mengarah untuk pembentukan methemoglobin tidak diketahui untuk banyak zat
lainnya tercantum dalam Tabel 11-5.

Perkembangan methemoglobinemia mungkin lambat dan membahayakan atau

tiba-tiba dalam onset, seperti penggunaan anestesi topical (Bradberry et al., 2001;
Bradberry, 2003; Khan dan Kruse, 1999; Nguyen et al., 2000). Sebagian besar pasien
mentolerir kadar rendah (<10%) methemoglobin tanpa gejala klinis. Sianosis sering
terjadi terbukti ketika konsentrasi methemoglobin melebihi 5–10%. Tingkat di atas
20% umumnya signifikan secara klinis dan beberapa pasien mungkin mulai
menunjukkan gejala yang berhubungan dengan hipoksemia jaringan pada tingkat
methemoglobin antara 10 dan 20%. Tingkat keparahan manifestasi klinis meningkat
ketika konsentrasi meningkat di atas 20-30%, dengan tingkat methemoglobin di atas
70% sedang mengancam kehidupan. Pemberian intravena 1-2 mg / kg metilen biru
efektif dalam membalikkan methemoglobinemia dengan cepat aktivasi jalur diaforase
NADPH (Clifton dan Leikin, 2003). Efek biru metilen tergantung pada memadai
pasokan NADPH. Akibatnya, biru metilen tidak efektif pada pasien dengan
kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G-6-PD), karena kapasitas yang
menurun untuk membentuk NADPH (Bradberry, 2003; Coleman dan Coleman,
1996).

Efek Heterotropik Ada tiga efektor heterotropik utama fungsi hemoglobin:

pH, eritrosit 2,3-bifosfogliserat (2,3-BPG, sebelumnya ditunjuk 2,3-difosfogliserat)

16
konsentrasi, dan suhu (Hsia, 1998). Penurunan pH (misalnya, laktat asam, karbon
dioksida) menurunkan afinitas hemoglobin untuk oksigen; artinya, ini menyebabkan
pergeseran kurva disosiasi oksigen yang tepat, memfasilitasi pengiriman oksigen ke
jaringan (Gbr. 11-4). Sebagai bikarbonat dan karbon dioksida menyeimbangkan di
paru-paru, hydrogen konsentrasi ion menurun, meningkatkan afinitas hemoglobin
untuk oksigen dan memfasilitasi penyerapan oksigen. Jadi kapasitas buffering
hemoglobin juga berfungsi untuk meningkatkan penyerapan oksigen dan pengiriman.

Situs pengikatan untuk 2,3-BPG terletak di kantong yang dibentuk olehdua

rantai β dari hemoglobin tetramer. Mengikat 2,3-BPG ke deoxyhemoglobin
menghasilkan stabilisasi konformasi "T", dengan mengurangi afinitas oksigen
(pergeseran ke kanan disosiasi oksigen melengkung). Perubahan konformasi yang
disebabkan oleh pengikatan oksigen mengubah situs pengikatan untuk 2,3-BPG dan
menghasilkan pelepasan 2,3-BPG dari hemoglobin. Ini memfasilitasi penyerapan
lebih banyak oksigen untuk pengiriman ke jaringan. Konsentrasi 2,3-BPG meningkat
setiap kali ada hipoksemia jaringan tetapi dapat menurun di hadapan asidosis atau
hipofosfatemia. Dengan demikian hipofosfatemia dapat terjadi dalam pergeseran kiri
kurva disosiasi oksigen.

Asam clofibric dan bezafibrate mampu menurunkan afinitas oksigen

hemoglobin, analog dengan 2,3-BPG (Poyart et al., 1994). Namun, asosiasi konstanta
bezafibrate untuk hemoglobin terlalu rendah untuk itu menjadi efek yang berarti
dalam vivo. Pekerjaan berlanjut pada turunan bezafibrate yang dapat menurunkan
oksigen afinitas dan meningkatkan oksigenasi jaringan. Sebaliknya, beberapa
aromatic benzaldehida telah terbukti meningkatkan afinitas oksigen dan menggeser
kurva disosiasi ke kiri. Diperkirakan bahwa ini Senyawa mungkin berguna dalam
mencegah sabit deoxyhemoglobin S pada pasien dengan penyakit sel sabit. Namun,
ini dan bahan kimia lainnya dievaluasi untuk efeknya pada oksigen hemoglobin
afinitas belum berkembang menjadi penggunaan klinis (Papassotiriou et al., 1998;
Poyart et al., 1994).

17
 Afinitas oksigen hemoglobin menurun sebagai suhu tubuh meningkat (Hsia,
1998). Ini memfasilitasi pengiriman oksigen ke jaringan selama periode latihan
ekstrim, dan penyakit demam terkait dengan peningkatan suhu. Sejalan dengan itu,
afinitas oksigen meningkat selama hipotermia, yang dapat menyebabkan penurunan
oksigen pengiriman di bawah kondisi ini. Ini harus dipertimbangkan selama prosedur
bedah di mana ada induksi hipotermia yang mendalam.

Fungsi pernapasan hemoglobin juga dapat terganggu oleh blokade dari situs
pengikatan ligan berikut interaksi dengan zat lain, terutama karbon monoksida (Hsia,
1998). Karbon monoksida memiliki tingkat asosiasi yang relatif rendah dengan
deoxyhemoglobin tetapi memiliki afinitas tinggi sekali terikat. Afinitasnya tentang
200 kali dari oksigen, dan dengan demikian eksposur yang terus-menerus ke tingkat
rendah karbon monoksida (misalnya, 0,1%) dapat menyebabkan 50% saturasi
hemoglobin. Pengikatan karbon monoksida juga menghasilkan stabilisasi molekul
hemoglobin dalam "R" afinitas tinggi konformasi. Akibatnya, kurva disosiasi oksigen
bergeser ke kiri, lebih lanjut mengorbankan pengiriman oksigen ke jaringan. Karbon
monoksida diproduksi pada tingkat rendah oleh tubuh melalui metabolisme heme dan
equilibrates di paru-paru tempat tidur kapiler / alveolar. Konsentrasi
karboksihemoglobin rendah dapat sitoprotektif selama stres inflamasi atau iskemia /
cedera reperfusi, dan penggunaan terapeutik dengan konsentrasi rendah karbon
monoksida sedang dieksplorasi (Kao dan Nanagas, 2005; Ryter dan Otterbein, 2004).

Sumber utama eksogen, eksogen signifikan terhadap karbon monoksida

merokok dan membakar bahan bakar fosil (termasuk mobil), khususnya di ruang
tertutup. Merokok berat selama kehamilan dapat menghasilkan kadar
karboksihemoglobin yang signifikan darah janin dan berkurangnya oksigenasi
jaringan janin. Gejala toksisitas karbon monoksida, seperti pusing, sesak nafas dan
sakit kepala mulai muncul ketika kadar carboxyhemoglobin mencapai 20%. Tingkat
karboksihemoglobin 50-80% mungkin mematikan. Sebagai tambahan untuk efek
karena interaksi dengan hemoglobin, CO dapat menyebabkan toksisitas melalui efek
pada mioglobin, sitokrom, guanylate cyclase atau oksida nitrat. Kunci untuk terapi

18
adalah penghapusan dari sumbernya karbon monoksida dan penyediaan pasokan
oksigen yang cukup; hiperoksia hiperbarik dapat digunakan pada kasus yang serius
(Kao dan Nanagas, 2005; Ryter dan Otterbein, 2004).

Methemoglobin dapat bergabung secara reversibel dengan berbagai bahan

kimia zat, termasuk sianida, sulfida, peroksida, fluorida, dan azide. Afinitas
methemoglobin untuk sianida dimanfaatkan dalam dua pengaturan. Pertama, nitrit
diberikan dalam keracunan sianida untuk membentuk methemoglobin, yang
kemudian mengikat sianida bebas, hemat enzim pernafasan seluler penting lainnya
(Cummings, 2004). Kedua, pembentukan cyanmethemoglobin oleh reaksi
hemoglobin dengan kalium ferricyanide adalah metode standar untuk pengukuran
konsentrasi hemoglobin.

Nitrit oksida, vasodilator penting yang memodulasi vascular nada, mengikat

rajin untuk besi heme. Fungsi tambahan eritrosit terkait dengan interaksi ini, yang
dapat memengaruhi ketersediaan oksida nitrat di bagian sirkulasi (Hsia, 1998;
Lundberg andWeitzberg, 2005). Solusi hemoglobin telah dievaluasi sebagai
pengganti potensial untuk transfusi sel darah merah. Namun, uji coba ini telah
dihentikan karena toksisitas yang terkait dengan administrasi solusi hemoglobin.
Ketidakstabilan pembuluh darah adalah salah satunya komplikasi yang terkait dengan
infus larutan hemoglobin dan diduga terkait dengan pemulungan oksida nitrat
esensial oleh hemoglobin yang diberikan (Moore et al., 2005; Rother et al., 2005).

Perubahan dalam Survival Eritrosit

Kelangsungan hidup normal eritrosit dalam sirkulasi adalah tentang 120 hari
(Dessypris, 1999). Selama periode ini, eritrosit terkena berbagai cedera oksidatif dan
harus bernegosiasi bagian berliku dari mikrosirkulasi dan limpa. Ini membutuhkan
membran sel yang dapat berubah bentuk dan energi untuk mempertahankan gradien
natrium-kalium dan mekanisme perbaikan (Van Wijk dan van Solinge, 2005). Sangat
sedikit sintesis protein yang terjadi selama ini waktu, karena eritrosit bersifat anukleat
ketika mereka memasuki sirkulasi dan mRNA residu cepat hilang selama 1-2 hari

19
pertama dalam sirkulasi. Akibatnya, penuaan terjadi dari waktu ke waktu sampai usia
lanjut eritrosit dihilangkan oleh limpa, dimana besi pulih untuk reutilisasi dalam
sintesis heme. Penghinaan apa pun yang meningkat cedera oksidatif, menurunkan
metabolisme, atau mengubah membran mungkin menyebabkan penurunan
konsentrasi eritrosit dan yang berhubungan anemia.

Anemia Hemolitik Nonimmun Anemi mikroangiopati Fragmentasi

intravaskuler eritrosit menimbulkan anemi hemolitik mikroangiopati (Baker, 2006).
Ciri khas dari proses ini adalah adanya schistocytes (sel darah merah terfragmentasi)
dalam darah perifer. Ini abnormal fragmen sel biasanya segera dibersihkan dari
sirkulasi oleh limpa. Dengan demikian kehadiran mereka dalam sampel darah tepi
menunjukkan baik tingkat peningkatan formasi atau izin abnormal fungsi limpa.
Pembentukan untaian fibrin dalam mikrosirkulasi adalah mekanisme umum untuk
fragmentasi RBC. Ini dapat terjadi dalam pengaturan koagulasi intravaskular
diseminata, sepsis, sindrom hemolitik-uremik, dan trombositopenik trombotik
purpura. Erythrocytes pada dasarnya diiris menjadi fragmen oleh untaian fibrin yang
meluas melintasi lumen vascular dan menghambat aliran eritrosit melalui pembuluh
darah. Berlebihan fragmentasi juga bisa dilihat dengan adanya abnormalitas
vasculature, seperti yang terjadi dengan katup jantung yang rusak, arteriovenous
malformasi, vaskulitis, dan karsinoma luas metastatik (Baker, 2006). Geser tinggi
yang terkait dengan hipertensi maligna mungkin juga menyebabkan fragmentasi
RBC.

Cedera Mekanik Lainnya

Hemoglobinuria Maret merupakan episodic gangguan ditandai dengan

penghancuran sel darah merah selama latihan yang kuat atau berbaris (Abarbanel et
al., 1990; Sagov, 1970). Eritrosit tampaknya dihancurkan oleh trauma mekanis di
kaki. Cukup hemoglobin dapat dilepaskan untuk menyebabkan hemoglobinuria.
Gangguan ini harus dibedakan dari penyebab lain intermiten hemoglobinuria seperti

20
hemoglobinuria nokturnal paroksismal. Pengenalan footgear yang ditingkatkan untuk
atlet dan tentara secara signifikan mengurangi insiden masalah ini.

Luka bakar termal utama juga terkait dengan proses hemolitik. Membran
eritrosit menjadi tidak stabil seperti suhu meningkat. Dengan luka bakar besar bisa
ada ketergantungan panas yang signifikan

lisis eritrosit. Fragmen RBC kecil putus, dengan resealing membran sel.
Fragmen sel ini biasanya asumsikan bentuk bola dan tidak dapat dideformasi seperti
eritrosit normal. Akibatnya, fragmen sel abnormal ini dihapus di limpa, menyebabkan
anemia. Beban fragmen RBC mungkin merusak fungsi fagositik limpa, berkontribusi
terhadap peningkatan kepekaan terhadap shock endotoksik setelah luka bakar besar
(Hatherill et al., 1986; Schneidkraut dan Loegering, 1984).

Penyakit Menular Berbagai penyakit menular mungkin terkait dengan

hemolisis yang signifikan, baik dengan efek langsung pada eritrosit atau
pengembangan proses hemolitik yang dimediasi imun (Berkowitz, 1991; Beutler,
2006a, b). Agen yang paling umum itu langsung menyebabkan hemolisis termasuk
malaria, babesiosis, infeksi clostridial, dan bartonellosis. Eritrosit mengalami
parasitasi pada malaria dan babesiosis, yang menyebabkan kehancuran mereka.
Infeksi Clostridial berhubungan dengan pelepasan racun hemolitik yang masuk ke
sirkulasi dan melisiskan eritrosit. Hemolisis bisa parah dengan hemoglobinuria yang
signifikan, bahkan dengan infeksi yang tampaknya terlokalisasi. Bartonella
bacilliformis diduga melekat pada eritrosit, menyebabkan penghapusan cepat dari
sirkulasi. Hemolisis bisa parah dan tingkat kematian dalam gangguan ini (Oroya
demam) adalah tinggi.
Oksidatif Hemolisis Molekul oksigen adalah reaktif dan berpotensi spesies
kimia beracun; akibatnya, pernapasan normal fungsi eritrosit menghasilkan stres
oksidatif secara terus menerus dasar. Mekanisme utama yang melindungi terhadap
cedera oksidatif di eritrosit termasuk NADH-diaphorase, superoxide dismutase,
katalase, dan jalur glutathione (Coleman dan Coleman, 1996; Njalsson dan Norgren,

21
2005). Seperti yang ditunjukkan sebelumnya, kecil jumlah methemoglobin terus
terbentuk selama proses tersebut loading dan unloading oksigen dari hemoglobin.
Pembentukan methemoglobin dikaitkan dengan pembentukan superoksida radikal
bebas, yang harus didetoksifikasi untuk mencegah cedera oksidatif untuk hemoglobin
dan komponen eritrosit penting lainnya. Dibawah kondisi fisiologis, dismutase
superoksida mengkonversi superoksida menjadi hidrogen peroksida, yang kemudian
dimetabolisme oleh katalase dan glutathione peroxidase (Gbr. 11-5).

Sejumlah xenobiotik, terutama senyawa yang mengandung amina aromatik,

mampu memicu cedera oksidatif pada eritrosit (Tabel 11-6) (Bradberry, 2003; Percy
et al., 2005). Ini agen muncul untuk mempotensiasi reaksi redoks normal dan mampu
dari mekanisme perlindungan yang luar biasa. Interaksi antara xenobiotik dan
hemoglobin ini mengarah pada pembentukan radikal bebas yang mengubah sifat
protein penting, termasuk hemoglobin, enzim yang tergantung thiol, dan komponen
dari membran eritrosit. Di hadapan hidrogen peroksida dan xenobiotik seperti
hidroksilamin, asam hidroksamat, dan fenolik Senyawa-senyawa, feri intermediet (Fe
+ 4) yang reaktif mungkin dibentuk sesuai dengan reaksi berikut:

H2O2 + Hgb − Fe3+ → H2O + Hgb(•+) − Fe4+ − O−

Dalam intermediet ini, disebut sebagai senyawa 1, tirosin mungkin

menyumbangkan ekstra elektron, mengubahnya menjadi radikal bebas yang reaktif.
Senyawa 1 dapat mengalami reaksi lebih lanjut dengan senyawa organic (AH2 dalam
persamaan di bawah) untuk menghasilkan radikal bebas tambahan sesuai untuk
reaksi-reaksi berikut:

Hgb(•+) − Fe4+ − O + AH2 → Hgb − Fe4+ − O− + AH• + H+ Hgb − Fe4+ − O− + AH2 + H+ → Hgb − Fe3+ +
AH• + H2O

Hemoglobin mengandung sistein bebas terbuka (β93) yang penting untuk

integritas struktural dari molekul. Oksidasi kelompok-kelompok ini dapat mengubah
ukuran hemoglobin dan menurunkan kelarutannya. Spesies hemoglobin yang
teroksidasi dan terdenaturasi membentuk apa telah ditunjuk sebagai sulfhemoglobin.

22
Hemoglobin terdenaturasi dapat membentuk agregat yang mengikat membran sel
untuk membentuk inklusi disebut badan Heinz, tanda cedera oksidatif pada eritrosit
(Jandl, 1987). Tubuh Heinz dapat divisualisasikan dengan menggunakan mikroskopi
fase kontras atau noda supravital seperti kristal violet. Inklusi yang terkait dengan
membran ini merusak deformabilitas membran eritrosit dan dengan demikian
menghambat pergerakan eritrosit melalui mikrosirkulasi dan limpa. Tubuh Heinz
adalah efektif dikeluarkan dari eritrosit oleh limpa, jadi mereka tidak sering diamati
pada sampel darah tepi dari pasien cedera oksidatif yang sedang berlangsung. Namun,
pemusnahan tubuh Heinz bisa mengubah morfologi sel yang terkena, sehingga
menimbulkan apa disebut sel “gigitan” dan sel “blister”, yang dapat memberikan
yang penting petunjuk untuk proses yang sedang berlangsung (Yoo dan Lessin,
1992).

Table 11-6
Xenobiotics Terkait dengan Cedera Oksidatif
Acetanilide Phenylhydrazine
Naphthalene Nitrobenzene
Nitrofurantoin Phenacetin
Sulfamethoxpyridazine Phenol
Aminosalicylic acid Hydroxylamine
Sodium sulfoxone Methylene blue
Dapsone Toluidine blue
Phenazopyridine Furazolidone
Primaquine Nalidixic acid
Chlorates Sulfanilamide
sulfasalazine

Gambar 11-5. Oksigen biasanya bertukar dengan besi besi deoxyhemoglobin

[Persamaan (1)]. Oksigen dapat "menangkap" salah satu elektron besi, menghasilkan
generasi methemoglobin (HgbF3 +) dan superoksida (O2–) [Persamaan (2)].

23
Superoksida harus didetoksifikasi atau dapat menyebabkan oksidatif cedera di dalam
sel. Jalur yang terlibat termasuk dismutase superoksida [Persamaan (3)], katalase
[Persamaan. (4)], dan glutathione peroxidase [Persamaan. (5 dan 6)]. Pasokan
glutathione yang dikurangi (GSH) diperlukan untuk mencegah berlebihan cedera
oksidatif. sel-sel ini tampak seolah-olah bagian dari sitoplasma telah dipotong.
Pembentukan tubuh Heinz dapat diinduksi oleh paparan in vitro terhadap oksidasi
agen dan pasien dengan hemolisis oksidatif sering terlihat peningkatan pembentukan
in vitro tubuh Heinz.

Denaturasi oksidatif dari rantai globin mengurangi afinitasnya untuk

kelompok heme, yang mungkin berdisosiasi dari rantai globin selama cedera oksidatif
(Kumar dan Bandyopadhyay, 2005). Bebas Heme sendiri adalah racun bagi sel dan
dapat menyebabkan cedera jaringan pembentukan spesies oksigen reaktif. Besi besi di
heme cincin dapat bereaksi dengan klorida untuk membentuk hemin yang disebut
kompleks. Hemin adalah hidrofobik dan interkalasi ke dalam membran eritrosit dari
yang dihapus oleh interaksi dengan albumin. Namun, jika itu tingkat pembentukan
hemin melebihi tingkat penghapusan oleh albumin, hemin terakumulasi dalam
membran, di mana ia dapat menyebabkan lisis cepat dari eritrosit.

Gambar 11-6. Hexose monofosfat hexose pada eritrosit sangat penting untuk generasi
NADPH, yang membantu mempertahankan intraseluler suplai reduksi glutathione
(GSH). Dengan kekurangan glukosa 6- fosfat dehidrogenase (G-6-PD), langkah
pembatas laju di jalur ini, tingkat seluler GSH berkurang. Sel-sel tersebut
menunjukkan peningkatan kerentanan untuk cedera oksidatif. Paparan akut dari sel-
sel tersebut ke oksidasi agen dapat menyebabkan hemolisis cepat.

24
 Pembentukan radikal bebas juga dapat menyebabkan peroksidasi lipid
membran (Jandl, 1987; Kumar dan Bandyopadhyay, 2005). Ini dapat mempengaruhi
deformabilitas eritrosit dan permeabilitas dari membran ke kalium. Perubahan Na + /
K + gradien tidak tergantung pada cedera pada pompa Na + / K + dan berpotensi
mematikan ke eritrosit yang terkena. Cedera oksidatif juga merusak mesin metabolik
dari eritrosit, menghasilkan a penurunan konsentrasi ATP (Tavazzi et al., 2000).
Kerusakan ke membran juga dapat memungkinkan kebocoran hemoglobin
terdenaturasi dari sel. Hemoglobin terdenaturasi bebas seperti itu dapat menjadi racun
pada sendiri. Hemoglobin bebas dapat mengikat oksida nitrat secara ireversibel dalam
vasokonstriksi. Hemoglobin yang dilepaskan dapat membentuk nefrotoksik dimer
hemoglobin, menyebabkan kerusakan ginjal.

Cedera oksidatif sehingga menghasilkan sejumlah perubahan yang menurun

kelangsungan hidup eritrosit. Perlindungan terhadap banyak modifikasi radikal bebas
yang dimediasi oleh berkurangnya glutathione (Njalsson dan Norgren, 2005).
Pembentukan glutathione berkurang tergantung pada NADPH dan monofosfat
heksose shunt (Gbr. 11-6). Cedera oksidatif yang signifikan biasanya terjadi ketika
konsentrasi xenobiotik cukup tinggi (baik karena paparan tinggi atau penurunan
metabolisme xenobiotik) untuk diatasi mekanisme perlindungan normal, atau, lebih
umum, kapan ada cacat yang mendasari mekanisme perlindungan.

Cacat enzim yang paling umum yang terkait dengan oksidatif hemolisis
adalah kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G-6-PD), gangguan hubungan
seks yang relatif umum ditandai dengan perubahan dalam struktur utama G-6-PD
yang mengurangi fungsinya aktivitas (Beutler, 1996). Ini sering asimptomatik secara
klinis sampai eritrosit terpapar pada stres oksidatif. Stres mungkin berasal dari respon
tuan rumah terhadap infeksi atau paparan xenobiotik. Tingkat G-6-PD biasanya
menurun seiring dengan usia eritrosit. Di defisiensi G-6-PD tipe Afrika, enzim
kurang stabil dibandingkan normal; sehingga hilangnya aktivitas dipercepat
dibandingkan dengan normal tingkat. Dalam tipe Mediterania defisiensi G-6-PD,
tingkat hilangnya aktivitas enzim bahkan lebih tinggi. Akibatnya, semakin tua

25
eritrosit dengan tingkat terendah G-6-PD paling rentan untuk hemolisis, dengan
tingkat hemolisis dipengaruhi oleh residu jumlah aktivitas enzim serta besarnya
oksidatif cedera.

Eritrosit mengurangi glutathione cepat habis setelah terpapar menjadi bahan

kimia pengoksidasi pada pasien dengan defisiensi G-6-PD. Ini mengarah pada
serangkaian cedera oksidatif yang dijelaskan di atas dengan perkembangan hemolisis
intra- dan ekstravascular. Oksidatif hemolisis biasanya reversibel jika prosesnya
segera dikenali dan bahan kimia yang menyinggung dihapus. Adakalanya hemolysis
mungkin cukup parah untuk menyebabkan kematian atau morbiditas yang serius
(mis., gagal ginjal). Anemia hemolitik dapat terjadi pada pasien dengan defisiensi
glutathione synthetase karena intraseluler yang berkurang konsentrasi glutathione
(Njalsson dan Norgren, 2005).

Paparan Hemolisis Induksi Kimia Nonoksidatif

Pada beberapa xenobiotik dikaitkan dengan hemolisis tanpa oksidatif yang

signifikan cedera (Beutler, 2006a, b). Arsenik hidrida adalah gas yang terbentuk
selama beberapa proses industri. Menghirup gas dapat terjadi pada hemolisis berat,
dengan anemia, ikterus, dan hemoglobinuria. Mekanisme hemolisis dalam toksisitas
arsine tidak dipahami. Keracunan timbal terkait dengan cacat pada sintesis heme dan
pemendekan kelangsungan hidup eritrosit. Penyebab hemolysis tidak pasti, tetapi
timbal dapat menyebabkan kerusakan membran dan mengganggu dengan pompa Na
+ / K +. Efek ini dapat menyebabkan premature penghilangan eritrosit dari sirkulasi.
Kelebihan tembaga dikaitkan dengan anemia hemolitik. Patogenesis mungkin
berhubungan untuk efek penghambatan pada shunt hexose monophosphate dan jalur
Embden-Meyerhof. Penelanan kromium berlebih mungkin mengakibatkan anemia
hemolitik dan trombositopenia, meskipun mekanisme tidak diketahui (Cerulli et al.,
1998). Hemolisis yang signifikan bisa juga terjadi dengan racun biologis yang
ditemukan pada serangga dan ular venoms (Beutler, 2006a, b).

26
 Immune Hemolytic Anemia Destruksi imunologi eritrosit dimediasi oleh
interaksi antibodi IgG atau IgM dengan antigen yang diekspresikan pada permukaan
eritrosit. Dalam kasus ini anemia hemolitik autoimun antigen adalah komponen
intrinsic dari eritrosit pasien sendiri. Sejumlah besar obat-obatan telah dikaitkan
dengan pengikatan imunoglobulin yang ditingkatkan ke permukaan eritrosit dan
menyingkat kelangsungan hidup RBC (Arndt dan Garratty, 2005).

Sejumlah mekanisme telah terlibat dalam xenobioticmediated antibodi yang

mengikat eritrosit (Arndt dan Garratty, 2005). Beberapa obat, yang penisilin adalah
prototipe, tampaknya ikat ke permukaan sel, dengan obat "asing" bertindak sebagai
hapten dan memunculkan respons imun. Antibodi yang muncul pada tipe respon ini
hanya berikatan dengan eritrosit yang dilapisi obat. Lain obat, yang quinidine adalah
prototipe, mengikat ke komponen permukaan eritrosit dan menginduksi perubahan
konformasi dalam satu atau lebih banyak komponen dari membran. Jenis interaksi ini
dapat memberi naik ke berbagai kekhususan antibodi yang membingungkan.
Beberapa antibody hanya mengenali kompleks komponen membran obat; yang lain
spesifik untuk komponen membran, tetapi hanya ketika obat hadir; sedangkan yang
lain mungkin mengenali membrane komponen dalam ada atau tidak adanya obat.
Mekanisme ketiga, dimana α-methyldopa adalah prototipe, menghasilkan produksi
dari autoantibodi yang diinduksi obat yang tidak dapat dibedakan antibodi yang
timbul pada anemia hemolitik autoimun idiopatik. Mekanisme untuk induksi
kelompok antibodi ini tidak dipahami, tetapi mungkin terkait dengan pengembangan
autoimun tanggapan. Varian dari jenis respons ini adalah augmentasi anemia
hemolitik autoimun yang mungkin terjadi selama terapi beberapa gangguan
limfoproliferatif. Fenomena autoimun, termasuk anemia hemolitik autoimun,
diketahui terjadi pada limfoproliferatif gangguan seperti leukemia limfositik kronis.
Perawatan gangguan ini dengan beberapa bahan kimia telah
Akan tetapi, mereka melanjutkan, untuk melakukan pengungkapan gen dari
CD34 + sel-sel progenitor hematopoietik dari pasien, melalui mana mereka menjadi
salah satu subtipe yang berbeda dari ekspresi klinis. Tidak mengherankan, sel-sel

27
progenitor awal ini menunjukkan pola ekspresi khas dari diferensiasi yang ditangkap.
Melalui pekerjaan ini, mereka memposisikan treatment-related AML asanimportant
model yang menyediakan kesempatan untuk meneliti efek mutagen pada
karsinogenesis pada manusia, serta peran kerentanan genetik. Beberapa perubahan
penghapusan kromosom yang sama yang dijelaskan dengan AML yang terkait
dengan pengobatan telah diamati pada pasien AML yang terkena paparan benzena
(Bitter et al, 1987; Cuneo et al., 1992; Fagioli et al., 1992; Golomb et al., 1982). ;
Mitelman et al., 1978,1981), yang juga menunjukkan neuploidi dengan frekuensi
tinggi dari kromosom 7 (Irons, 1997). Mekanisme molekuler untuk hematotoxisitas
yang diinduksi oleh benzena, yang meliputi leukemogenesis dan anemia aplastik
(Hoffmann et al., 2001), dianggap termasuk bioaktifasi metabolit reaktif (Powley dan
Carlson, 2001), pembentukan spesies oksigen reaktif (Kolachana et al., 1993) , dan
aktivasi reseptor aril hidrokarbon (AhR) dan onkogen C-Myb (Wan et al., 2005).
Studi terbaru juga menunjukkan bahwa polimorfisme pada gen yang terlibat dalam
perbaikan untai ganda DNA mungkin mempengaruhi kerentanan terhadap efek ini
(Shen et al., 2006). Frekuensi yang relatif rendah dari penghapusan kromosom 5 dan
7 dalam de novo, dibandingkan dengan AML sekunder, telah membuat penanda
sitogenetik ini berguna dalam membedakan antara paparan toksik dan etiologi lain
dari leukemia ini. Observasi ini, bersama dengan pemahaman tentang patogenesis
leukemia yang telah didiskusikan sebelumnya, telah menguatkan lebih lanjut model
yang diajukan oleh Irons sepuluh tahun lalu untuk evolusi leukemogenesis beracun,
yang diilustrasikan pada Gambar. 11-7 (Irons, 1997). Bentuk leukemia lain —
termasuk CML, CLL, ALL, dan multiple myeloma — menunjukkan korelasi yang
lemah dengan paparan atau pengobatan okupasi dengan agen alkilasi (Irons, 1997).
Yang terakhir telah menjadi sedikit terkait dengan paparan benzena, meskipun
hubungan kausal belum dibuktikan (Bergsagel et al., 1999).

Agen Leukemogenik
Mayoritas leukemia beracun atau sekunder yang terlihat saat ini berhubungan
dengan serum (GodleyandLarson, 2001). Bahan kimia dapat diklasifikasikan dengan

28
mekanisme, seperti yang telah dibicarakan sebelumnya, dan termasuk agen alkilasi,
inhibitor topoisomerase II, antimetabolit, dan anestesi substrat. klinik syndrome
eisalat komplikasi dari tekstoksipikirapemban, dengan masa kelistrikan antara
diagnosis primer dan penyakit terkait pengobatan. dari bulan ke tahun. Sementara
kelainan morfologis dapat bervariasi (Godley dan Larson, 2001; Jaffe, 2001; Thirman
dan Larson, 1996), ada kontinum dalam persentase ledakan sumsum tulang dari
sindrom myelodysplastic untuk terang AML (Larson dan Le Beau, 2005). Sebagian
besar bahan pengalkohol digunakan untuk menghasilkan penghilangan senyawa
MDSand / orAML, termasuk senyawa siklofosfamid, melfalan, busulfan,
klorambusil, dan nitrosurea seperti carmustine, atau BCNU (CasciatoandScott, 1979;
Greeneetal., 1986). Agen seronolitik yang terlibat meliputi azathioprine,
procarbazine, doxorubicin, andbleomycin (Carveretal., 1979; Valagussaetal). ., 1979;
Vismans et al., 1980). Risiko yang ditimbulkan oleh obat-obatan ini sangat beragam
dengan regimen terapeutik. Insidensi MDS / AML pada pasien yang diobati dengan
agen alkilasi telah dilaporkan sebesar 0,6-17%, dengan rata-rata 100-foldrelativerisk.
Selain itu, MDS terkait dengan pengobatan dikaitkan dengan tingkat transformasi
yang secara substansial lebih tinggi terhadap AML daripada MDS primer atau
spontan (Bitter et al., 1987; Kantarjian et al., 1986). Pengobatan dengan inhibitor
topoisomerase II, terutama epipodophyllotoxins, etoposide dan teniposide, dapat
menginduksi AML, perjalanan klinis yang memiliki karakteristik pembeda berikut:
(1) tidak adanya fase preleukemic, (2) periode latensi pendek, (3) sering Keterlibatan
subtipe M4 / 5, dan (4) penyimpangan kromosom yang seimbang yang melibatkan
kromosom 11q23 dan 21q22, di antara otMurphy, 1993). Similary to genetic features
have been observed following pengobatan dengan doxorubicin atau dactinomycin
(penghambatan topoisomerase II) bersama dengan agen alkilasi dan iradiasi
(Sandoval et al. ., 1993). Di antara hidrokarbon aromatik, hanya benzena yang telah
terbukti dapat menyebabkan diabetes. Meskipun demikian, dapat disimpulkan bahwa
obat-obatan yang digunakan memiliki efek jangka panjang, dan dua hal yang berbeda
dari xilena dan toluena di masa lalu mengandung sebanyak 20% benzena (Browning,
1965), tidak ada bukti klinis yang terbukti secara klinis (Irons, 1997). Paparan radiasi

29
sinar γ- atau x-ray dosis tinggi telah lama dikaitkan secara keseluruhan, AML, dan
CML, seperti yang ditunjukkan oleh orang-orang yang selamat dari
thombombombings of Nagasaki and Hiroshima (Cartwrightetal., 1964; Shimizu et al.,
1989). Kurang jelas adalah asosiasi penyakit ini dengan radiasi dosis rendah sekunder
akibat kejatuhan atau radiografi diagnostik (Cartwright et al., 1964). Agen
kontroversial lainnya termasuk 1,3-butadiena, radiasi nonionisasi (elektromagnetik,
gelombang mikro, inframerah, terlihat, dan yang paling tinggi dari spektrum saraf),
dan rokok rokok, yang studi yang diterbitkan pada hubungan dengan kejadian
leukemia membingungkan, kontradiktif, atau sulit ditafsirkan berdasarkan respon
dosis (Irons, 1997). Data yang menunjukkan bahwa formaldehid dapat leukemogenik
pada manusia juga baru-baru ini ditinjau (Golden et al., 2006). Hasilnya sama-sama
tidak meyakinkan.

TOKSIKOLOGI PLATELET DAN HEMOSTASIS

Hemostasis adalah sistem multikomponen yang bertanggung jawab untuk

mencegah kehilangan darah dari situs cedera vaskular dan menjaga sirkulasi darah
dalam keadaan cairan. Hilangnya darah dicegah dengan pembentukan steker
hemostatik stabil yang dimediasi oleh lengan prokoagulan hemostasis. Respon
prokoagulan ini biasanya terbatas pada tempat cedera vaskular oleh lengan regulasi
multikomponen hemostasis. Keseimbangan termodulasi dinamis antara jalur
prokoagulan dan pengaturan memungkinkan respons cedera yang cepat dan
terlokalisasi. Konstituen utama dari sistem hemostatik termasuk trombosit yang
beredar, berbagai protein plasma, dan sel-sel endotel vaskular. Baru-baru ini peran sel
lain di hemostasis, terutama leukosit, telah menjadi jelas (Lane et al., 2005; Monroe
dan Hoffman, 2005). Perubahan dalam komponen-komponen atau aktivasi sistemik
dari sistem ini dapat mengarah pada manifestasi klinis dari hemostasis yang
terganggu, termasuk pendarahan dan trombosis yang berlebihan. Sistem-sistem
amostatik adalah intervensi terapi fisik yang tinggi serta ekspresi yang tidak disengaja
dari efek toksik dari berbagai xenobiotik. Bagian ini secara singkat meninjau efek

30
yang tidak disengaja dari xenobiotik pada hemostasis dan efek racun dari agen yang
digunakan untuk memanipulasi sistem hemostatik.

Efek toksik pada trombosit. Trombosit sangat penting untuk pembentukan

respon plugin hemostatik cepat untuk cedera vaskular. Trombosit disini ke dinding
yang rusak melalui pengikatan von Willebrand factor (vWF) with the platelet
glycoprotein Ib / IX / V (GPIb / IX / V) receptor kompleks (Jurk dan Kehrel, 2005).
Ligan mengikat pada GP Ib / IX / V atau interaksi dari lainnya (mis., Trombin,
kolagen, ADP, tromboksan A 2) dengan masing-masing skepteptor mengawali jalur
respon biokoksik yang mengarah pada perubahan bentuk, kontraksi trombosit,
trombosit ekskresisi, aktivasi reseptor GPIIb / III, dan eksternalisasi fosfatidilserin
(Jurk dan Kehrel, 2005). Aktivasi reseptor GP IIb / IIIa memungkinkan fibrinogen
dan molekul perekat multivalen lainnya untuk membentuk hubungan silang antara
trombosit di dekatnya, yang mengakibatkan agregasi trombosit (Jurk dan Kehrel,
2005) .Xenobiotik dapat terjadi bersamaan dengan thrombositopenia dengan
menyebabkan trombositopenia atau mengganggu fungsi trombosit; beberapa bahan
kimia mampu mempengaruhi baik jumlah dan fungsi trombosit.

Trombositopenia Seperti anemia, trombositopenia mungkin disebabkan oleh

penurunan produksi atau peningkatan kerusakan. Trombositopenia adalah efek
samping yang umum dari kemoterapi intensif, karena efek obat antiproliferatif yang
dapat diprediksi pada prekursor hematopoietik, termasuk garis keturunan mega
karyocytic. Trombositopenia adalah komponen klinis yang signifikan dari anemia
aplastik yang diinduksi xenobiotik idiosinkratik. Memang, manifestasi awal anemia
aplastik dapat berupa perdarahan mukokutan sekunder akibat trombositopenia.
Paparan xenobiotik dapat menyebabkan peningkatan kerusakan trombosit imun
melalui salah satu dari beberapa mekanisme (Tabel 11-9) (Aster, 2005; van den Bemt
et al., 2004). Beberapa fungsi-fungsi obat-obatan terlarang, mengikat komponen-
komponen di atas permukaan, dan menambah kemampuan untuk memenuhi
kebutuhan cairan. Merespon antibody untuk menyembuhkan pulih atau udara ke
permukaan, yang menyebabkan hilangnya trombosit yang dilapisi antibodi dari

31
sirkulasi. Interaksi antibodi jenis ini sering dapat diblokir secara in vitro oleh obat
terlarut berlebih yang mengikat antibodi dan mencegah interaksinya dengan
permukaan trombosit (van den Bemt et al., 2004). Mekanisme kedua trombosit untuk
peniaisinasi oleh paparan xenobiotik yang diinduksi aneoepitopeona trombosit
membran glikoprotein. Hal ini menimbulkan respon antibodi, dengan respon
mengubah bentuk tindakan penyebab dalam peningkatan dari sirkulasi oleh sistem
fagositik mononuklear. Spesifitas epitop bisa sangat selektif, karena sering ada sedikit
atau tidak ada reaktivitas silang antara lain yang memiliki struktur yang sama
(misalnya quinineandquinidine). Jenis interaksi ini tidak dihambat secara in vitro oleh
obat terlarut berlebih, karena target antibodi adalah epitop yang bergantung pada
platelet. Quinidine adalah prototipe dari jenis mekanisme ini dan dapat menginduksi
antibodi yang diarahkan pada GP Ib / IX / V, GP IIb / IIIa dan / atau platelet adhesi
molekul sel endotel-1 (PECAM-1) (van den Bemt et al., 2004) ). Diagnosis antibodi
anti platelet yang bergantung pada obat dapat dipastikan efektif. Banyak dari jumlah
yang dijumpai merupakan ukuran dari kaitan dengan imunoglobulin, tetapi
sensitivitas dan spesifisitasnya dapat menyebabkan kematian. Oleh karena itu, tes ini
tidak digunakan dalam praktek klinis rutin. Akibatnya, diagnosis biasanya ditegakkan
dengan mengamati resolusi trombositopenia setelah penghentian obat yang
menyinggung. Meskipun jumlah besar dari cangkok kimia telah terlibat dalam
pengembangan trombositopenia Dalam kasus ini, jumlah trombosit kembali sto
normal dalam 5-10 hari penghentian obat.mun, yang mendukung bukti di banyak
kasus adalahweak (vandenBemtetal., 2004). Trombositopenia adalah komplikasi yang
jarang terjadi tetapi serius dari inhibitor dari GPIIb / IIIasuchasabciximab
(Huxtableetal., 2006). Mekanisme tampaknya terkait dengan paparan epitop pada GP
IIb / IIIa yang bereaksi dengan antibodi yang terjadi secara alami. Karena reaksinya
tergantung pada antibodi yang terbentuk sebelum terpapar obat, dapat terjadi segera
setelah paparan pertama terhadap obat. Pengikatan ligan dikenal untuk mengubah
konformasi GP IIb / IIIa.hers (Larson dan Le Beau, 2005 The GP IIb / IIIa inhibitor
mengikat di situs pengikatan ligan dan juga menyebabkan perubahan konformasi di
GP IIb / IIIa, memungkinkan alamiah antibody estobind untuk dan pengaturan

32
trombosit oleh sistem fagositik mononuklear. Heparin induced thrombocytopenia
(HIT) merupakan manisfetasi lain darikerusakan trombosit yang dimediasi implan.
Gangguan ini adalah karena perkembangan antibodi yang bereaksi dengan kompleks
multimolecular yang dibentuk oleh interaksi antara heparin dan aprotein, biasanya
trombosit facto r4 (PF4) (DavorenandAster, 2006; Warkentin dan Greinacher, 2004).
Ketika konsentrasi relatif heparin ke PF 4 tepat, pembentukan kompleks ini
dikaitkan dengan pemaparan neoepitope pada PF 4 (atau protein target lain) dan
pengembangan respon IgG ke neoepitope. IgG kemudian berikatan dengan kompleks
PF 4-heparin untuk membentuk kompleks imun yang berikatan dengan reseptor Fc
trombosit, Fc RIIA. Pengelompokan platelet FcγRIIa oleh kompleks imun
mengaktifkan jalur sinyal biokimia yang dimediasi oleh domain sitoplasmik Fc RIIA.
Ini menghasilkan aktivasi dan agregasi trombosit. Selama proses aktivasi trombosit,
mikropartikel trombosit yang mempromosikan pembentukan thrombin dilepaskan.
Akibatnya, HIT meningkatkan thrombosis arteri dan vena. Kompleks obat-antibodi
lain (misalnya, streptokinase-IgG) dapat memicu aktivasi trombosit dan
trombositopenia melalui mekanisme yang serupa (Deckmyn et al., 1998;
McRedmond et al., 2000). Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) adalah suatu
sindrom yang dikarakteristikan oleh pasien yang menderita radang selaput otak,
anemia hemolitik amicroangiopathic, dan kegagalan organ multisistem, yang sering
termasuk disfungsi neurologis. Sindrom ini cenderung terjadi setelah penyakit
menular tetapi mungkin juga terjadi setelah pemberian beberapa obat. Patogenesis
TTP tampaknya berelated to the ability fun usually volargew F multimers to activate
trombosit, bahkan tanpa adanya kerusakan pembuluh darah yang signifikan (Lian,
2005). Meskipun multimer besar ini biasanya disekresikan ke dalam darah oleh sel-
sel endotel, mereka dengan cepat diproses menjadi lebih kecil multimers by aprotease
(ADAMTS13) present inplasma. Diterima TTP isociated with the velopment of an
antibody that inhibit protease ini, memungkinkan multimers vWF sangat besar untuk
bertahan dalam sirkulasi (Lian, 2005; Veyradier dan Meyer, 2005). Akibatnya,
multimer ini berikatan dengan platelet GP Ib / IX / V dan menginduksiaktivasi
trombosit degredasi. Kegagalan organ dan hemolisis di TTP adalah karena sirkulasi

33
trombit mikro kaya akan trombosit. Pengeluaran of TTP telah dikaitkan dengan obat-
obatan seperti ticlopidine, clopidogrel, kokain, mitomycin, dan cyclosporine
(Veyradier dan Meyer, 2005; Zakarija dan Bennett, 2005). Dalam beberapa kasus,
TTP yang diinduksi obat berhubungan dengan pengembangan antibodi terhadap
ADAMTS13; sedangkan dalam kotak lain dapat digunakan untuk mendapatkan
toksisitas eksternal dari obat. Sindrom uremik hemolitik (HUS) adalah gangguan
yang ditandai dengan gambaran klinis yang mirip dengan TTP, dengan anemia
hemolitik mikro angiopati, trombositopenia, dan gagal ginjal (Zakarija dan Bennett,
2005). Komplikasi neurologis cenderung kurang parah, sementara gagal ginjal sering
mendominasi gambaran klinis. Kasus HUS sporadis telah dikaitkan dengan infeksi
Escherichia coli yang memproduksi verocytotoxin, tetapi mereka juga dapat terjadi
selama terapi dengan beberapa obat, termasuk mitomycin. Berbeda dengan TTP,
protease clearing vWF adalah normal pada pasien dengan HUS (Furlanetal., 1998).
Perubahan-perubahan patogenesis thrombocytopenia dan micro angiopathic di HUS
masih belum pasti, tetapi ada bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa hal itu
terkait dengan cedera sel endotel, dengan trombosit berikutnya. aktivasi dan
pembentukan trombus. Desmopresin, suatu analog vasopresin, adalah contoh dari
obat-obatan yang tidak diperantarai oleh non imun yang meningkatkan produksi
enzim. Dopopressin menginduksi peningkatan dua sampai lima kali lipat dalam
konsentrasi plasma vWF dan faktor VIII. Ini umumnya digunakan dalam pengobatan
pasien dengan gangguan otak dan gangguan seksual lainnya. Desmopresin telah
dikaitkan dengan perkembangan atau aksentuasi trombositopenia pada beberapa
pasien dengan penyakit tipe 2B von Willebrand. Trombositopenia dalam kasus
seperti ini terkait dengan pelepasan vWF abnormal dari sel-sel endotel. VWF
abnormal telah meningkatkan afinitas untuk GP Ib / IX / V dan interaksi dari vWF
dengan reseptornya mengarah pada pembersihan trombosit dari sirkulasi (Mannucci,
1998).
Efek toksik trombosit bergantung pada interkoneksi terkoordinasi dari
beberapa laju kimiawi jalan pemberian. Berbagai obat dan makanan telah ditemukan
untuk menghambat fungsi platelet, baik in vivo atau in vitro (Abrams, 2006).

34
Kelompok obat utama yang mempengaruhi fungsi trombosit termasuk antiinflamasi
nonsteroid, β-laktam-mengandung antibiotik, obat kardiovaskular, terutama beta
blocker, obat psikotropika, anestesi, antihistamin, dan beberapa agen kemoterapi.
Efek dari obat ini dapat bervariasi antar individu, mungkin karena variasi subklinis
dalam fungsi trombosit yang mendasari. Xenobiotik dapat mengganggu fungsi
trombosit melalui berbagai mekanisme. Beberapa obat menghambat fosfolipase A2
(misalnya, agen anti-inflamasi nonsteroid). Bahan kimia lain tampaknya mengganggu
interaksi antara agonis trombosit dan reseptornya (misalnya, antibiotik, tiklopidin,
clopidogrel). Karena respons trombosit bergantung pada peningkatan cepat kalsium
sitoplasma, setiap agen yang mengganggu translokasi kalsium dapat menghambat
fungsi trombosit (misalnya, calcium channel blockers). Kadang-kadang, antibodi
yang diinduksi obat akan berikatan dengan reseptor trombosit yang kritis dan
menghambat fungsinya. Cacat fungsional yang disebabkan oleh antibodi tersebut
dapat mempotensiasi risiko pendarahan yang terkait dengan trombositopenia yang
diinduksi xenobiotik. Dalam beberapa kasus, mekanisme penghambatan tidak
diketahui. The efek of xenobiotics pada fungsi-fungsi rangka dapat diganggu setelah
paparan trombosit secara in-vitro terhadap agen yang diminati. Namun, evaluasi
setelah paparan in vivo lebih disukai, karena metabolit senyawa induk mungkin
mengandung aktivitas penghambatan trombosit. Metode yang paling umum untuk
menilai fungsi trombosit adalah agregasi platelet turbidometri menggunakan plasma
kaya trombosit, tetapi teknik alternatif tersedia, termasuk analisis PFA 100, aliran
cytometry, dan agregasi impedansi darah utuh (Cesar et al., 2005; Matzdorff, 2005 ).
Efek toksik pada pembentukan bekuan fibrin bekuan Formasi bekuan fibrin adalah
hasil dari aktivasi berurutan dari serangkaian protease serin yang berpuncak pada
pembentukan trombin (Lane et al., 2005; Monroe dan Hoffman, 2005). Trombin
adalah enzim multifungsi yang mengubah fibrinogen menjadi fibrin; mengaktifkan
faktor V, VIII, XI, XIII, protein C, dan trombosit; dan interacts with a variety of cells
(misalnya, leukocytesandendothelial cells), mengaktifkan jalur sinyal seluler (Lane et
al., 2005). Efek toksik yang paling umum dari xenobiotik pada pembentukan bekuan
fibrin terkait dengan tingkat penurunan satu atau lebih dari protein penting yang

35
diperlukan untuk proses ini. Penurunan aktivitas faktor pembekuan mungkin karena
penurunan sintesis protein (s) atau peningkatan izin dari sirkulasi. Penurunan sintesis
paling sering merupakan refleksi kerusakan hepatoseluler atau gangguan dengan
metabolisme vitamin K, seperti yang dibahas di bawah ini, sedangkan peningkatan
klitoris berhubungan dengan perkembangan dari antibodi ke faktor koagulasi spesifik.
Penurunan Sintesis Protein Koagulasi Mayoritas protein yang terlibat dalam kaskade
koagulasi disintesis dalam Tabel 11-10 Kondisi Terkait dengan Sintesis Abnormal
Vitamin K — Faktor Koagulasi Tanggungan Warfarin dan analog β-tocopherol
intravena Rodentisida (misalnya, brodifacoum) Defisiensi diet Cholestyramine resin
Antibiotik spektrum luas Malabsorpsi sindrom N-methyl-thiotetrazole cephalosporins
hati. Oleh karena itu, any chemical that impairs liver fungsi dapat menyebabkan
penurunan produksi faktor koagulasi. Tes-tes umum dari rancang fotosintulasi, waktu
tromboplastin parsial (PT) dan traktum waktu parenteral yang teraktivasi (aPTT),
dapat digunakan untuk skrining untuk disfungsi hati dan peningkatan f faktor
pembentuk keriput. Hal ini sering dilakukan sebagai bagian dari evaluasi keselamatan
dari suatu entitas kimia baru. Faktor-faktor dalam pembekuan hidup secara
signifikan, dengan faktor VII memiliki paruh waktu terpendek (3-4 jam). Oleh karena
itu, dengan toksisitas akut (misalnya, overdosis acetaminophen), efek pada koagulasi
darah mungkin pertama kali dilihat sebagai penurunan tingkat faktor VII. Penurunan
seperti itu akan menyebabkan perpanjangan PT with anormal aPTT. Dengan proses
visual, TPT, thePT atau keduanya dapat terpengaruh. FactorsII, VII, IX, and
Xaredependenton vitamin K for their sintesis lengkap (Stafford, 2005). Apa pun yang
mengganggu metabolisme vitamin K dapat menyebabkan defisiensi faktor-faktor ini
dan kecenderungan perdarahan. Hal ini dapat terjadi dengan bahan kimia yang
mengganggu penyerapan vitamin K dari usus atau dengan bahan kimia yang berbeda
dengan suplemen dari Vitamin Kepoxide (Table11-10). Kombinasi terapi antibiotik
dan asupan oral yang terbatas adalah penyebab umum kekurangan defisiensi protein
tergantung vitamin K di antara pasien rawat inap (Chakraverty et al., 1996). “Super
rodenticides” adalah penyebab lain dari defisiensi vitamin K yang didapat (Berry et
al., 2000; Chua dan Friedenberg, 1998). Campuran kimiawi ini sangat berlipat ganda-

36
hidup in vivo, dapat bertahan selama beberapa minggu atau bulan setelah paparan.
Paparan rodenticide dapat terjadi secara tidak sengaja, sebagai bagian dari sindrom
Munchausen, dalam kaitannya dengan upaya bunuh diri, atau sebagai bagian dari
upaya pembunuhan. Kadang-kadang mungkin penting untuk membedakan antara
defisiensi vitamin K yang benar dan gangguan dengan pengurangan vitamin K
epoksida. Ini paling mudah dicapai dengan mengukur tingkat vitamin K dan vitamin
K epoksida dalam serum atau plasma. Dalam kasus defisiensi vitamin K, vitamin K
dan vitamin K epoksida keduanya menurun; sedangkan dalam kasus penghambatan
pengurangan vitamin K, vitamin K epoksida meningkat secara signifikan.
Rodentisida spesifik dapat diukur dengan menggunakan teknik HPLC, tetapi penting
untuk menentukan agen aktif mana (misalnya, brodifacoum) yang harus diukur,
karena tes tidak menunjukkan reaktivitas silang antara bahan kimia.

Meningkatnya Pembersihan Faktor Koagulasi Reaksi idiosinkratiks

toksinobiotik memungkinkan semua formasidibodi adalah berhubungan dengan
protein koagulasi. Antibodi-antibodi ini berikatan dengan faktor koagulasi,
terbentuknya otot-otot yang secara halus tidak jelas dari sirkulasi dan timbulnya
efisisensi dari distaktor. Antibodi yang tidak dapat diubah dari waktu ke waktu untuk
mengawetkan zat kimiawi yang ditarik. Namun, selama kelenjaraknase, pasien-pasien
ini mengalami perdarahan yang mengancam jiwa. Salah satu penyebabnya adalah
salah satu faktor yang tidak terdeteksi pada VIII, faktorV, faktor XIII, vWF,
prothrombin, andthrombin (Tabel 11-11). (Lollar, 2004, 2005). Banyak dari antibodi
ini menghambat aktivitas fungsional faktor koagulasi selain meningkatkan tingkat
pembukaan. Antibodi lain telah dibuktikan memiliki katalitikaktivitas, hasil untuk
proteolysis faktor target koagulasi (Ananyeva et al., 2004). Antibodi lupus
antikoagulan yang mengganggu fosfolipid in vitro tergantung reaksi koagulasi
(Bertolaccini et al., 2004). Meskipun efeknya telah diprediksikan bahwa antibodi ini
diarahkan terhadapfosfolipid, hal ini menunjukkan adanya penyakit faktan untuk
memperoleh protein profilsteprofilprotin, termasuk prothrombin dan β2-glikoprotein
1. Antibodi ini biasanya tidak menyebabkan defisiensi faktor koagulasi spesifik.

37
Namun, in vivo, antibodi ini dapat mempotensiasi mekanisme prokoagulan dan
mengganggu sistem protein C. Akibatnya, antibodi ini telah dikaitkan dengan
peningkatan risiko trombosis (Bertolaccinietal., 2004). Perkembangan lupus
anticoagulant memiliki kepadatan dalam hubungan dengan berbagai macam obat,
termasuk procainamide, chlorpromazine, dan hydralazine. Toksikologi Agen
Digunakan untuk Memodulasi Hemostasis Pasien dengan masalah perdarahan atau
trombotik biasanya ditemukan dalam praktek klinis. Berbagai macam obat tersedia
untuk mengobati pasien-pasien tersebut, mulai dari protein hemostatic rekombinan
hingga kimiawi yang menunjukkan bahwa aktivitas sistem koagulasi ini sangat
penting. Ketidak pedulian reakshaksioxikologis yang dilakukan oleh obat-obatan
yang berasal dari rejimen (misalnya, hepatitis C) dan reaksi alergi, yang dapat
menjadi berat. Penggunaan beberapa produk, seperti concen diaktifkan Protein
tratesof vitaminK-dependent (misalnya, AutoplexandFEIBA), telah dihubungkan
dengan perkembangan dari koagulasi intravaskular dan / atau thrombosis pada
beberapa pasien (Mannucci, 1998).
Oral Anti coagulant (warfarin) interfere with vitamin K metabolisme dengan
mencegah pengurangan vitamin K epoksida, menghasilkan defisiensi fungsional dari
berkurangnya vitamin K (Ansell et al., 2004). Obat-obat ini secara luas digunakan
untuk profilaksis dan terapi lain dari arteri-rombal dan rasial.Tindakan terapeutik
untuk penyakit antikomagantantisa dibandingkan, dan variasi antar individu yang
jauh berbeda dalam respon terhadap dosis yang diberikan. Sejumlah faktor, termasuk
obat bersamaan dan genetika, mempengaruhi respon individu terhadap antikoagulan
oral (Ansell et al., 2004; D'Andrea et al., 2005; Rojas et al., 2005). Untuk alasan ini,
terapi dengan obat-obatan ini harus dipantau secara rutin untuk memaksimalkan
keamanan dan efikasi. Ini secara rutin dilakukan dengan PT, dengan hasil-hasil yang
dikenali dari peraturan internasional (INR). Sejumlah xenobiotik, termasuk makanan,
telah ditemukan mempengaruhi respon terhadap antikoagulan oral (Ansell et al.,
2004). Mungkin mekanisme yang paling umum untuk gangguan dengan antikoagulan
oral dimediasi oleh penghambatan CYP2C9 (Rojas et al., 2005). Mekanisme lain dari
interferensi termasuk induksi CYP2C9, yang menunjukkan bahwa efek dari benjolan

38
pada cairan tubuh, interferen dengan absorberofil warfarin dari saluran cerna;
perpindahan warfarin dari albumin dalam plasma, yang secara temporer
meningkatkan bioavailabilitas warfarin sampai kesetimbangan terbentuk kembali;
berkurangnya ketersediaan vitamin K, baik karena kekurangan energi atau interferen
dengan absorbansi dari vitamin yang larut dalam paraps; dan penghambatan
pengurangan vitamin K epoksida, yang mempotensiasi efek antikoagulan oral. Sama
seperti obat lain mengganggu aksi antikoagulan oral, pemberian antikoagulan oral
dapat mempengaruhi aktivitas obat lain, terutama yang dimetabolisme oleh CYP2C9.
Pemberian dikumarol memperpanjang waktu paruh klorpropamid dan fenitoin,
menghasilkan hipoglikemia dalam kasus klorpropamid dan peningkatan konsentrasi
obat plasma dalam kasus fenitoin. Bis-hydroxycoumarin, tetapi tidak warfarin,
potensiasi aktifilolbutamide, hasil dengan peningkatan hipoglikemia (Harder dan
Thurmann, 1996). Anti koagulan oral telah dikaitkan dengan perkembangan nekrosis
kulit yang diinduksi oleh warfarin (Anselletal., 2004).Gangguan ini disebabkan oleh
pengembangan trombosis mikrovaskular yang luas pada kulit yang terinfeksi. Efek
toksik ini sering terganggu dengan penurunan yang cepat pada protein C setelah
pemberian obat, yang mengakibatkan gangguan fungsi protein C. Risiko
mengembangkan nekrosis kulit yang dipicu warfarin meningkat dengan dosis
warfarin yang digunakan untuk memulai terapi, terutama ketika dosis awal melebihi
10 mg per hari. Ini adalah salah satu alasan mengapa memuat dosis warfarin tidak
lagi direkomendasikan. Vitamin K diperlukan untuk sintesis protein selain dari
faktor-faktor terkait koagulasi, termasuk pastokuin, komponen tulang. Barangkali
karena hal ini, administrasi jangka panjang dari para pengidap Sindrom Asperger
dapat diasosiasikan dengan dinamisasi darah (Ansell et al., 2004; Stafford, 2005).
Kerusakan dapat membahayakan pasien dengan kepadatan tulang ambang. Pemberian
warfarin selama kehamilan, terutama pada 12 minggu pertama kehamilan, dikaitkan
dengan lingenitalanomalies pada 25-30% pasien yang terlarang (Bates et al., 2004).
Banyak anomali terkait dengan tulang yang tidak normal.

39
Heparin adalah antikoagulan yang digunakan secara luas untuk kedua
prophylaxis dan terapi trombo emboli vena akut (Hirsh dan Raschke, 2004). Di
banyak rumah sakit, sebagian besar pasien dieksploitasi ke antikoagulan yang kuat ini
di beberapa titik selama rumah sakit mereka. Komplikasi utama yang terkait dengan
terapi heparin adalah perdarahan, manifestasi langsung dari aktivitas
antikoagulannya. Risiko perdarahan terkait dengan intensitas terapi, massa tubuh
pasien dan kondisi yang mendasarinya, dan adanya efek hemostatik lainnya
(misalnya, trombositopenia).
Sebagai bagian dari trombosit, administrasi heparin juga terkait dengan
pengembangan HIT. Untuk alasan yang tidak diketahui, komplikasi ini lebih sering
terjadi dengan sumber yang berasal dari bovine dibandingkan dengan yang berasal
dari sumber babi. Insiden HIT juga secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang
menerima heparin tidak terpecah daripada pada pasien yang menerima low-
molecular-weightheparin (DavorenandAster, 2006; Warkentinand Greinacher, 2004).
Pemberian heparin jangka panjang dikaitkan dengan peningkatan
risiko osteoporosis yang signifikan secara klinis (Dinwoodey dan Ansell, 2006;
Hirsh dan Raschke, 2004). Mekanisme yang mendasari perkembangan osteoporosis
pada pasien ini tidak diketahui. Pasien mungkin menderita fraktur vertebral spontan
dan demineralisasi tulang panjang lengan dan kaki. Risiko osteoporosis tidak
memiliki berat molekul rendah dibandingkan dengan heparin yang tidak
terfraksionasi.
Pemberian heparin juga dapat menyebabkan atransi menjadi transaminase
inerum, menunjukkan disfungsi hati yang signifikan (Guevara et al., 1993). Namun,
terapi ini tidak dapat pulih kembali setelah penghentian heparin dan dapat berbalik
bahkan sebelum heparin dihentikan. Peningkatan transaminase serum belum
dikaitkan dengan disfungsi hati kronis. Mekanisme peningkatan transaminase yang
diinduksi heparin tidak diketahui.
Agen Fibrinolitik Obat fibrinolitik digunakan dalam pengobatan
penyakit thromboemboli akut dengan tujuan melarutkan patogenitrombus
(CollenandLijnen, 2005). Semua obat bekerja dengan mengubah plasminogen,

40
aninactivezymogen, toplasmin, enzim proteolitik aktif. Plasmin biasanya diatur
secara ketat dan tidak tersedia secara bebas dalam sirkulasi. Namun, pemberian obat
fibrinolitik secara teratur menghasilkan generasi plasmin bebas yang mengarah ke
orolisis sistemik fibrin (ogen). Toksikologi obat fibrinolitik dapat dibagi menjadi efek
toksik aktivasi plasmin sistemik dan efek toksik dari aktivator itu sendiri.
Fibrinolisis sistemik dikaitkan dengan perkembangan koagulopati kompleks
yang ditandai oleh penurunan fibrinogen, faktor V, faktor VIII, α2-antiplasmin;
peningkatan produk split fibrin yang bersirkulasi; degradasi platelet GP Ib / IX / V
dan IIb / IIIa; degradasi glikoprotein sel endotel; degradasi fonektin dan
trombospondin; dan perpanjangan PT, APTT, danthrombintime (Hajjar, 2006).
Semua tempat efek tampak memiliki risiko perdarahan. Lokasi anatomi yang sering
terlibat dalam komplikasi perdarahan termasuk sirkulasi serebral dan situs akses
vaskular baru-baru ini. Sebagai sistemik plasmin dapat melisiskan fisiologi caswella
spa thologi cthrombi, mengaktifkan kembali perdarahan dari situs akses vaskular
tidak diketahui. Platelet inhibitor heparin biasanya digunakan bersamaan
dengan terapi fibrinolitik untuk mencegah trombosis berulang. Seperti yang
diharapkan, penggunaan bersamaan dari antikoagulan dengan fibrinolisis sistemik
dapat berkontribusi terhadap risiko perdarahan (Menon et al., 2004).
Komplikasi lain yang terkait dengan fibrinolisis adalah trombosis
berulang di lokasi trombosis patologis. Sedangkan retropromosis mungkin
terkait dengan kerusakan mendasar pada dinding pembuluh darah, ada
beberapa bukti bahwa terapi fibrinolitik dapat berkontribusi pada proses ini.
Sebagai contoh, plasmin, dalam konsentrasi yang tepat dapat benar-benar
menginduksi aktivasi platelet (McRedmond et al., 2000). Proses ini dapat dimediasi
oleh plasmin atau streptokase / plasminogen pembelahan reseptor trombosit (proles
reseptor aktif-1). Pemutusan reseptor berhubungan dengan aktivasi jalur sinyal
biokimia trombosit. Ada cukup "pembicaraan silang" antara sistem fibrinolitik dan
sistem kontak koagulasi yang juga dapat mengantisipasi peningkatan pembentukan
thrombin yang terjadi sebagai akibat dari terapi fibrinolitik (Schmaier et al., 1999)

41
 Streptokinase adalah protein yang berasal dari grup C β-hemolytic
streptococci dan bersifat antigenik pada manusia. Pembentukan antibodi untuk
streptokinase terjadi umumnya dalam hubungan dengan infeksi streptokokus serta
karena paparan streptokinase. Reaksi alergi akut dapat terjadi pada 1-5% pasien yang
terkena strepkinkinase, dan reaksi alergi ini dapat terdiri dari gejala minor seperti
gatal-gatal dan demam serta reaksi anaphylactic yang besar dan mengancam jiwa.
Selain itu, reaksi hipersensitivitas tertunda terkait dengan morbiditas berat dapat
terjadi (Curzen et al., 1998; Siebert et al., 1992). Reaksi alergi juga terjadi dengan
agen fibrinolitik lain yang mengandung streptokinase (mis., Anisoylated
plasminogen-streptokinase complex) atau streptokinase yang diturunkan peptida.
Kompleks imun untuk medbyIgGand streptokinase mampu mengikat dan
mengelompokkan platelet Fcγ RIIa, dalam aktivasi platelet dan agregasi
(McRedmond et al., 2000).
Urokinase dan rekombinan aktivator plasminogen jaringan (t-PA) secara
umum tidak berhubungan dengan reaksi alergi. Namun, kerja tidak menghasilkan
bentuk-bentuk genetika yang direkayasa dari t-PA. Meskipun janin belum dapat
dibentuk, namun PA-up immunogenesis belum mantap (Collen dan Lijnen, 2005).
Inhibitor Fibrinolisis biasanya digunakan untuk mengontrol
perdarahan pada pasien dengan kelainan bawaan hemostasis, seperti penyakit
von Willebrand. Asam traneksamat dan asam amino kaproat adalah molekul kecil
yang menghalangi pengikatan plasminogen dan plasmin ke fibrin dan protein substrat
lainnya melalui interaksi dengan situs pengikatan lisin pada plasmin (ogen).
Meskipun relatif ditoleransi dengan baik, ada beberapa bukti bahwa pemberian bahan
kimia ini dapat meningkatkan risiko trombosis, karena penghambatan sistem
fibrinolitik (Mannucci, 1998). Dalam kasus asing, infus intra vena pasien e-amino
caproicina dengan gagal ginjal kronis dikaitkan dengan hiperkalemia akut (Perazella
dan Biswas, 1999).
Aprotinin adalah inhibitor polipeptida alami dari protease serah.
Biasanya berasal dari bahan bovine dan konsekuensinya adalah imunogenik ketika
diberikan kepada manusia. Aprotinin diberikan melalui infus intravena, karena tidak

42
aktif ketika diberikan secara oral. Allergi creaction sebagai respons terhadap aprotinin
telah dilaporkan, mulai dari manifestasi kulit yang ringan hingga reaksi anafilaksis
(Peters dan Noble, 1999). Sebuah penelitian observasional baru-baru ini
membandingkan hasil klinis setelah operasi jantung yang dilakukan dengan aprotinin,
asam traneksamix atau asam aminokaproat untuk hasil setelah operasi jantung tanpa
inhibitor fibrinolisis (Mangano et al., 2006). Dalam penelitian ini, penggunaan anti
fibrinolitik dikaitkan dengan penurunan
kehilangan darah. Bagaimanapun, penggunaan aprotinin dikaitkan
dengan peningkatan signifikan pada kerusakan organ akhir, termasuk dalam
kejadian-kejadian pada jantung, jantung, dan otak. Desain dan hasil
penelitiannya telah dipertanyakan, dengan panggilan untuk studi komparatif acak
prospektif (Sedrakyanetal. , 2006). Temuan-temuan menunjukkan adanya kecurigaan
dalam sistem hemostatik dan potensi masalah ketika memodulasi aktivitas satu
bagian dari sistem ini.

TUGAS BERESIKO
Menilai risiko bahwa paparan terhadap obat-obatan baru, produk-produk
kimia, dan agen-agen lain berpose kepada manusia, dalam hal efek toksik yang
signifikan pada hematopoiesis dan fungsi fungsional dari mekanisme aliran darah dan
hemostatik, dapat secara logistik dan secara intelektual chal lenging. Hal ini
disebabkan sebagian kerumitan hematopoies dan berbagai sketsa impor yang
dilakukan komponen-komponen ini, telah dibahas secara bersama-sama. Masalah
utama dalam pengembangan obat dan non terapeutik kimia adalah nilai prediktif dari
data toksikologi praklinis dan database pendaftaran pra klinis yang terbatas tetapi
pasti terbatas, untuk terjadinya kota hematotoxi yang signifikan pada paparan yang
luas terhadap populasi manusia. Tepatnya, area toksikologi teraplikasi dengan sumber
daya yang baik ini sangat diatur namun memberikan penelitian pembekalan yang unik
dan canggih, penelitian yang terkontrol dengan baik (Bloom, 1993).

43
PENILAIAN RISIKO PRAKLINIS
Sebagian besar penelitian pra klinik yang menilai potensi untuk dapat
mengkonsumsi obat-obatan atau non kimia yang terapeutik menghambat
hematotoxicity dalam industri yang dilakukan manusia sebagai bagian dari evaluasi
keamanan rutin molekul-molekul ini. Studi ini besar dilewatkan oleh badan pem
berbagai negara dan wilayah, termasuk Amerika Serikat, Uni Eropa, dan Jepang
(Federal Register, 2000; Hall, 1992, 1997). Isu-isu yang berkaitan dengan penilaian
darah sebagai organ target yang dihadapi ahli racun industri sebagian besar mirip
dengan organ target lain dan termasuk pemilihan model hewan yang tepat, cara
terbaik untuk memantau hematotoksisitas, dan apresiasi spesies perbedaan dalam
merespon penghinaan hematotoxic.
Model Hewan dan Pemantauan Hematologi Pemilihan spesies yang praktis
untuk dipelajari dan diprediksi untuk hematotoksik pada manusia selalu menjadi
tantangan. Meskipun hal ini didorong sebagian oleh persyaratan peraturan yang
disebutkan di atas, pemilihannya dipengaruhi oleh pertimbangan lain, termasuk
memiliki profil farmakokinetik yang sebanding dengan manusia; informasi
sebelumnya tentang kepekaan spesies tertentu ke kelas senyawa; kemampuan untuk
sepenuhnya mengkarakterisasi efek pada darah perifer dan satu sumsum; dan
pertimbangan praktis, seperti logistik dan ekonomi (Bloom, 1993). Ini menjadi sangat
penting dalam memilih model untuk sepenuhnya mengkarakterisasi toksisitas suatu
bahan kimia yang diketahui memiliki potensi hematotoksik
Dari spesies hewan yang umum digunakan, tikus dan tikus menawarkan
keuntungan dari ukurannya yang kecil, yang menguntungkan dampak persyaratan uji
dan jumlah subjek yang dapat secara ekonomi ditelan dan dicicipi. Keduanya
memiliki karakteristik yang sama secara logis (Moore, 2000a, b; ValliandMcGrath,
1997 ). Keterbatasan aliran darah, bagaimanapun, sering melarang sering, atau serial,
evaluasi darah dan sumsum tulang diperlukan untuk menentukan progresi dari efek
hematotoksik. Padahal ini dapat diatasi sebagian melalui pengorbanan serial,
ketidakmampuan untuk sepenuhnya mengkarakterisasi individu.

44
Tabel 11-12 Contoh Tes Berbasis-Masalah yang Digunakan untuk Mengkarakterisasi
Pengamatan Hematologi dalam Toksikologi Praklinis
Retikulosit menghitung Heinz persiapan tubuh Tes antibodi terkait sel (eritrosit,
trombosit, neutrofil) Uji kerapuhan osmotik eritrosit Analisis Erythrokinetic /
ferrokinetic Pewarnaan sitokimia / histokimia Mikroskop elektron dalam tes
klonogenik hematopoietik Agregat platelet Konsentrasi fibrinogen plasma Uji faktor
pembekuan Waktu trombin Perdarahan waktu
hewan menimbulkan kerugian yang signifikan. Hasil tes juga akan bervariasi sesuai
dengan lokasi dan metode phlebotomy, khususnya obat-obatan (SuberandKodell,
1985), dan dengan pengendalian kimia dan kimia yang digunakan (Loomis et al.,
1980).
Pengambilan sampel darah dan sumsum tulang secara serempak praktis
pada spesies yang lebih besar, seperti anjing dan monyet. Model-model ini
menawarkan keuntungan tambahan secara hematologis lebih mirip dengan manusia,
seperti hematopoiesis dan kinetika sel darah, yang pada monyet ext end stoimmuno
hematologi cfeatures (Ladigesetal., 1990; Shifrine dan Wilson, 1980). Spesies
terakhir, bagaimanapun, menyajikan lebih banyak variabilitas hematologi
interanimal, terutama pada primata yang ditangkap liar, karena temperamen, akses
vaskular, dan pengaruh lainnya, yang termasuk status gizi dan infeksi.
Tes yang dilakukan untuk menilai darah dan sumsum tulang pada studi
altoksikolik praklinik akan bervariasi dengan fase atau tujuan evaluasi (akut, subakut,
kronis), penggunaan yang dimaksudkan dari bahan kimia, dan apa yang dipahami
atau dicurigai mengenai profil toksikologi dari xenobiotik. Idealnya, studi dalam
agregat harus memberikan informasi mengenai efek parameter paparan eritrosit
tunggal dan multipel pada parameter (RBC, Hbg, PCV, MCV, MCHC), parameter
leukosit (WBC dan jumlah diferensial absolut), jumlah trombosit, tes skrining
koagulasi (PT, aPTT), morfologi sel darah perifer, dan sitologi sumsum tulang dapat
dhistologi cfeatures (Bloom, 1993; Lund, 2000; Weingandetal., 1996).
Menambahkannya, ion altests harus digunakan dalam mode yang digerakkan oleh
masalah, seperti yang diperlukan untuk mengkarakterisasi temuan dari upaya skrining

45
yang disebutkan sebelumnya atau untuk lebih mengeksplorasi efek kelas spesifik atau
potensi hematokimia lainnya yang menjadi perhatian (Bloom, 1993). Contoh tes ini
tercantum dalam Tabel 11-12. Sementara banyak kemajuan telah dibuat dalam
memvalidasi banyak tes yang lebih khusus dalam model hewan prinsip kami, validasi
tambahan yang membahas variabel preanalitik dan analitik laboratorium dan spesies-
spesifik sering diperlukan.
Karena hematologi respon pasir setodisease dapat bervariasi secara
substansial di antara spesies hewan, adalah penting bahwa ahli toksikologi
sepenuhnya memahami hematologi dari model hewan yang digunakan untuk
penilaian risiko praklinis. Sedangkan data referensi yang lengkap dan akurat sangat
membantu, mereka tidak memberikan informasi tentang patofisiologi yang mungkin
spesies-spesifik dan diperlukan untuk secara akurat menafsirkan data praklinis.
Contoh dari fitur ini termasuk pengaruh relatif dari variabel preanalitik (teknik
pengumpulan darah, status nutrisi, stabilitas sampel), respon terhadap kehilangan
darah atau hemolisis, efek stres pada leukogram, kerentanan terhadap efek sekunder
yang terkait dengan sasaran organ sasaran lain, dll. Ini di luar ruang lingkup bab ini
untuk sepenuhnya membahas hematologi komparatif hewan laboratorium, yang
disediakan di beberapa ulasan yang sangat baik (Feldman, 2000; Valli dan McGrath,
1997).
Aplikasi Uji Tulang Sumsum In Vitro Seperti pada penilaian risiko organ-
target lainnya, metode invitro untuk menilai potensi kota hematotoxi menarik karena
mereka lebih cepat dan tanpa teks daripada penelitian in vivo, sambil memberikan
data yang berisi sepuluh sugesti untuk mengendalikan mekanisme efek racun. Supresi
sumsum tulang yang diinduksi obat dapat dihasilkan dari efek pada sel-sel induk
hematopoietik spesifik atau pada lingkungan mikro hematopoietik. Efek-efek ini
dapat dibedakan dan dikonfirmasikan menggunakan tes klono-genik jangka pendek
dan uji fungsional jangka panjang, masing-masing (Deldar, 1994; Naughton et al.,
1992; Williams et al., 1988). Yang pertama termasuk eritroid unit pembentuk ledakan
(BFU-E), pembentuk koloni- uniterythroid (CFU-E), granul oosit / monosit
pembentuk koloni (CFU-GM), mega karyot unit pembentuk koloni (CFU- MK), dan

46
granulosit unit pembentuk koloni, eritroid, megakaryot, monosit (CFU-GEMM), yang
telah dikembangkan untuk beberapa spesies hewan laboratorium (Deldar and
Parchment, 1997; Pessina et al., 2005). Oleh karena itu mungkin untuk memeriksa
efek pada garis keturunan myeloid, eritroid, dan megakaryotik dalam mode di mana
konsentrasi bahan kimia yang dikontrol secara ketat, seperti durasi paparan itu.
Klonogen klonogen in vitro adalah pengaturan klinis terbaik yang
digunakan dalam kombinasi dengan pengujian in vivo. Digunakan dengan cara ini,
nilai prediktif dari lautan disempurnakan. Ini telah benar-benar berlaku untuk anti
kanker dan obat antiviral, di mana kandungan in vitro untuk penilaian lebih lanjut
telah digunakan untuk skrining berbasis-terapeutik berbasis indeks untuk
mengidentifikasi lebih sedikit analog mielosupresif, hubungan toksisitas-struktur, dan
kandidat pemimpin obat baru (Deldar dan Stevens). , 1993; Parchment et al., 1993;
Pessina et al., 2003). Keuntungan lain dari tes sel punca hematopoietik in vitro
termasuk peluang yang mereka berikan untuk menguji kombinasi bahan kimia serta
metabolit dan efek serum dan komponen sel lainnya, seperti limfosit (Deldar dan
Parchment, 1997). Yang paling penting adalah kemampuan untuk menguji sel
hematopoietik manusia secara langsung dalam preclini- calsetting, sehingga
menimbulkan gangguan konfigurasi ekstra. Perhatian untuk aktivasi metabolik yang
mungkin dapat diatasi dengan membiakkan sel target yang bermasalah dengan sistem
metabolisme sina ekstrak bebas sel (s9), dengan hepatosit terisolasi, atau dengan jenis
sel pengekspres CYP450 lainnya (Frazier, 1992; Negro et al., 2001).
Mungkin penggunaan yang paling menarik dari tes-tes klonogenik in vitro
dalam penilaian risiko ini adalah peran mereka dalam membuat perbandingan
antarspecies praktis mengenai kepekaan terhadap bahan kimia atau kelompok obat-
obatan atau bahan kimia tertentu. Perbandingan terhadap sensitivitas sel manusia
dapat dibuat yang memiliki implikasi untuk nilai prediktif relatif dari berbagai model
hewan untuk hemaotoksisitas pada manusia. Contohnya termasuk resistensi murine
CFU-GM ke obat antikanker topotecan relatif terhadap yang dari kaninus dan sel
manusia (Deldar dan Stevens, 1993). Ini konsisten dengan pengamatan awal Marsh,
bahwa anjing adalah model prediktif untuk penekanan myelo yang terkait dengan

47
obat antikanker pada manusia (Marsh, 1985). Dengan demikian, sedangkan beberapa
agen menunjukkan aktivitas penekanan yang sebanding di seluruh garis spesies
(doxorubicin, pyrazoloacridine, hepsulfan, cyclopentenyl cy- tosine), yang lain,
seperti camptothecins, carboxyamidotriazole dan fostriecin, menunjukkan perbedaan
sebanyak tiga konsentrasi log (Du et al., 1991; Horikoshi dan Murphy Jr., 1982;
Reagan et al., 1993).
Karena myelotoxicity, dan terutama penindasan granopopoiesis, adalah
keterbatasan utama dalam pemberian obat antikanker, dan sering digunakan untuk
menentukan dosis optimal, assay klonogenik untuk CFU-GM telah menerima
perhatian paling besar sebagai alat prakonsepsi untuk memprediksi tanggapan ini. Ini
adalah satu-satunya tes yang telah divalidasi oleh internasional yang didukung oleh
Pusat Eropa untuk Validasi Metode Alternatif (Pessina et al., 2003). Validasi analitis
diselesaikan untuk tes manusia dan tikus, dan model prediktif dikembangkan untuk
menghitung dosis maksimum yang ditoleransi (MTD) pada manusia menggunakan
data dari assay mouse yang disesuaikan untuk variasi interspesies yang ditetapkan
(Pessina et al., 2001). Model ini diterapkan dalam uji coba buta internasional untuk
20 obat yang termasuk 14 obat antineoplastik, obat antiviral zidovudine dan
acyclovir, dan pestisida lindane (Pessina et al., 2003). Ini memprediksi MTD untuk
semua 20 agen, meskipun ekstrapolasi pada kurva regresi keluar dari kisaran dosis
obat yang sebenarnya diuji diperlukan untuk menurunkan IC90 untuk 10 obat ini.
Sedangkan pembahasan ini telah difokuskan pada tes hematogenik
klonogenik in vitro dalam konteks penilaian risiko, kata-kata ini juga telah terbukti
menjadi alat yang sangat berguna untuk menginvestigasi mekanisme sitopenia
beracun pada manusia (Deldar, 1994). Perkamen dan Murphy meninjau aplikasi ini
untuk empat kategori toksisitas hematologi yang diamati secara klinis: (1) sitopenia
yang dapat dimakan setelah paparan akut terhadap agen sitotoksik atau sitopatogen;
(2) kehilangan permanen dalam produksi jenis darah matang (s); (3) sitosis, atau
dramatis dalam jumlah sel darah keruh setelah paparan racun tunggal atau berulang;
dan (4) hilangnya progresif dari satu atau lebih garis darah sel selama paparan kronis
terhadap racun (Parchment dan Murphy, 1997). Dalam semua keadaan ini, secara in

48
vitro dan ex vivo hematopoietik klonogenik seperti telah terbukti berguna untuk
memahami mekanisme (s) efek toksik ini dan merumuskan strategi untuk manajemen
risiko dan pengobatan.
Emerging Technologies Seperti yang telah dibahas sebelumnya, penelitian
toksikologi dan keselamatan praklinis yang terkontrol dengan baik dan intensif yang
diresepkan untuk obat-obatan kandidat dan kimia non-terapeutik memberikan
kesempatan unik untuk mempelajari mekanisme hematoksisitas yang diinduksi
xenobiotik (Bloom, 1993; Deldar dan Parchment). , 1997). Bersama-sama dengan
hakiki yang bersifat mikrobiologis, teknologi berbasis mekanisme seperti
toxicogenomics, prometomik, dan metabonomik sekarang tersedia untuk ahli
toksikologi dan semakin membantu dalam memprediksi toksisitas dan menentukan
apakah penemuan tertentu relevan untuk manusia (Todd dan Ulrich, 1999)
.Tantangan bahwa aplikasi dari alat-alat yang berhubungan dengan informatika,
standardisasi dan validasi (Reynolds, 2005)

Uji Klinis dan Pengkajian Risiko

Seperti kebanyakan penelitian klinis, sebagian besar penelitian klinis
hematotoksisitas didorong oleh persyaratan peraturan dan didukung oleh industri
obat, kosmetik, dan kimia. Tantangan dan peluang yang disajikan ini mirip dengan
yang ada dalam perkembangan praklinis dengan perbedaan berikut. Pertama,
sebagian besar studi klinis melibatkan pasien yang sebenarnya dengan penyakit yang
ditargetkan, berbeda dengan hewan inbrida, sehat, terdefinisi dengan baik yang
dipekerjakan dalam praklinis

49
UNIT 4 TARGET ORGAN TOXICITAS
Kriteria Grading WHO untuk Hematotoksisitas Subakut dan Akut
Parameter Kelas 0 Kelas 1 Kelas 2 Kelas 3 Kelas 4
hematologi
(dewasa)
Hemoglobin 11.0 (6.8) 9.5-10.5 8.0-9.4 6.5-7.9 6.5 (4.0)
(g dL − 1) (6.5-6.7) (4.95-5.8) (4.0-4.9)
(nmol / L)

Leukosit 4.0 3.0–3.9 2.0-2.9 2.0-1.9 1.0

(1000 μL - 1)

Granulosit 2.0 1.5–1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 0.5

(1000 μL −
1)

Trombosit 100 75–99 50-74 25-49 <25

(1000 μL −
1)

Hemoragi, Tidak ada sedang ringan kotor melemahkan

kehilangan
darah

studi. Ini menyajikan variabel tambahan dan tantangan untuk mengelola.

Kedua, skala altrial klinik, volume data yang dihasilkan, dan sumber daya yang
dibutuhkan melebihi pesanan besarnya studi praklinis. Ketiga, banyak uji klinis yang
melibatkan kelompok penelitian yang mewakili jaringan ilmuwan klinis dari pusat
medis akademis, seperti Kelompok Onkologi Koperasi Timur (ECOG), Kelompok
Percobaan Klinis AIDS (ACTG), Trombolisis pada Infark Miokard (TIMI), dan yang
lain. Sebagian besar informasi tentang hematotoxicity obat atau kimia yang diinduksi
pada manusia dikumpulkan melalui penelitian klinis yang disponsori dan diatur oleh
industri ini.
Sangatlah jelas bahwa cara-cara obat-obatan dan bahan kimia
nontherepeutik mempengaruhi sistem hematopoietik dipengaruhi oleh sifat kimia dan
respons subjek atau populasi target. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, banyak

50
bahan kimia yang diketahui untuk menginduksi dosis-tergantung pada matotoksisitas
dengan cara yang sangat dapat diprediksi. Yang lain menyebabkan toksisitas dalam
sejumlah kecil individu yang peka, dan lonjakan dalam bahan kimia klos tidak
terhadap hematokimia yang paling sensitif (Dieckhausetal., 2002; Pattonand Duffull,
1994). Reaksi sinkronik idio ini menyajikan tantangan terbesar dalam hal deteksi dan
karakterisasi sebelum pasien atau populasi manusia secara luas terpapar. Mereka
termasuk anemia aplastik, trombositopenia, hemolisis, dan leukopenia, yang mungkin
atau mungkin tidak dimediasi kekebalan (Salama et al, 1989).
Prevailing ories hari ini, berkaitan dengan mekanisme untuk kreasi idiosyn
krati, termasuk orre obat metabolit aktif lation endal protein endogen membentuk
kompleks hapten-protein yang pada dasarnya memulai respon imun. Yang terakhir
mungkin memerlukan presentasi antigen samar oleh major histocompatibility
complex (MHC) dan induksi berikutnya dari respon terhadap protein diri dan reaksi
autoimun ireversibel (Uetrecht, 1999). Teori lain menunjukkan bahwa pembentukan
protein-hapten tidak diberi balasan untuk reaksi terjadi. Teori "direct metabolism-
independent T-cellstimulation" ini melibatkan pengikatan langsung obat ke MHC
peptida-load pada sel penyaji antigen untuk reklamasi sel reseptor sel T (Zanni et al.,
1998). Meskipun ada bukti yang mendukung kedua teori, yang pertama diterima
secara luas.
Struktur kimia dapat menanggung faktor jika mirip dengan racun lain yang
diketahui. Faktor risiko yang berhubungan dengan pasien atau populasi termasuk
kavariat cogeneti farma dalam metabolisme obat dan detoksifikasi yang
menyebabkan berkurangnya zat kimia yang jelas atau produksi metabolit menengah
baru (Cunninghametal., 1974; Gerson et al., 1983; Mason dan Fischer, 1992), antigen
histokompatibilitas (Frickhofen et al., 1990), interaksi dengan obat-obatan atau bahan
kimia lainnya (Westetal., 1988), dalam kepekaan berkerut dari prekursor hemato
poietic yang merusak (Vincent, 1986), sudah ada sebelumnya dari sumsum tulang
belakang, dan cacat metabolik yang mempengaruhi oksidatif atau tekanan lain yang
terkait dengan bahan kimia (Stern, 1989).

51
 Dalam pengembangan obat, evaluasi klinis molekul kandidat biasanya
dilakukan dalam tiga fase: Fase I meneliti efek dari peningkatan dosis tunggal dan
ganda dalam jumlah kecil dari pasien normal dan / atau pasien relawan. Sifat-sifat
farmakokinetik biasanya tertekan, seperti juga pengeluaran ekskresi dan metabolisme;
danpenerapan dari metabolit-metabolit aktif dan aktif. Penekanan pada dasarnya
adalah penilaian yang tidak aman. Fase II mencakup penelitian yang dilakukan pada
pasien target yang diperiksa dalam keamanan dan efektivitas eboth. Mereka
mengeksplorasi respons dosis dan biasanya memberikan indikasi manfaat pertama
versus risiko. Fase III memerlukan penelitian yang lebih besar yang dirancang untuk
memastikan efikasi pada populasi pasien yang diperluas dan mengevaluasi efek
samping yang sering terjadi, seperti diskrasia darah sinkronik yang telah disebutkan
sebelumnya
Pengembangan obat hematotoksik terbukti biasanya berhenti pada fase I
atau II, kecuali indikasi termasuk kondisi yang mengancam jiwa dengan toksisitas
yang dapat diterima (misalnya, obat antikanker). Dengan demikian, obat yang diuji
dalam fase III umumnya menunjukkan profil keamanan yang dapat diterima di
sebagian besar subjek pada dosis yang digunakan. Bahkan studi fase III,
bagaimanapun, biasanya tidak didukung untuk mendeteksi insidensi rendah dari
hematotomi sinkrotik kota sebelumnya yang telah dibahas (Levine dan Szarfman,
1996). Untuk mendeteksi satu efek samping yang mempengaruhi 1% dari populasi
pasien yang terpajan pada tingkat kepercayaan 95%, uji coba harus dilakukan pada
sekitar 300 subjek (O’Neill, 1988). Klinik aldatabases mendukung aplikasi obat baru
umumnya tidak dapat digunakan untuk mendeteksi efek samping yang terjadi di
bawah 1 per 1000 eksposur (Federal Register, 2001), dan sebagian besar tidak akan
mengesampingkan peristiwa dengan frekuensi radio dari 1per 500 (Szarfmanetal.,
1997). Dengan demikian, toksisitas langka, tertunda atau kumulatif sering
terlewatkan dalam uji klinis preregistration.
Deteksi pada hematotoxisitas insiden-rendah biasanya diraih melalui survei
pasca pemasaran, seperti program Med Watch yang diperkenalkan oleh FDA pada
tahun 1993 (Szarfmanetal., 1997). Negara-negara lain yang mempraktekkan

52
pengawasan pascapemasaran komprehensif termasuk Kanada, Inggris, Swedia,
Jerman, Prancis, Australia, dan Selandia Baru. Data kejadian yang merugikan,
termasuk hematotoksisitas serius, diberikan kepada WHO, informasi ini dikompilasi
oleh sistem pencatatan berbasis komputer yang menggunakan terologi WHO, dan
klasifikasi sistem dan organ untuk reaksi yang merugikan (Edwardsetal., 1990).
Contoh demikian fiat rogenic blood dyscrasi diindikasikan melalui post marketing
survei llancein clude hemolysis dan trombocyt openia yang berhubungan dengan
antibiotik tema fluksacin; anemia aplastik terkait dengan felbamate antiepilepsi;
hemolisis yang disebabkan oleh anti depresan nomifensin; dan agranulocytosis terkait
dengan aprindine antiaritmik
WHO juga telah menetapkan kriteria untuk menilai hematotoksisitas
(WHO, 1979), yang dirangkum dalam Tabel 11-13. Ini telah sangat berguna dalam
membangun dan mengkomunikasikan strategi pengobatan dan pedoman untuk bahan
kimia yang dikenal untuk menekan hematopoiesis (agen opiktoritik oncolytic,
immuno supresif, dan antiviral, dll.) Dan untuk mana toksisitas yang membatasi ini
digunakan untuk menetapkan dosis maksimum yang ditoleransi untuk individu.
pasien
Risiko yang lebih besar dapat diterima dengan obat-obatan ini karena
kondisi yang mengancam jiwa yang digunakan untuk mengobati. Keputusan risiko-
manfaat serupa juga dibuat mengenai penggunaan obat-obatan yang menyebabkan
diskrasia darah dalam cara yang aneh, seperti yang telah dibahas sebelumnya.
Beberapa digunakan untuk mengobati kondisi yang tidak mematikan atau
mengancam jiwa, yang risikonya dikelola melalui pemantauan laboratorium yang
ketat. Contohnya termasuk felbamate, ticlopidine, dan clozapine, seperti sebelumnya.
Pengawasan pasca pemasaran memainkan peran penting dalam mengukur efektivitas
pemantauan tersebut
Sangat penting untuk efektivitas pengawasan seperti itu oleh pabrikan dan
badan pengatur pemerintah adalah kemampuan untuk mendeteksi sebuah "sinyal,"
seperti yang terkait dengan ancaman-mengancam autosinkrotikototoksisitas. Lebih
dari 5 tahun, pusat regulator dan pusat pengembangan kembali telah mengembangkan

53
metode penambangan data terkomputerisasi untuk mengidentifikasi hubungan
pelaporan secara lebih baik dalam pelaporan spontan terhadap data yang diaktifkan
dan dioptimalkan dengan deteksi ulang (Almenoff et al., 2005). Ini termasuk
penggunaan algoritme skrining dan sistem komputer yang efisien, kombinasi obat-
obatan yang lebih tinggi dari yang diharapkan, dan peristiwa berdosa pada basis data
laporan spontan FDA, seperti anemia aplastik, agranulositosis, dan purpura
trombositopenik idiopatik. Contohnya termasuk program Multi-Item Gamma Poison
Shrinker (MGPS), yang menghitung sinyal-sinyal untuk pasangan, dan untuk
kombinasi yang lebih tinggi (triplet, quadruplet) dari xenobiotik dan peristiwa yang
secara signifikan lebih sering daripada asosiasi pasangan-bijaksana mereka akan
memprediksi (Szarfman et al., 2002). Alat-alat seperti itu memberikan gambaran
yang objektif dan belum pernah terjadi sebelumnya dan pandangan yang sama dari
yang dikeluarkan oleh pemerintah dan produsen terhadap sinyal keselamatan baru
yang sangat penting yang memberi tahu ahli toksikologi.

54