Prinsip

Produk steril harus dibuat dengan persyaratan khusus untuk memperkecil

risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung dari
ketrampilan, pelatihan dan sikap personil yang terlibat. Pemastian mutu sangat
penting dan pembuatan produk steril juga harus sesuai dengan metode pembuatan
dan prosedur yang telah dibuat. proses akhir atau pengujian produk saja tidak
dapat menjamin sterilitas atau aspek mutu lain.
Umum
1. Pembuatan produk steril harus di area bersih. Area bersih harus dijaga tingkat
kebersihannya sesuai standar yang ada.
2. Pembuatan produk dan pengisian dilakukan di ruang terpisah pada area bersih.
Pembuatan produk ada yang disterilisasi pada bagian akhir. Namun ada juga
yang dilakukan dengan teknik aseptic tiap atau berbagai tahap.
3. Area bersih digolongkan berdasarkan karakteristik lingkungan yang
disyaratkan. Tingkat kebersihan ruangan harus sesuai dalam tiap kegiatan
yang berbeda untuk meminimalkan resiko pencemaran.
4. Kondisi operasional dan nonoperasional harus ditetapkan sehingga
Kondisi operasional harus didesain untuk mencapai tingkat kebersihan
udara tertentu pada kondisi nonoperasional.
Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 Kelas kebersihan:
Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona pengisian, wadah
tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptis. Kondisi ini
dicapai dengan menggunakan laminar air flow, dan kecepatan aliran udaranya
0,36 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih terbuka.
Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis, lingkungan latar
belakang untuk zona Kelas A.
Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan yang
mengandung risiko lebih rendah.

KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH

5. Jumlah maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap Kelas
kebersihan adalah sebagai berikut:
Nonoperasional

Operasional

Jumlah maksimum partikel / m3 yang diperbolehkan

0,5 m

5 m

0,5 m

5 m

3.520

20

3.520

20

3.520

29

352.000

2.900

352.000

2.900

3.520.000

29.000

3.520.000

29.000

Tidak

Tidak

ditetapkan

ditetapkan

6. Untuk klasifikasi zona Kelas A, dapat diambil sampel udara minimum 1 m3

per lokasi pengambilan sampel. Untuk Kelas A klasifikasi partikulat udara
adalah ISO 4.8 ditentukan oleh batas jumlah partikel dengan ukuran > 5,0
m. Untuk Kelas B (nonoperasional) klasifikasi partikulat udara adalah ISO
5 untuk kedua ukuran partikel. Untuk Kelas C, klasifikasi partikulat udara
adalah ISO 7 untuk nonoperasional dan ISO 8 untuk operasional. Untuk Kelas
D (nonoperasional), klasifikasi partikulat udara adalah ISO 8.
7. Untuk klasifikasi digunakan alat pengitung partikel portable dengan selang
pendek untuk pengambilan sampel. Pada sistem aliran udara unidirectional
hendaklah digunakan sample heads isokinetis.
8. Klasifikasi saat operasional dilakukan selama kegiatan rutin, proses simulasi
atau selama pelaksanaan media fill karena diperlukan simulasi pada kasus
terburuk untuk tujuan klasifikasi ini.
PEMANTAUAN RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH
9. Ruang bersih dan sarana udara bersih harus sering dipantau saat kegiatan
berlangsung dan penentuan lokasi, pengambilan sampel
berdasarkan studi analisis risiko yang dilakukan.

sebaiknya

10. Untuk kelas A, pemantauan partikel sebaiknya dilakukan selama proses kritis
berlangsung dan juga saat perakitan alat. Jumlah rendah dari partikel yang
berukuran 5,0 m di lokasi saat proses pengisian berlangsung tidak selalu
dapat tercapai. Hal ini masih diperbolehkan karena ada sebaran partikel atau
tetesan produk itu sendiri.
11. Pemantauan Kelas B sebaiknya dilakukan pada frekuensi dan jumlah sampel
yang memadai sehingga perubahan pola kontaminasi dan kegagalan sistem
dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas waspada terlewati.
12. Pemilihan sistem pemantauan partikel udara sebaiknya mempertimbangkan
risiko yang ditimbulkan oleh bahan yang dipakai pada proses produksi, misal
bahan yang terkait dengan mikroorganisme hidup atau radiofarmaka. Sistem
yang dipilih harus disesuaikan dengan ukuran partikel.
13. Jumlah sampel yang diambil untuk pemantauan secara otomatis biasanya
tergantung dari kecepatan pengambilan sampel udara dari sistem yang
digunakan.
14. Pada zona Kelas A dan B, pemantauan jumlah partikel ukuran 5,0 m
menjadi penting karena merupakan sarana untuk permulaan dalam mendeteksi
kegagalan.
15. Jumlah partikulat pada keadaan nonoperasional, setelah kegiatan selesai dan
tanpa personil , sebaiknya dapat dicapai segera setelah waktu pembersihan
yang berkisar antara 15 20 menit (angka acuan).
16. Pemantauan area Kelas C dan D

pada saat kegiatan rutin seharusnya

dilakukan sesuai dengan prinsip manajemen risiko mutu.

17. Parameter lain misalnya suhu dan kelembaban udara dipengaruhi oleh jenis
produk dan proses yang dilakukan.
18. Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di berbagai kelas:
Kelas

Contoh kegiatan untuk produk dengan

sterilisasi akhir

Pengisian produk, bila ada risiko di luar

kebiasaan

Pembuatan larutan, bila ada risiko di luar

kebiasaan. Pengisian produk

Pembuatan

larutan

komponen

untuk

dan

penyiapan

proses

pengisian

selanjutnya

Kelas

Contoh kegiatan pembuatan secara

aseptis

Pembuatan dan pengisian secara

aseptis

Pembuatan

larutan

yang

akan

disaring
D

Penanganan

komponen

setelah

pencucian
19. Ketika dilakukan kegiatan aseptis,

sebaiknya lebih sering dilakukan

pemantauan misalnya dengan cawan papar, pengambilan sampel udara secara

volumetris, dan pengambilan sampel di permukaan.
Batas mikroba yang disarankan untuk

pemantauan area bersih selama

kegiatan berlangsung:
Batas yang disarankan untuk cemaran mikroba
(*)
Kelas

Sampel udara Cawan papar Cawan

cfu/m

Sarung

(dia. 90 mm) kontak

(dia. tangan

cfu/4

mm) jari

jam 55

(**)

cfu/plate

cfu/sarung
tangan

<1

<1

<1

<1

10

100

50

25

200

100

50

Catatan:

(*) Nilai rata-rata

(**) Cawan papar dapat dipaparkan kurang dari 4 jam

20. Batas waspada dan bertindak ditetapkan sebagai hasil pemantauan jumlah
partikulat dan mikroba.
TEKNOLOGI ISOLATOR
21. Penggunaan teknologi isolator dimaksudkan untuk memperkecil intervensi
manusia pada area proses yang mungkin dapat mengakibatkan penurunan
risiko pencemaran mikroba.
22. Transfer bahan ke dalam dan ke luar unit merupakan sumber kontaminasi
yang paling potensial.
23. Kelas udara yang diperlukan untuk lingkungan latar belakang tergantung pada
desain isolator serta penggunaannya.
24. Isolator sebaiknya digunakan setelah dilakukan validasi yang sesuai.
25. Pemantauan dilakukan secara rutin yang mencakup uji kebocoran isolator dan
sistem sarung tangan.
26. Mesin peniup, pengisi, dan penyegel adalah satu rangkaian mesin.
27. Mesin yang digunakan untuk produksi aseptis dilengkapi dengan air shower
yang efektivitasnya sama dengan Kelas A dan dapat dipasang dalam
lingkungan minimal Kelas C. Sedangkan mesin yang digunakan untuk
pembuatan produk dengan sterilisasi akhir hendaklah dipasang dalam
lingkungan minimal Kelas D.
28. Perhatian khusus yang setidaknya diberikan pada hal berikut:
a) desain dan kualifikasi peralatan,
b) validasi dan reprodusibilitas dari pembersihan di tempat dan sterilisasi di
tempat
c) tingkat kebersihan lingkungan latar belakang di mana peralatan tersebut
ditempatkan
d) pelatihan dan pakaian kerja operator
e) intervensi terhadap zona kritis mesin termasuk proses perakitan aseptis
sebelum memulai proses pengisian.

PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR

29. Penyiapan komponen dan sebagian besar produk yang memungkinkan untuk
disaring dan disterilisasi sebaiknya dilakukan di lingkungan minimal Kelas D
untuk mengurangi risiko cemaran mikroba dan partikulat.
30. Pengisian

produk yang akan disterilisasi akhir hendaklah dilakukan di

lingkungan minimal Kelas C.

31. Risiko yang terjadi terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu disebabkan
karena cemaran dari lingkungan. Pembuatan dan pengisian salep, krim,
suspensi dan emulsi umumnya dilakukan di lingkungan Kelas C sebelum
disterilisasi akhir.
PEMBUATAN SECARA ASEPTIS
32. Komponen yang telah dicuci, sebaiknya ditangani di lingkungan minimal
Kelas D.
33. Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi sebaiknya
dilakukan di lingkungan Kelas C.
34. Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptis sebaiknya
dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.
35. Transfer wadah setengah tertutup, yang akan digunakan dalam proses bekukering (freeze drying) sebaiknya sebelum proses penutupan dengan stopper
selesai.
36. Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi dilakukan di
lingkungan Kelas A.
PERSONALIA
37. Hanya beberapa personil yang diperlukan boleh berada di area bersih.
38. Personil yang bekerja di area bersih dan steril dipilih dan dipastikan bahwa
mereka dapat diandalkan untuk bekerja secara disiplin.

39. Semua personil yang akan bekerja di area tersebut harus mendapat pelatihan
teratur dalam bidang yang berkaitan dengan pembuatan produk steril yang
benar.
40. Staf yang bekerja dengan bahan yang berasal dari jaringan hewan atau biakan
mikroba sebaiknya tidak memasuki area produk steril.
41. Standar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi merupakan hal yang
sangat penting.
42. Pakaian rumah dan pakaian kerja reguler tidak boleh dibawa masuk ke dalam
kamar ganti pakaian yang berhubungan dengan ruang Kelas B dan C.
43. Penggantian dan pencucian harus mengikuti prosedur tertulis untuk
meminimalkan kontaminasi.
44. Arloji, kosmetika dan perhiasan hendaklah tidak dipakai di area bersih.
45. Personil yang memasuki area bersih atau area steril sebaiknya mengganti dan
mengenakan pakaian khusus.
46. Pakaian dan mutunya harus disesuaikan dengan proses dan kelas kebersihan
area kerja.
Deskripsi pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah sebagai
berikut:
Kelas D: Rambut dan janggut harus tertutup. Pakaian pelindung reguler,
sepatu yang sesuai atau penutup sepatu dikenakan.
Kelas C: Rambut, janggut dan kumis tertutup. Pakaian model terusan atau
model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki
leher tinggi dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai, tidak melepaskan
serat atau bahan partikulat.
Kelas A/B: Seluruh rambut tertutup; penutup kepala diselipkan ke dalam leher
baju; penutup muka dipakai untuk mencegah penyebaran percikan. Model
terusan atau model celana-baju, bagian pergelangan tangannya dapat diikat
dan memiliki leher
tinggi, hendaklah dikenakan, dipakai sarung tangan plastik bebas serbuk dan
penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung celana diselipkan ke dalam
penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. Tidak

melepaskan serat atau bahan partikulat dan mampu menahan partikel yang
dilepaskan dari tubuh.
47. Pakaian untuk area bersih dicuci dan ditangani secara khusus sehingga tidak
menyebabkan kontaminan tambahan.
48. Hanya personil yang berwenang yang boleh memasuki area bangunan dan
fasilitas dengan akses terbatas.
49. Semua bangunan dan fasilitas didesain untuk mencegah

personil yang

melakukan pengawasan atau pengendalian masuk bila tidak diperlukan.

50. Di area bersih, semua permukaan yang terpapar sebaiknya halus, kedap air
dan tidak retak.
51. Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan pembersihan hendaklah
tidak ada bagian yang sukar dibersihkan dan lis yang menonjol, rak, lemari
serta peralatan hendaklah dalam jumlah terbatas. Pintu hendaklah didesain
untuk menghindarkan bagian yang tersembunyi dan sukar dibersihkan; pintu
sorong hendaklah dihindarkan karena alasan tersebut.
52. False ceilings hendaklah disegel untuk mencegah pencemaran dari ruang di
atasnya.
53. Pipa dan saluran serta sarana pendukung lain dipasang dengan tepat.
54. Bak cuci dan drainase dilarang di area Kelas A/B. Di area lain, penyekat udara
dipasang di antara mesin atau bak cuci dan drainase.
55. Ruang ganti pakaian hendaklah hanya digunakan untuk personil dan tidak
digunakan untuk lalu lintas bahan, wadah dan peralatan.
56. Ruang ganti pakaian hendaklah didesain seperti ruang penyangga udara dan
digunakan sebagai pembatas fisik untuk berbagai tahap penggantian pakaian
dan memperkecil cemaran mikroba dan partikulat terhadap pakaian pelindung.
57. Pintu-pintu ruang penyangga udara sebaiknya tidak dibuka secara bersamaan.
58. Pasokan udara yang disaring harus dapat menjaga perbedaan tekanan positif
dan aliran udara ke area sekelilingnya yang berkelas kebersihan lebih rendah
pada seluruh kondisi operasional dan harus dapat membilas area tersebut
dengan efektif.

59. Seharusnya dibuktikan bahwa pola aliran-udara tidak menimbulkan risiko

pencemaran.
60. Sistem peringatan harus tersedia untuk mengindikasikan kegagalan pasokan
udara.
61. Suhu dan kelembaban ruangan hendaklah dijaga.
62. Sistem mekanis atau elektris untuk komunikasi lisan dari dan ke area kegiatan
steril sebaiknya didesain dan dipasang dengan tepat.
63. Area bersih untuk kegiatan produksi steril tidak dapat digunakan untuk
melaksanakan kegiatan pengujian sterilitas dan pengujian mikrobiologis lain.
64. Pertimbangan perlu diberikan untuk membatasi akses yang tidak diperlukan
ke area pengisian kritis.
PERALATAN
65. Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area Kelas A atau
B.
66. Peralatan yang digunakan untuk memproses produk steril harus dipilih secara
selektif.
67. Peralatan, fiting dan sarana lain sebaiknya dirancang dan dipasang sedemikian
rupa sehingga kegiatan, perawatan dan perbaikan dapat dilaksanakan dari luar
area bersih.
68. Bila standar kebersihan tidak dapat dipertahankan saat dilakukan pekerjaan
perawatan yang diperlukan di dalam ruang bersih, maka ruang tersebut
disterilkan sebelum digunakan.
69. Instalasi pengolahan dan sistem distribusi air harus didesain, dikonstruksi dan
dirawat untuk menjamin agar air yang dihasilkan memenuhi persyaratan mutu
yang sesuai.
70. Seharusnya dilakukan validasi dan perawatan terencana terhadap semua
peralatan.