REVIEW JURNAL

Judul : Integration of active pharmaceutical ingredient solid form

selection and particle engineering into drug product design

Jurnal & Halaman : Journal of Pharmacy and Pharmacology, 782-802.

Tahun : 2014

Penulis : Martyn David Ticehursta & Ivan Marzianob

Tanggal : 23 April 2021

Abstrak

Jurnal ini menjeleaskan terkait perspektif baru terkait pemahaman material produk obat yang
dipengaruhi oleh berbagai faktor diantaranya seperti sifat fisik bahan farmasi aktif (API), serta
hubungannya dengan pemilihan bentuk padat dan peran rekayasa partikel. Sedangkan, hal yang
paling penting dalam pertimbangan pemilihan bahan aktif farmasi (API) secara umum yaitu
upaya pemahaman dan peningkatan pemahaman hubungn antara bentuk padat, sifat fisik,
formulasi serta cara pembuatan produk obat yang terkini. Strategi holistik dalam pengembangan
produk obat seharusnya fokus dalam menghubungkan pemilihan bentuk padat, teknik rekayasa
partikulat, dan rancangan formulasi yang dikombinasikan dengan lebih sederhana untuk
diaplikasikan dalam kegiatan produksi manufaktur, sehingga mencegah kegagalan. Alat
pemodelan dan prediksi yang membantu dalam membangun produk, akan dibahas lebih dulu.
Selain itu pula, kemungkinan perbedaan antara sifat fisik API yang masuk dengan produk akhir
yang terjadi akibat pemrosesan produk obat, akan dipertimbangkan. Yang menjadi fokus dalam
jurnal ini adalah bentuk sediaan padat oral dan produk inhaler bubuk kering yang akan
didistribusikan ke paru-paru.

Review
Seleksi dan pemilihan bentuk padat (bentuk bebas, garam atau kristal, serta polimer dan
golongannya) dari bahan aktif komposisi dalam farmasi adalah hal krusial yang menjadi tonggak
pengembangan produk farmasi komersil. Sebagai upaya dalam meningkankan efisiensi produk,
pemilihan bentuk padat biasanya dilakukan sebelum proses kristalisasi komersil, formulasi
produk obat yang komersil dan proses desain produk. Hal ini dilakukan karena ketika terjadi
perubahan dalam pemilihan bentuk padat ketika dalam proses manufaktur atau proses pembuatan
di industri, maka akan menyebabkan terganggunya pekerjaan seperti delay waktu serta
membutuhkan biaya lebih lagi.

Penelitian terkait alternatif penentuan dan pemilihan bentuk padat yang muncul selama beberapa
tahun terakhir terjadi karena bentuk padat memiliki kemampuan untuk membantu dalam
pengembangan obat praklinis, selain itu pula membantu percepatan senywa selama proses
perkembangan, selain itu pula penelitian dilakukan untuk menambah kekayaan intelektual.
Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, penentuan zat padat merupakan hal yang penting demi
efisiensi waktu serta biaya.

Teknis pemilihan bentuk padat secara umum, dilakukan dengan proses penyaringan garam dan
co-crystal yang dilakukan untuk menentukan lanskap bentuk padat. Setelah itu, dilakukan
penyaringan polimorf bentuk bebas. Bentuk yang umum digunakan adalah bentuk stabil secara
termodinamika.

Jurnal ini secara umum menjelaskan hubungan antara pemilihan bentuk padat, rekayasa partikel
serta sifat fisik bahan obat dengan paradigma pengembangan farmasi secara rasional. Seperti
yang telah dijelaskan sebelumnya, terdapat beberapa kriteria sebelum melakukan pemilihan zat
padat serta terdapat tambahan lain yang sesuai dengan zat padat yang sifatnya spesifik karena
setiap zat padat sejatinya memiliki perbedaan dan karakteristik khasnya masing-masing. Untuk
menghadapi tantangan dengan ketersediaan API yang terbatas, metode komputasi atau korelasi
yang berguna telah dikembangkan yang memungkinkan para ilmuwan merancang produk obat
untuk mulai memprediksi peran API pada atribut produk obat. Contoh atribut untuk bentuk
sediaan padat oral misalnya, disolusi yang berhubungan dengan kinerja produk obat dan
keseragaman kandungan, yang berhubungan dengan kemampuan proses.
Dalam skala industri, alat yang digunakan untuk pemodelan pemilihan zat padat lebih canggih
dan memfasilitasi proses dari mulai awal, material de-lump hingga teknik kristalisasi untuk
kontrol bentuk maupun ukuran. Secara garis besar, pemilihan zat padat dilakukan dengan
optimalisasi bentuk partikel. Interaksi struktur internal yang umumnya terjadi dalam senyawa
famasi adalah, zat padat yang terdiri dari jaringan ikatan hidrogen, interaksi Van der Waals, dan
ikatan ionik dan datif yang menyatukan sisi kristal, dengan ikatan hidrogen. Faktor yang
mempengaruhi proses interaksi ini adalah selain dari sifat kristalnya sendiri yang menjadi
gambaran simetri dalam sel satuan kristal, juga dipengaruhi oleh faktor lingkungan seperti
pelarut kristalisasi atau profil lewat jenuh, yang juga berperan dalam menentukan bentuk kristal
dan ukuran kristal. Fokus paling signifikan dari aktivitas ini adalah produksi partikel halus yang
biasanya baik untuk kinerja produk (meningkatkan disolusi obat oral dengan kelarutan rendah
atau efisiensi penghantaran obat ke paru-paru untuk produk yang dihirup serta efisiensi industri
(meningkatkan keseragaman konten produk dosis rendah untuk bentuk sediaan oral).

Untuk memungkinkan penilaian sifat partikel (seperti ukuran, struktur, sifat permukaan, sifat
anistropik, dll), berbagai teknik analisis telah diintegrasikan seperti teknik karakterisasi
permukaan menunggunakan mikroskop gaya atom, teknik analisis gambar dinamis tingkat tinggi
untuk meilai bentuk, dll. Pemahaman yang bersumber dari literatur terkait, juga membantu
dalam mengarahkan komponen formulasi serta desain proses pengembangan produk obat yang
maa mempertimbangkan kekuatan serta kelemahan sifat fisik zat itu sendiri.

Gambar 1 menjelaskan hubungan antara sifat API, yang pada dasarnya ditentukan oleh interaksi
antara struktur internal dan rekayasa partikel, dan atribut produk obat yang umumnya
dipertimbangkan selama desain produk obat. Atribut obat yang terkait dengan sifat API adalah
kelarutan intrinsik, distribusi ukuran partikel, bentuk kristal, dan sifat mekanik – yang ditetapkan
melalui struktur internal dan kondisi rekayasa partikel yang mana memiliki keterkaitan antara
satu dengan yang lain.
Gambar 1. Hubungan antara pemilihan bentuk padat (struktur internal), rekayasa partikel, sifat
bahan aktif farmasi utama dan atribut produk obat

Kinerja produk obat untuk bentuk sediaan padat oral, tujuannya adalah agar obat larut dalam
saluran gastrointestinal (GI) untuk kemudian diserap; oleh karena itu, indikator kerja utamanya
adalah tingkat disolusi. Untuk produk yang dihirup, kinerja ditentukan oleh penilaian in-vitro
tentang berapa banyak API yang dikirim ke paru-paru, dalam bentuk massa partikel halus.
Meskipun produk yang dihirup umumnya bekerja secara lokal, laju disolusi harus
dipertimbangkan karena dapat mempengaruhi waktu tinggal di paru-paru, terutama untuk
senyawa dengan kelarutan rendah. Kinerja aerosolisasi dari inhaler serbuk kering (DPI)
umumnya dicirikan sebagai dosis partikel halus in-vitro, yang merupakan dosis yang berpotensi
menembus paru-paru secara in vivo dengan diameter aerodinamis berukuran <5 m. Selain itu,
bentuk partikel juga menjadi faktor penentu kinerja dari obat tersebut. Partikel berbentuk jarum
dengan rasio aspek tinggi telah terbukti meningkatkan kinerja yang diukur dengan profil deposisi
di paru-paru.

Disolusi

Memberikan biokinerja bentuk sediaan oral yang sesuai dan dapat di produksi ulang merupakan
kriteria desain yang penting. Terdapat dua tahap proses disolusi; pertama, bentuk sediaan harus
hancur dan selanjutnya, zat aktif haruus larut. Umumnya, bentuk sediaan padat oral dirancang
untuk hancur dengan cepat (dalam waktu kurang dari 15 menit). Dalam kegiatan mengukur laju
disolusi partikel kasar, dilakukan dengan morfologi silinder dan mengamati bahwa kecocokan
yang lebih baik untuk laju disolusi dicapai dengan mempertimbangkan bentuknya. Adapun yang
menjadi dasar pertimbangan dan pemilihan bentuk kristal dalam sediaan disolusi adalah
kelarutan, yang diutamakan adalah senyawa yang memiliki kelarutan rendah.

Processability

Untuk produk dosis rendah, ukuran partikel API dapat menjadi faktor dalam mencapai
keseragaman dosis yang baik di seluruh batch. Hal ini karena partikel yang lebih besar dapat
mewakili jumlah yang signifikan dari dosis keseluruhan, dan karenanya ada atau tidak adanya
partikel besar atau partikel dalam bentuk sediaan dapat menyebabkan produk di luar estimasi
potensi, dapat diterima. Ada sejumlah metode yang dikembangkan untuk menggali hubungan
distribusi antara ukuran partikel API dengan keseragaman konten potensi produk. Model analisis
terkait hal tersebut, dilakukan oleh Yalkowsky dan Bolton dengan hasil penelitian nomogram
hubungan antara diameter median volume maksimum yang dapat diterima yang akan memiliki
probabilitas 99% untuk memenuhi keseragaman konten USP tahap 1, kemiringan distribusi
ukuran partikel dan dosis.

Masa Simpan (Stabilitas)

Masa simpan suatu produk obat dapat ditentukan oleh stabilitas kimia atau fisik dalam produk
yang diformulasikan. Masalah yang berkaitan dengan stabilitas produk, dapat diminimalisir
dengan peilihan bentuk zat padat yang stabil secara termodinamika, untuk menilai dampak
pemrosesan produk obat, dapat dilakukan dengan desain proses dengan berdasarkan kepada
permasalahan umum yang sering terjadi seperti pemrosesan energi tinggi menggunakan
penggilingan jet yang dapat mengurangi ukuran dan ketidakstabilan bentuj obat itu sendiri. Serta
faktor lainnya seperti kelembaban, atau tekanan uap pelarut.
Kesimpulan

Pemilihan bentuk padat adalah proses yang terus mengalami perkembangan, yang sangat penting
baik untuk API maupun desain dan pemrosesan produk obat. Dasar pertimbangan dan faktor
pemilihan zat padat berdasarkan kepada pemilihan bentuk padat, kondisi rekayasa partikel dipilih
untuk mengontrol distribusi ukuran API. Selain itu, penting juga untuk mempertimbangkan
persyaratan rekayasa partikel yang mungkin diperlukan pada titik pemilihan bentuk padat.
Diperlukan pemahaman yang cukup untuk mengerti dan memahami sifat dari senyawa yang
diharapkan serta dibutuhkan untuk bentuk jenis sediaan tertentu. Tantangannya adalah bahwa
pemilihan bentuk padat umumnya datang lebih awal dalam pengembangan di mana spesifikasi
formulasi dan proses belum dikunci. Metode atau model yang dijelaskan di bagian ini dapat
digunakan secara retrospektif untuk menilai risiko setelah API diproduksi, tetapi yang lebih
penting dalam konteks pemilihan bentuk padat, metode atau model tersebut dapat digunakan
untuk membantu memandu properti yang sesuai yang dibutuhkan dari bentuk padat API.

Pemilihan bentuk padat bersama dengan potensinya untuk mempengaruhi sifat partikel harus
dipertimbangkan dalam perspektif ilmu material tetrahedron. Konsep ilmu tetrahedron
mempertimbangkan hubungan antara struktur, properti, dan yang terakhir adalah kinerja produk.
Keseimbangan pemilihan bentk padat dengan sifat partikel dalam upaya menyediakan sediaan
yang memiliki sifat sesuai dengan persyaratan produk obat, bergantung kepada banyak faktor
termasuk juga sifat spesifik dari bahan padat itu sendiri. Pertama, dasar pertimbangan sebagian
besar atau semua atribut produk obat utama dapat dikaitkan hanya dengan sifat fisik API itu
sendiri. Kedua, anisotropi kristal dan perbedaan kimia permukaan sebagai fungsi bentuk kristal
API dapat memainkan peran kunci dalam menentukan atribut produk obat, misalnya kemampuan
tablet, dosis partikel halus, dan disolusi. Terakhir, sifat fisik ini terkait dengan struktur internal
API – ditetapkan pada saat pemilihan bentuk padat – dan dikendalikan melalui rekayasa partikel,
dengan struktur internal mewakili sifat yang dapat dicapai yang dapat dimodulasi melalui
rekayasa partikel.