QUALITY BY DESIGN

Difraksi Laser dalam PAT Pengukuran Ukuran Partikel Sediaan

Aerosol

MAKALAH
Diajukan Untuk Memenuhi Tugas Mata Kuliah Farmasi Industri

Disusun Oleh :
KELOMPOK 12
Rikka Kartika

260112150558

Aulia Chintara Wanda

260112150559

Tami Diyah Nurani

260112150584

Inna Muthmainnah

260112150585

PROGRAM STUDI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
2016

KATA PENGANTAR
Puji dan syukur marilah kita panjatkan kehadirat Allah SWT, karena atas
berkah dan rahmat-Nya, kami dapat menyelesaikan makalah tentang Quality by
Design: Difraksi Laser dalam PAT Pengukuran Ukuran Partikel Sediaan Aerosol
untuk memenuhi tugas mata kuliah Farmasi Industri. Tidak lupa shalawat dan
salam semoga terlimpah curahkan kepada Nabi Muhammad SAW. kepada
keluarganya, juga kepada para sahabatnya, serta kepada umatnya hingga akhir
zaman.
Dalam makalah ini kami membahas tentang bentuk sediaan yaitu aerosol
kemudian diambil salah satu critical point yaitu ukuran partikel dan dianalisis
sistem manufakturnya melalui PAT dengan Difraksi Laser. Diharapkan dengan
selesainya makalah ini kita semua dapat mengetahui dan memahami mengenai
quality by design yang telah digunakan oleh beberapa industri untuk memastikan
mutu dari suatu produk yang dihasilkan dengan menganalisis salah satu titik kritis
pada sistem manufakturnya.
Dalam penyusunan dan penulisan makalah ini, tidak sedikit kami
mengalami hambatan sehingga dalam penulisan makalah ini kami merasa masih
banyak kekurangan baik dalam penulisan maupun materi mengingat kemampuan
yang kami miliki.Untuk itu segala bentuk kritik dan saran yang bersifat
membangun akan kami terima. Kami berharap semoga makalah ini dapat
bermanfaat untuk kita semua.

Jatinangor, Maret 2016

BAB 1
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Proses Analisis
menganalisis,

dan

Teknologi

(PAT)

mengendalikan

adalah

proses

sistem

manufaktur

untuk

merancang,

berdasarkan

atas

pemahaman tentang prinsip-prinsip ilmiah dan rekayasa terlibat dan identifikasi

variabel yang mempengaruhi kualitas produk. Adanya PAT yang konsisten dan
diyakini oleh FDA saat ini bahwa kualitas tidak dapat diuji menjadi produk, tetapi
harus dibangun atau dengan sebuah desain. Menurut draft pedoman FDA, keadaan
yang diinginkan dari manufaktur farmasi yaitu kualitas produk dan kinerja
dipastikan melalui desain proses manufaktur yang efektif dan efisien, produk dan
proses spesifikasi didasarkan pada pemahaman mekanistik tentang bagaimana
formulasi dan proses faktor yang mempengaruhi kinerja produk, jaminan kualitas
adalah waktu kontinu dan real, kebijakan dan prosedur peraturan yang relevan
disesuaikan untuk mengikuti perkembangan pengetahuan ilmiah saaat ini,
pendekatan peraturan berbasis risiko mengenali baik tingkat pemahaman ilmiah
dan kemampuan kontrol proses yang berkaitan dengan kualitas produk dan kinerja
Tujuan utama dari PAT adalah untuk memberikan proses yang secara
konsisten menghasilkan produk-produk berkualitas yang telah ditentukan. Untuk
merancang suatu proses yang menyediakan produk konsisten secara kimia, fisik,
dan karakteristik biofarmasi obat serta komponen lain dari produk obat harus
ditentukan. Misalnya menyelidiki sifat fisik dari padat seperti ukuran partikel,
bentuk partikel, stabilitas, kemudahan pengeringan, filterability, kelarutan, laju
disolusi, dll.
Bentuk sediaan yang akan dijelaskan pada makalah ini yaitu bentuk aerosol
dengan mengambil salah satu critical point yaitu ukuran partikel dan kemudian
dianalisa proses manufakturnya dengan metode DIFRAKSI LASER.
1.2 Rumusan Masalah
1. Bagaimana karakteristik dari bentuk sediaan aerosol?
2. Apa critical point yang dapat didesain dari proses manufakturnya?

3. Apa teknologi analisis yang dapat digunakan dalam mengendalikan ukuran

partikel dari bentuk sediaan aerosol?
1.3 Manfaat Penulisan
1. Untuk mengetahui karakteristik dari sediaan aerosol
2. Untuk menentukan salah satu critical point dari proses manufakturnya
3. Untuk mengetahui teknologi yang dapat digunakan untuk mengendalikan
ukuran parikel dari bentuk sediaan aerosol

BAB 2
ISI

2.1 Aerosol
Aerosol adalah bentuk sediaan yang mengandung satu atau lebih zat aktif
dalam wadah kemas tekan, berisi propelan yang dapat memancarkan isinya,
berupa kabut hingga habis, dapat digunakan untuk obat dalam atau obat luar
dengan menggunakan propelan yang cocok (Dinkes, 1995). Aerosol farmasi
adalah bentuk sediaan yang diberi tekanan, mengandung satu atau lebih bahan
aktif yang bila diaktifkan memancarkan butiran-butiran cairan dan/atau bahanbahan padat dalam media gas (Ansel, 1989). Aerosol didefinisikan sebagai sistem
koloid yang mengandung partikel-partikel padat atau cairan yang sangat halus
yang terbagi-bagi didalam dan dikelilingi oleh gas (Gennaro, 1990).
Ukuran partikel bahan aktif berkisar antara 0,5 hingga 10 m, untuk
meminimalisir penghantaran dan penyimpanannya dalam cairan pernafasan.
Sebagian besar menyetujui bahwa ukuran 3 hingga 6 m adalah yang paling
efektif. Jika partikel-partikel bahan aktif lebih besar dari 10 m maka akan
tersimpan atau tertahan pada saluran pernafasan bagian atas, sementara jika
ukuran partikel kurang dari 0,5 m akan dikeluarkan atau melekat pada dindingdinding mulut setelah fase ekshalasi (Ansel, 1989).
2.1.1
a)
b)
c)
d)
e)

Keuntungan Aerosol
Onset yang cepat dalam memberikan aksinya
Tidak melalui mekanisme first-past effect
Menghindari terjadinya degradasi pada saluran gastrointestinal
Dosis yang rendah yang meminimalkan reaksi sampingan/lanjutan
Titrasi dosis untuk tiap individu yang membutuhkan dan cocok untuk

pemberian obat sesuai keperluan.

f) Rute alternatif bila bahan aktif berinteraksi secara kimia atau fisika dengan
obat lain yang diberikan bersamaan.
2.1.2 Kerugian Aerosol dalam bentuk MDI (Metered Dose Inhalers)
a) MDI biasanya mengandung bahan obat terdispersi dan masalah yang
sering timbul berkaitan dengan stabilitas fisiknya.
b) Seringnya obat menjadi kurang efektif.
c) Efikasi klinik biasanya tergantung pada kemampuan pasien menggunakan
MDI dengan baik dan benar (David, 2008).
2.1.3

Pilihan Alternatif

Aerosol dapat menjadi bentuk sediaan alternatif bila terjadi penghambatan

farmakokinetik pada pemberian oral atau parenteral, hal tersebut dikarenakan
aerosol memiliki sifat:
a) Mudah dibawa (baik untuk penanganan pada saat kondisi pernafasan akut
misalnya pada pasien atshma)
b) Lebih murah
c) Tersegel baik dan meminimalkan oksidasi terhadap bahan terapeutik dan
kontaminasi mikroba
d) Efektif untuk penanganan gangguan pernafasan (David, 2008).
2.1.4

Komposisi Aerosol
Prinsip Aerosol terdiri dari 2 komponen :

1. Cairan pekat produk Zat aktif yang dicampur dengan bahan pembantu
yang dibutuhkan ( antioksidan, emulgator, suspending agent, pelarut)
untuk ketsabilan dan efektifitas produk.
2. Pendorong (Propelan) Gas cair atau campuran gas cair yang diberi
tekanan. Bisa juga berfungsi sebagai pelarut atau pembawa cairan pekat
produk (David, 2008).

2.1.5 Penggunaan Aerosol

1. Topikal pada kulit Meliputi preparat yang digunakan sebagai antiseptic,
antimikotik, antipruriginosis, antialergik luka bakar dan anastesi lokal.
Contoh sediaan yang beredar di masyarakat adalah Rogaine Foam
mengandung 5% minoxidil yang telah terbukti secara klinis dapat
menumbuhkan kembali 85% rambut pria dalam 16 minggu dengan
pemakaian 2 kali sehari.
2. Lokal hidung ( Aerosol intranasal) Aerosol inhalasi memiliki kerja lokal
pada selaput mukosa saluran pernafasan. Ukuran partikel berkisar antara
10 50 m. Ukuran partikel Aerosol inhalasi lebih kecil dari 10 m.
3. Lokal Mulut (Aerosol lingual)
4. Lokal Paru-paru (Aerosol inhalasi) 3 tipe bentuk sediaan untuk saluran
pernafasan, yaitu : metered-dose Inhaler (MDIs), dry-powder Inhaler dan
nebulizers. MDIs adalah sistem yang paling umum digunakan selama lebih

dari 50 tahun. Volume produk biasanya 25-100 m, yang dikemas dalam

wadah kaleng kecil (canister). Pada kasus dry-powder untuk inhaler,
kelembapan residual juga dapat mempengaruhi dispersi bubuk dan
karakteristik laju alir. Efisien dan reproduksi pemilahan partikel sangat
penting bagi produksi bubuk aerosol untuk inhalasi. Salah satu metode
yang umum digunakan untuk produksi dry powder adalah spray drying.
Spray dryingmerupakan proses pengeringan dengan cara memaparkan
partikel cairan (droplet) pada semburan gas panas dengan suhu lebih tinggi
dari suhu droplet. Umpan yang diatomisasi dalam bentuk percikan
disentuhkan dengan udara panas yang dirancang dengan baik. Metode
pengeringan dengan menggunakan spray drying memiliki 3 tahapan dasar:
atomisasi cairan menjadi droplet halus
pencampuran antara droplet dengan aliran gas panas yang
menyebabkan cairan menguap sehingga menjadi padatan kering.
Partikel yang memadat biasanya mempunyai bentuk dan ukuran
yang sama seperti droplet saat atomisasi
serbuk kering dipisahkan dari aliran gas dan dikumpulkan
2.2 Critical Point: Ukuran Partikel
Parameter proses yang variabilitas memiliki dampak pada atribut kualitas
kritis (CQA) dan karena itu harus dipantau atau dikendalikan untuk memastikan
proses menghasilkan kualitas yang diinginkan
Blending
Granulasi
Pengeringan
( LOD )
Kompresi Lapisan
Faktor yang paling penting adalah ukuran partikel. Ukuran partikel kisaran 0
dihadapi oleh pasien dari dokter pernapasan besar dari < 0,1 m untuk partikel
dalam asap tembakau atau asap untuk puluhan mikron untuk semprotan hidung
terapi. Aerosol polydisperse farmasi, yang terdiri dari berbagai ukuran partikel.
Distribusi ukuran aerosol dapat dijelaskan dalam hal frekuensi jumlah partikel
yang baik, volume partikel, atau massa partikel terjadi sebagai fungsi dari
diameter . Jumlah rata-rata diameter ( CMD ), volume median meteran ( VMD ) ,
dan diameter massa rata-rata ( MMD ) adalah diameter partikel di atas atau di

bawah setengah jumlah partikel, setengah volume aerosol , dan setengah massa
distribusi masing-masing sisa aerosol. VMMD Dan MMD adalah identik jika
semua partikel dalam aerosol memiliki kepadatan yang sama (seperti dalam solusi
nebulasi). CMD tidak terlalu berarti untuk ukuran partikel (Kendig, 2012).
Partikel memungkinkan memiliki bentuk tidak teratur, sehingga sulit untuk
dijelaskan ukurannya, dan mungkin memiliki densitas tinggi atau rendah. Perilaku
aerodinamis partikel dapat dijelaskan dengan diameter aerodinamis, yang
merupakan ukuran partikel bola kepadatan unit yang memiliki kecepatan
penyelesaian sama dengan partikel yang bersangkutan. Pengukuran massa
diameter aerodinamis median membantu untuk menentukan perilaku partikel
terhirup dengan berbagai bentuk dan kepadatan, dan memiliki keunggulan yang
mampu mengukur ukuran partikel suspensi aerosol. Sejauh mana aerosol
polydisperseis diberikan oleh standar deviasi geometris, yang merupakan rasio
diameter di 84,5% dari massa aerosol itu pada 50% dari distribusi. Kebanyakan
aerosol adalah polydisperse, sebagian besar perangkat aerosol medis menghasilka
partikel dengan berbagai ukuran variabel yang menunjukkan distribusi Poisson
volume, ini hasil distribusi di perkiraan kurva berbentuk lonceng, yang disebut
sebagai log normal(Kendig, 2012).
Secara umum, partikel lebih kecil dari 5 m adalah yang terbaik mampu
bernegosiasi kurva dari faring posterior dan di luar pita suara untuk deposit di
saluran udara lebih rendah. Sambil membawa lebih banyak obat, partikel yang
lebih besar (> 5m) mungkin terlalu besar untuk menembus di bawah pita suara
pada orang dewasa. Partikel <1 m mungkin tidak memiliki cukup waktu untuk
menyelesaikan dan lebih mungkin untuk dihembuskan, meskipun ini mungkin
tidak benar pada pasien dengan airways. Meskipun obstruksi, proporsi obat
massal yang terkandung dalam partikel antara 1 sampai 5 m atau <5 - 6 m
secara historis telah dijuluki fraksi terhirup (RF). Namun, istilah ini sangat
menyesatkan karena assesment in vitro dari RF didalam jumlah yang berlebih di
paru-paru. Sayangnya, tidak ada fraksi ukuran partikel tunggal dapat secara
akurat, tidak ada fraksi ukuran partikel tunggal dapat akurat mewakili hubungan
yang kompleks antara formulasi obat, karakteristik sistem pengiriman, dan
bagaimana mereka berinteraksi dengan saluran udara manusia. Oleh karena itu,

untuk menyederhanakan tata nama, fraksi artikel baik jangka adalah digunakan
penggambaran sebagian kecil dari aerosol dengan potensi tertinggi untuk deposit
dalam; saluran udara bawah, dan dosis partikel halus mengacu pada massa obat
yang terkandung dalam FPF. Definisi FPD bervariasi agak antara peneliti, tapi
biasanya mendekati rentang dijelaskan sebelumnya(Kendig, 2012).
2.2.1

Pengukuran Distribusi Ukuran Partikel

Ukuran partikel adalah sebuah parameter penting distribusi aerosol,

banyak teknik pengukuran ukuran partikel aerosol yang digunakan. Teknik

yang berbeda untuk ukuran partikel dapat memberikan hasil yang sangat
berbeda dari yang lain, semakin sulit untuk membandingkan dan intepretasi
hasil studi atau materi promosi. Sementara tinjauan ekstensif dari teknologi
ini di ulasan rinci mencakup hampir semua aspek (Kendig, 2012) .
Secara singkat, ada dua metode dasar menentukan distribusi ukuran
aerosol. Satu didasarkan pada pengukuran ukuran fisik dan yang kedua
adalah berdasarkan perilaku aerodinamis dari partikel-partikel. Pertama
menggunakan teknologi difraksi laser, berdasarkan pada kemampuan partikel
kecil untuk difraksi cahaya di ujung-ujungnya, dan merupakan metode
pilihan untuk mengukur distribusi ukuran partikel tetesan dari solusi yang
dihasilkan oleh pengabutan. Keuntungan utama dari teknik laser difraksi
adalah bahwa metode ini dapat mengukur distribusi ukuran partikel yang
sangat cepat. Namun, ini langkah-langkah teknik volume partikel (VMD) dan
tidak mengukur ukuran itu sendiri. Untuk obat-obatan seperti albuterol dan
tobramycin, yang terlarut dalam larutan, tetesan volume yang akurat
mencerminkan distribusi obat di berbagai partikel ukuran. Namun, untuk
suspensi seperti budesonide, banyak dari partikel obat dengan ukuran 2 m
atau lebih besar, sehingga beberapa tetesan mungkin terlalu kecil untuk
membawa setiap ukuran obat dan laser difraksi partikel memberikan
pengukuran dengantingka kesalahan yang kecil (Kendig, 2012).

Pola hamburan cahaya sudut dari koleksi partikel, tersebar di udara atau
cairan transparan diukur dalam rentang konsentrasi tertentu . Pola ini diubah
menjadi PSD dengan menggunakan beberapa model optik untuk hamburan
cahaya dari partikel. Berbagai model optik dipilih, model berdasarkan teori
difraksi Fraunhofer , digunakan untuk partikel yang lebih besar, tidak
memerlukan informasi tentang indeks bias dari partikel. Model berdasarkan
teori MIE yang paling sering digunakan untuk partikel kecil. Penerapannya
membutuhkan informasi tentang nyata dan bagian imajiner dari indeks bias
partikel dan medium dispersi. Teknik ini dapat digunakan di laboratorium
serta dalam proses, asalkan konsentrasi partikel tidak terlalu tinggi atau
terlalu rendah. Lebih detail dari teknik yang diberikan di Chap (Henk, 2009).
Distribusi ukuran berdasarkan volume yang diperoleh dari diameter
speheres yang menunjukkan pola hamburan yang sama. Pengukuran dapat
dieksekusi dalam emulsi, suspensi, semprotan dan aerosol. Keseluruhan
berbagai ukuran untuk instrumen difraksi laser adalah dalam rentang 0,110.000 m. Per pengukuran kisaran biasanya sekitar faktor 1.000. Kisaran
konsentrasi khas adalah sekitar 0,001-1 % bergantung pada ukuran partikel.
Pengukuran waktu berkisar dari sekitar 0,01 sampai 30 s. Pengulangan dari
hasil difraksi laser dapat menjadi sangat baik, asalkan sampel yang
representatif sedang dianalisis dalam jumlah yang cukup dan setelah dispersi
yang memadai(Henk, 2009).
Drift sensitivitas elemen detektor individu dapat terjadi pada jangka
panjang. Intensitas laser yang secara bertahap akan berkurang, namun hal ini
tidak mempengaruhi hasil PSD, asalkan tidak menyebabkan penurunan yang
signifikan dari signal untuk rasio kebisingan. Biasanya, instrumen atau
manual mereka memberikan arahan untuk laser dengan intensitas minimum.
Hasil bias mungkin karena penerapan model opticals tidak memadai, atau
non parameter indeks biasnya salah, atau sensitivitas detektor melayang atau
konsentrasi partikulat terlalu tinggi. Umumnya, hasil buruk yang disebabkan
oleh penggunaan sampel yang tidak atau buruk pnyebarannya . Alasan lain

untuk memenuhi syarat kinerja instrumen melalui pengukuran rutin dari

bahan pembanding, yang datanya cukup tersedia. Bentuk partikel memiliki
pengaruh signifikan (Henk, 2009).
Kriteria Instrumen

Perawatan yang memadai harus diberikan kepada instrumen, mengatur dan

sel bersih jendela dan lensa

Validitas model optik harus dinilai. Kasus model Mie , ini termasuk indeks

bias relatif tepat dari partikel

Bagian dari sampel yang melewati sinar laser harus mewakili untuk total

sampel yang dibawa dalam instrumen

Gelembung gas di emulsi dan suspensi harus dihindari karena mereka

menghasilkan pola hamburan

Heterogenities optik dalam partikel dapat menghasilkan pola scatterig
yang mengarah ke sebuah artefak di PSD

2.3 Metode Penentuan Ukuran Partikel dengan Difraksi Laser

2.3.1 Teknologi Proses Analisis
Teknologi proses analisis merupakan sistem untuk analisis dan mengontrol
dari proses pembuatan untuk memastikan bahwa produk jadi yang dibuat
dapat diterima dan berkualitas. Hal ini dapat dicapai dengan menentukan
parameter kritis dan pelaksanaan mulai dari bahan baku, pemrosesan bahan
baku hingga produk jadi. Tujuan yang diinginkan dari teknologi proses
analisis ini adalah untuk mendesain dan mengembangkan proses yang dapat
memastikan secara konsisten kualitas yang telah ditetapkan hingga proses
pembuatan akhir. Keuntungan yang didapatkan dari teknologi proses analisis
ini yaitu tidak adanya produk yang rusak serta dapat memaksimalkan
kapasitas produksi yang dilakukan.
2.3.2 Instrumen yang Digunakan Untuk Analisis Ukuran Partikel
a) Mikroskop dan Analisis Gambar
Mikroskop sering digunakan sebagai metode untuk mengukur partikel
karena merupakan satu-satunya metode dimana partikel tunggal dapat diamati,

diukur dan bentuknya dapat ditetapkan. Meskipun resolusi teoritis cahaya

mikroskop adalah sekitar 0,2 mm dengan celah/lubang untuk pencelupan
objek yang tinggi, difraksi cahaya memberikan hasil yang cukup tinggi untuk
parikel dengan ukuran mikron. Resolusi mikroskop optik adalah fungsi dari
pembesaran optik , jenis , tujuan kualitas, numerik aperture, jenis media
perendaman dan juga karakteristik optik partikel itu sendiri. Oleh karena itu
tepat batas bawah , dengan akurasi yang diberikan harus dinilai untuk setiap
mikroskop. Mikroskop confocal dapat diterapkan untuk meningkatkan kontras
gambar , tetapi batasan panjang gelombang dari optik tetap. Penentuan ukuran
partikel menggunakan metode optik juga dibatasi oleh pertimbangan statistik
selama analisis secara komputerisasi. Algoritma yang digunakan biasanya
menghitung kesetaraan diameter daerah yang diproyeksikan atau proyeksi
diameter perimeter.
Selain mikroskop secara khusus, scanning electron microsccopy (SEM)
merupakan teknik yang sering digunakan untuk analisis ukuran partikel, tetapi
tidak cukup handal jika digunakan secara tunggal maka dari itu perlu
kombinasi dengan teknik lain. Kekurangan dari SEM yaitu adanya kesalahan
statistik yang banyak dan juga bias terkait dengan orientasi partikel
preferensial dan aglomerasi partikel yang sulit untuk dikontrol dan
diminimalkan. Hal ini memeberikan efek kepada hasil berupa angka
pengukuran partikel yang rendah dengan waktu pengumpulan data yang cukup
lama. Beberapa teknik gambar yang lain dapat mengatasi beberapa masalah
ini. Stream scanning memungkinkan pengumpulan data yang lebih cepat
dengan orientasi yang dikendalikan untuk partikel ukuran mikron. Cryotransmision electron microscopy ( Cryo - TEM ) dapat digunakan untuk
menyediakan informasi tentang partikel dalam suspensi beku tanpa
pengeringan , sehingga menghindari potensi masalah dengan agregasi partikel.
Environmental SEM ( ESEM ) memungkinkan pengukuran larutan dispersi
pada tekanan atmosfer.
b) Difraksi Laser

Difraksi laser merupakan metode standar pilihan yang cepat untuk

menganalisis ukuran partikel yang digunakan oleh industri farmasi. Kelebihan
teknik ini yaitu waktunya yang singkat untuk menganalisis, memiliki presisi
yang tinggi, reprodusibilitas tinggi, rentang pengukuran yang luas dan dapat
digunakan untuk cairan, spray dan dispersi kering. Sebagian besar instrumen
difraksi laser menggunakan standar Sumber Heyne sinar laser (panjang
gelombang 632,8 nm) dan terdiri dari sistem optik untuk transformasi Fourier
dari difraksi cahaya ke posisi - sensitif detektor. Pola penghamburan cahaya
dari partikel non sferik sangatlah kompleks, fungsi dari sudut penghamburan
bervariasi, ukuran partikel dan bentuk, dan indeks bias kompleks yang
tergantung baik pada pembiasan cahaya ( komponen nyata ) dan penyerapan
(komponen imajiner ).
c) Dynamic Light Scattering (DLS)
Metode ini , juga dikenal sebagai spektroskopi korelasi foton atau quasi elastis hamburan cahaya , terutama digunakan untuk mengukur sistem koloid
nano partikel seperti emulsi , misel , liposom dan nanosuspensi. Dalam
instrumen DLS , pengukuran fluktuasi pada intensitas sudut hamburan yang
diberikan digunakan untuk menganalisis ukuran partikel. Keuntungan utama
dari metode DLS

adalah hasil pengukuran yang mutlak tanpa informasi

mengenai komposisi dan sifat optik dari partikel dalam suspensi. batas bawah
dari instrumen tergantung pada kekuatan laser dan rasio signal-to noise yang
bisa dibawah 2 nm . Salah satu kelemahan dari metode DLS adalah sampel
dalam beberapa kasus mungkin memerlukan pengenceran signifikan untuk
pengukuran ukuran yang akurat , yang dapat menjadi masalah bagi
pengukuran ukuran droplet emulsi.
d) Time-of-Flight (TOF)
TOF merupakan metode yang memiliki potensi untuk pengukuran resolusi
tinggi dalam rentang dinamis yang relatif luas. Instrumen ini hanya
memerlukan jumlah sampel yang sedikit untuk analisis. Pengukuran setara

dengan diameter aerodinamis oleh karena itu adalah pilihan yang logis untuk
pengukuran aerosol farmasi . Namun diameter aerodinamis ini berbeda dari
yang diperoleh pada kecepatan udara kecil dan juga sangat sensitif terhadap
bentuk partikel. Bila diaplikasikan tanpa bentuk faktor koreksi , pengukuran
TOF tidak akan memerhatikan diameter volume partikel.

2.3.3

Prinsip Metode Difraksi Laser (DL)

Teknik DL didasarkan pada distribusi spasial dari hamburan cahaya yang

merupakan fungsi dari ukuran partikel sampel yang dianalisis. Sebaran cahaya
yang dimaksud dapat dianalogikan seperti sebuah batu yang jatuh ke air, maka
akan menimbulkan riak air di sekitarnya. Semakin besar batu tersebut, maka
akan membuat riak yang lebih besar, jelas, dan terpisah sempurna. Seperti
diperlihatkan pada gambar berikut:

Gambar 1. Gambaran difraksi partikel besar (kiri) dan partikel kecil (kanan)
Partikel yang lebih kecil akan menghasilkan difraksi cahaya yang lebih
pudar. Maka, pada dasarnya metode DL mengukur intensitas cincin difraksi
dan jarak diantaranya. Hal demikian akan menjadi mudah bila tidak ada
fenomena lain yang terjadi. Kadangkala selama proses penerangan partikel,

selain difraksi juga akan terjadi refleksi, refraksi, atau absorpsi cahaya.
Fenomena-fenomena inilah yang disebut hamburan cahaya.

Gambar 2. Fenomena yang terjadi pada partikel yang disinari.

Fenomena hamburan cahaya ini lebih rumit karena dipancarkan dari segala
arah dibandingkan difraksi yang hanya dipancarkan dari arah tertentu saja.
Distribusi spasial hamburan cahaya inilah yang lebih dikenal dengan pola
hamburan partikel, sebab tergantung pada rasio diameter partikel (D) dan
panjang gelombang cahaya (). Maka dari itu, pola hamburan partikel akan
berubah dengan adanya perubahan ukuran partikel dan panjang gelombang.
Berdasarkan rasio D/, ada 3 jenis hamburan yaitu Fraunhofer, Mie, dan
Rayleigh. Hamburan Fraunhofer terjadi ketika ukuran partikel 5 kali dari .
Hamburan Rayleigh terjadi ketika ukuran partikel lebih kecil daripada .
Sedangkan hamburan Mie terjadi ketika rasio keduanya adalah 1:1, yang mana
teori Mie ini dipakai hingga kini karena menjadi solusi yang tepat. Hanya saja,
teori Mie lebih ideal untuk partikel dibawah 25 m.
2.3.4

Instrumentasi Difraksi Laser

Gambar 3. Pengukuran partikel menggunakan hamburan cahaya laser

Metode hamburan cahaya, khususnya hamburan cahaya laser merupakan
metode yang umum digunakan dalam pengembangan formulasi. Prinsip
operasi hamburan cahaya laser dijelaskan pada Gambar 3. Pancaran ekspansi
sinar laser melewati sampel yang sedang dalam proses (in-line), kemudian
dilanjutkan pada zona pengukuran (detector). Ukuran partikel yang berbeda
akan menguraikan sinar pada sudut yang berbeda. Komputer kemudian akan
menginterpretasikan pola penguraian dan distribusi ukuran partikelnya.
Komputer yang digunakan telah mengikuti algoritma teori Mie, yang mana
menjadi dasar penentuan ukuran partikel. Karena algoritma pada instrumen
yang berbeda akan berbeda pula, maka perbandingannya akan sulit
diidentifikasi, terutama untuk zat-zat yang menyimpang dari ketetapan.
Contoh Pengukuran Partikel menggunakan Malvern in-line Instrumen

Gambar 4. Rencana proses pengukuran partikel (in-line) pada fluid bed dryer

Material cair yang ditransfer dari feeder pada drying chamber melalui
spray, mengalami proses pengeringan dengan adanya gas panas yang
dikeluarkan cyclone. Aliran gas yang besar dan konsisten menyebabkan
partikel padat tetap berterbangan dalam chamber secara terpisah, kemudian
aliran udara panas yang kontak dengan partikel tersebut menyebabkan partikel
mengering sempurna.

Gambar 5. Rangkaian pengukuran partikel menggunakan Malvern (in-line).

Gambar di atas menunjukkan proses pengukuran partikel secara in line,
yaitu dengan memasang alat difraksi laser pada aliran produk yang telah
mengalami pengeringan. Alat tersebut kemudian akan mendeteksinya dan
hasil diinterpretasikan pada komputer, sebagai berikut:

Gambar 6. Hasil pengukuran partikel menggunakan Malvern (in-line).

Hasil pengukuran menunjukkan distribusi ukuran partikelnya. Ditunjukkan
dengan persentasi volume distribusi partikel (Dv10, Dv50, dan Dv90).

Gambar 7. Dv10, Dv 50, dan Dv90.

a. Dv50 (median) merupakan rata-rata dari distribusi ukuran partikel,
menunjukkan bahwa 50% partikel berdiameter dibawah nilai Dv50 dan
50% diatas nilai Dv50.
b. Dv90 (mode) merupakan puncak tertinggi yang terlihat dalam distribusi.
Menunjuukan ukuran partikel yang paling banyak dala distribusi.
c. Dv10 menunjukkan 10% partikel berdiameter dibawah nilai dv10.

BAB 3
SIMPULAN

3.1 Simpulan
Aerosol didefinisikan sebagai sistem koloid yang mengandung partikelpartikel padat atau cairan yang sangat halus yang terbagi-bagi didalam dan
dikelilingi oleh gas. Ukuran partikel bahan aktif berkisar antara 0,5 hingga 10 m,
untuk meminimalisir penghantaran dan penyimpanannya dalam cairan pernafasan.
Ukuran partikel 3 - 6 m merupakan ukuran yang paling efektif untuk bentuk
sediaan aerosol. Ukuran partikel merupakan parameter penting dalam distribusi
aerosol sehingga menjadi salah satu critical point yang dapat dianalisis dengan
PAT. Analisis ukuran partikel dari bentuk sediaan aerosol dapat menggunakan
metode difraksi laser yang sering digunakan oleh industri farmasi. Kelebihan
teknik ini yaitu waktunya yang singkat untuk menganalisis, memiliki presisi yang
tinggi, reprodusibilitas tinggi, rentang pengukuran yang luas dan dapat digunakan
untuk cairan, spray dan dispersi kering.

DAFTAR PUSTAKA

Ansel, Howard C. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Jakarta: UI-Press.

Hal.466.
David Jones. 2008. Fast Track : Pharmaceutical Dosage Form and Design.
London: Pharmaceutical Press. Hal. 187, 188, 195
Ditjen POM RI. 1995. Farmakope Indonesia, Edisi Keempat. Jakarta:
Departemen Kesehatan RI.
Genaro, R. A. 1990. Remingtons Pharmaceutical Science, 18th ed. USA: Macle
Printing Company, Easton-Pennsilva.
Henk G, Merkus. 2009. Particle Size Measurements (Fundamentals, Practice,
Quality). Netherland: Springer.
Kendig, Chenick. 2012. Disorders of The Respiratory Tract in Children, 8th ed.
Philadelphia: Elsivier Saunders.
Malvern

Instrument

Worldwide.

2015.

Basic

Guide

to

Particle

Characterization. USA: Malvern Instrument Limited.

Neves, Felipe. 2011. Pharmaceutical Spray Drying Under QbD. Ireland: Hovione.
Shekunov et al. 2007. Particle Size Analysis in Pharmaceutics: Principles,
Methods and Applications. Springer scince. 24 : 215- 218
Stojanovic, Z. Dan Smilja Markovic. 2012. Determination of Particle Size
Distribution by Laser Diffraction. Technic-New Materials. 21: 11-20.
Telko, M.J. dan Anthony J. Hickey. 2005. Dry Powder Inhaler Formulation.
Respiratory care. 50 (9): 1216.