Pengantar Farmakokinetika

 
PENDAHULUAN
  ejak beberapa tahun yang lalu, pola pengontrolan kualitas
S
dan pemakaian klinik obat dipengaruhi oleh suatu disiplin
ilmu yang mempelajari nasib obat dalam tubuh. Disiplin
ilmu tersebut kita kenal dengan nama "Farmakokinetika".
Kata " farmakokinetika" berasal dari kata-kata "pharma-con" ,
kata Yunani untuk obat dan racun, dan "kinetic". Jadi "
farmakokinetika" adalah ilmu yang mempelajari kinetika
obat, yang dalam hal ini berarti kinetika obat dalam tubuh.
Proses-proses yang akan menentukan kinetika obat dalam tu-
buh meliputi proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi. Untuk memahami kinetika obat dalam tubuh tidak
cukup hanya dengan menentukan dan mengetahui
perkembangan kadar atau jumlah senyawa asalnya saja
(unchanged compound), tetapi juga meliputi metabolitnya.
Bagian tubuh di man konsentrasi/jumlah obat dan atau
metabolitnya ditentukan biasanya darah (plasma/serum),
ekskreta (urin, faeses, ludah, dan lain-lain), atau jaringan
tubuh lain.
 PEMODELAN DALAM
FARMAKOKINETIKA
Dalam suatu penelitian/studi farmakokinetika, perkembangan
kadar/jumlah obat (senyawa asal dan atau metabolitnya) dalam tubuh
dilakukan pada titik-titik waktu yang diskontinyu (misalnya pada
waktu-waktu 30 menit, 1 jam, 2 jam, 3 jam, 6 jam dan 8 jam setelah
pemberian obat), karena sampai dengan saat ini memang tidak
mungkin untuk dapat menentukan kinetika obat dalam tubuh secara
eksperimental dalam waktu yang kontinyu. Dengan demikian, data
eksperimental yang akan kita peroleh hanyalah untuk waktu-waktu
tersebut tadi. Sebagai contoh dapat dilihat gambar 1.
Jika data tersebut dibiarkan apa adanya, tidak banyak manfaat yang
bisa ditarik. Oleh karena itu, dalam dunia farmakokinetika akan
dijumpai apa yang disebut dengan "model " .
 "Model " yang paling sering dipakai adalah model kompartemental, di
mana keadaan tubuh direpresentasikan ke dalam bentuk kompartemen:
satu kompartemen atau pluri-kompartemen. Tiap kompartemen
mempunyai besaran volume (isi) yang disebut "volume distribusi " .
Model-model tadi hanyalah suatu representasi matematika yang tidak
bisa dihubungkan dengan keadaan fungsi- fungsi tubuh secara tegas.
Oleh karena itu "volume distribusi" tadi disebut " volume distribusi
yang timbul" (apparent volume of distribution).
Beberapa contoh model kompartemental dalam farmakokinetika
dapat dilihat pada gambar 2.

Gambar 2. Representasi model Satu kompartemen dan masing-masing satu

contoh dari model dua kompartemen dan tiga kompartemen dari model
kompartemental linier terbuka.
Berdasarkan ketepatan regresi kurva yang diperoleh, konstanta-
konstanta transfer antar kompartemen dan konstanta kecepatan
eliminasi (dan juga konstanta kecepatan absorpsi) dari model tadi
mendekati kinetika proses tingkat satu, sehingga persamaan kinetika
obat dapat diselesaikan ke dalam persamaan umum :
 Untuk model satu kompartemen misalnya, jika obat
diberikan secara injeksi intravena (dalam dosis tunggal),
perkembangan kadar obat dalam darah dapat
direpresentasikan dengan persamaan :
Sedangkan untuk model 2 kompartemen, dan obat diberi-kan
secara ekstravaskular, persamaan kinetika yang cocok adalah :
Gambar 3. Bentuk umum kurva perkembangan kadar obat dalam darah menurut model satu kompartemen setelah pemberian
obat secara injeksi intravena (A), infus dimana infus dihentikan sebelum kesetim-bangan dicapai (B1), infus dimana infus
dihentikan setelah kesetim-bangan dicapai (B2), dan secara ekstravaskular (oral, rektal, dan lain-lain) (C).
PROFIL PERKEMBANGAN KADAR
OBAT DALAM TUBUH (DARAH)
Sebagaimana telah dikatakandi muka, darah(plasma atau
serum) merupakan cairan tubuh yang paling sering dipakai
dalam penelitian farmakokinetika. Ini mudah dimengerti
karena: (a) kebanyakan obat sampai ke reseptornya melalui
darah, dan (b) tidak mudah mendapatkan jaringan tubuhlain
dari organisme hidup, khususnya manusia
Profil perkembangan kadar obat dalam darah dapat dibagi ke
dalam tiga kategori :
(a) Profil kinetika, di mana obat dimasukkan sekaligus ke
dalam sistem peredaran darah (misalnya cara injeksi
intravena).
(b) Profil kinetika,di mana obat diberikan secara infus.
(c) Profil kinetika,di mana obat diberikan secara
ekstravaskular (oral, rektal, dan lain-lain).
 
Untuk obat yang diberikan secara injeksi intravena, semua obat akan
masuk sekaligus ke dalam sistem peredaran darah, kemudian jumlah obat
dalam darah akan menurun karena obat mengalami proses distribusi dan
eliminasi (metabolisme dan ekskresi).
Untuk obat yang diberikan secara infus, kadar obat dalam darah akan naik
secara perlahan-lahan sesuai dengan kecepatan infus, dan akan naik terus
sampai infus dihentikan atau sampai suatu saat di mana kecepatan
eliminasi sama dengan kecepatan infus. Setelah infus dihentikan, kadar
obat akan turun kembali seperti halnya setelah pemberian secara injeksi
intravena.
 Pada pemberian obat secara ekstravaskular(oral, rektal, dan lain-lain),
obat akan masuk ke dalam sistem peredaran darah secara perlahan-lahan
melalui suatu proses absorpsi sampai mencapai puncaknya, kemudian
akan turun.
 Gambaran umum bentuk kurva kinetika untuk masing-masing cara
pemberian dapat dilihat pada gambar 3, sedangkan bentuk kurva kinetika
untuk tiap model kompartemental dapat dilihat pada gambar 4. Adanya
suatu kinetika yang pluri-kompartemental biasanya hanya dapat terlihat
dengan nyata pada pemberian obat secara injeksi intravena.

A B C

Gambar 4. Bentuk umum kurva perkembangan kadar obat dalam darah menurut model satu
kompartemen (A),model dua kompartemen (B), dan model tiga kompartemen (C), pada pemberian obat
secara injeksi intravaskular
KEGUNAAN FARMAKOKINETIKA
 
Pengetahuan farmakokinetika berguna dalam berbagai bidang farmasi dan
kedokteran, seperti untuk bidang farmako-logi, farmasetika, farmasi klinik,
toksikologi dan kimia medisinal.

Bidang farmakologi
Pertama kali, dengan penelitian farmakokinetika dapat di-bantu diterangkan
mekanisme kerja suatu obat dalam tubuh, khususnya untuk mengetahui senyawa
yang mana yang se-benarnya bekerja dalam tubuh; apakah senyawa asalnya,
metabolitnya atau kedua-duanya.
Jika efek obat dapat dinilai secara kuantitatif, data kinetika obat dalam tubuh sangat
penting artinya untuk menentukan hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh
dengan in-tensitas efek yang ditimbulkannya. Dengan demikian daerah kerja efektif
obat (therapeutic window) dapat ditentukan.
Bidang farmasetica
Dalam bidang farmasetika, farmakokinetika berguna untuk menilai
ketersediaan biologis (bioavailability) suatu senyawa aktif terapeutik
dari sediaannya (sediaan yang diberikan secara ekstravaskular). Seperti
sudah banyak dibuktikan, kualitas zat aktif, jenis dan komposisi bahan
pembantu serta teknik pembuatan sediaan yang dipakai dalam
pembuatan suatu se-diaan dapat mempengaruhi ketersediaan biologis
zat aktif dari sediaan tersebut. Sedangkan ketersediaan biologis zat
aktif akan menentukan efektivitas terapeutik dari sediaan yang ber-
sangkutan.
Selain itu, farmakokinetika dapat membantu menentukan pilihan
bentuk sediaan yang paling cocok/baik untuk dibuat.
Bidang farmasi klinik
 A. Untuk bidang farmasi klinik, farmakokinetika memiliki beberapa kegunaan yang cukup
penting, yaitu :  Untuk memilih route pemberian obat yang paling tepat. Apakah harus secara
injeksi intravena, atau bisa dengan route lain seperti secara oral, rektal, dan lain-lain. Ini dapat
dilaku-kan dengan menilai ketersediaan biologis obat setelah pem-berian dalam berbagai route
pemberian, dan dengan memper-timbangkan profil kinetika obat yang dihasilkan oleh berbagai
route pemberian tersebut.
B. Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapat dihitung aturan dosis yang tepat untuk
setiap individu (dosage regimen individualization). Sampai dengan saat ini cara identifikasi
farmakokinetika merupakan cara yang paling tepat untuk pengindividualisasian dosis,
khususnya untuk obat-obat dengan daerah keija terapeutik yang sempit seperti teofilin, dan
lain-lain.
C. Data farmakokiketika suatu obat diperlukan dalam penyu-sunan aturan dosis yang rasional. 
D. Dapat membantu menerangkan mekanisme interaksi obat, baik antara obat dengan obat
maupun antara obat dengan makanan atau minuman.
Bidang toksikologi
Dalam bidang ini farmakokinetika dapat membantu mene-
mukan sebab-sebab terjadinya efek toksik dari pemakaian
suatu obat.
Bidang kimia medisinal
Dalam bidang kimia medisinal, pengetahuan farmakokine-tika dan
data farmakokinetika suatu senyawa obat dapat mem-bantu
memberikan arah terhadap sintesis senyawa-senyawa obat baru yang
lebih unggul: potensi lebih tinggi, stabilitas dalam tubuh lebih
terjamin, dan profil kinetika yang lebih menguntungkan untuk
pemakaian klinik sesuai dengan indikasinya.
 Sebagai contoh, sintesis senyawa-senyawa obat dari golongan
benzodiazepin. Benzodiazepin mempunyai beberapa indikasi seperti
untuk pengimbas tidur, sebagai penenang, antikonvulsan, dan lain-lain.
Untuk penggunaan sebagai penenang sekarang telah disintesis
beberapa senyawa dengan waktu paruh eliminasi yang cukup besar (50
jam ke atas) seperti etilo-flazepat, dan lain-lain.
 
 FARMAKOKINETIKA
DI
INDUSTRI FARMASI
  farmasi dapat dibagi ke
Secara garis besar, industri-industri
dalam dua kelompok, yaitu :
A. Industri farmasi yang memproduksi bahan baku (baik se-
nyawa aktif terapeutik maupun bahan pembantu), dan
sekaligus memproduksi sediaan jadi (tablet, kapsul, obat
suntik, dan lain-lain).
B. Industri farmasi yang hanya memproduksi obat jadi.
Untuk industri farmasi yang termasuk ke dalam kelompok A,
khususnya yang mensintesis senyawa-senyawa aktif terapeutik baru,
penelitian farmakokinetika perlu dilakukan untuk
mengetahui/menentukan beberapa hal :
— mekanisme kerja obat
— arah sintesis senyawa baru selanjutnya
— daerah kerja terapeutika obat
— aturan dosis standar (standard dosage regimen)
— route pemberian dan bentuk sediaan yang paling cocok
— kualitas obat jadi
 — dan lain-lain.
Untuk industri farmasi yang termasuk kelompok B. seperti lazimnya industri-industri
farmasi yang ada di Indonesia dewasa ini, fungsi penelitian farmakokinetika lebih
terbatas, terutama untuk menilai kualitas sediaan obat jadi yang dihasilkan, yaitu
ditinjau dari segi ketersediaan biologisnya (bioavailability). Fungsi lain yang bisa
dikembangkan adalah untuk menilai kembali atau untuk menghaluskan aturan dosis
standar yang sudah ditentukan, dengan memperhitungkan data kinetika senyawa aktif
dari sediaan obat yang bersangkutan. Dengan ketersediaan biologis yang tinggi, dosis
obat bisa diperkecil sehingga penggunaan obat bisa lebih ekonomis. Untuk industri-
industri farmasi di Indonesia, fungsi yang kedua ini semestinya bisa benar-benar
dikembangkan, mengingat aturan dosis standar yang dipakai yaitu yang sudah
ditetapkan berdasarkan data kinetika obat yang diamati pada orang-orang Barat.
Padahal, obat akan digunakan untuk orang-orang Indonesia yang belum tentu
memiliki respon farmakokinetika yang sama dengan orang Barat terhadap obat-obat
yang dipakai.
 
 MASALAH YANG DIHADAPI OLEH
INDUSTRI-INDUSTRI FARMASI DI
INDONESIA
Untuk melaksanakan penelitian farmakokiketika terdapat beberapa
masalah yang harus dipecahkan.
Yang pertama adalah masalah tenaga ahli. Untuk penelitian ini
diperlukan tenaga ahli khusus untuk analisis farmakokinetika.
Berdasarkan pengalaman penulis, dalam program pendidikan tinggi
farmasi stratum 1 (Sl) di Indonsia, disiplin  ilmu ini belum diberikan
secara mendalam.
 
Masalah yang kedua adalah masalah peralatan, khususnya peralatan untuk penentuan
kadar obat dalam cairan biologis. Cara penentuan kadar untuk keperluan studi
farmakokinetika harus memiliki spesifisitas dan sensitivitas yang cukup tinggi,
karena:
(a) dalam sampel terdapat senyawa lain (baik senyawa endogen maupun metabolit
obat sendiri) yang dapat berinterfrensi, dan
(b) kadar obat yang harus ditentukan kadarnya relatif sangat rendah (rata-rata sampai
di bawah 1 mcg/ml).
Masalah ini bisa dijawab dengan menggunakan peralatan analisis yang ber-
performance tinggi seperti kromatograf cair penampilan- tinggi ("HPLC "),
kromatograf gas, TLC-scanner, dan lain-lain, di samping juga diperlukan peralatan
ekstraksi dan derivatisasi untuk skala mikro. Untuk senyawa-senyawa antibiotika
dengan tujuan studi tertentu (misalnya untuk studi bioavailabilitas), cara
mikrobiologis masih bisa dipakai dan masih merupakan alternatif pilihan.
 Masalah yang ketiga adalah masalah biaya operasional yang cukup
tinggi; yang diperlukan untuk penyiapan sampel, untuk analisis
kuantitatif dan untuk pemeliharaan alat.
Dengan adanya masalah-masalah itulah maka belum semua industri
farmasi di Indonesia mampu untuk melakukan penelitian
farmakokinetika. Pada saat ini memang ketersediaan biologis suatu
sediaan belum ditetapkan sebagai persyaratan sediaan obat, tetapi
kalau nanti persyaratan ini ditetapkan, mau tidak mau semua industri
farmasi harus melaksanakan penelitian farmakokinetika ini.
TERIMAKASIH