KELOMPOK 5

Anggota Kelompok :

1. Tagrit Tahira Putri (31121186)

2. Syifa Rizki Azzahra (31121194)
3. Fildza Fathila Azahra (31121208)
4. Seina Lathifa Subagja (31121213)
5. Shara Liviany Mustika (31121218)

STUDI STABILITAS BENTUK SEDIAAN PADAT

Abstrak

Mekanisme penyiapan farmasi merupakan fenomena yang berkelanjutan. Ratusan

formulasi padat baru dikembangkan setiap tahun. perlu dilakukan pengujian dan
evaluasi setiap bentuk sediaan padat untuk ketepatan penyaluran dan keamanan
konsumen. Tujuan stabilitas dan evaluasi kinetik kimia yang harus di lakukan. Untuk
mendapatkan izin formula obat baru,Untuk evaluasi stabilitas bentuk sediaan padat,
pedoman ICH dan WHO harus diikuti, di mana serangkaian tes dilakukan untuk
membuktikan validitas dan rasionalitas bentuk sediaan padat. Selain itu, faktor-faktor
atau isu-isu yang berkaitan dengan stabilitas diamati, dan kinetika kimia dari bentuk
sediaan padat dipantau. Kinetika kimia yang terlibat dalam produk obat mulai dari
persiapan hingga penyimpanan menyebabkan ketidakstabilan kimia dalam formulasi
obat. Ketidakstabilan ini mungkin disebabkan oleh hidrolisis, fotolisis, rasemisasi, atau
reaksi kimia lainnya yang terjadi selama persiapan atau penyimpanan. Oleh karena itu,
untuk tujuan ini, studi stabilitas diterapkan untuk mencapai produk akhir yang stabil.
Reaksi degradasi merupakan penyebab ketidakstabilan kimia. Oleh karena itu, ini
dianggap sebagai aspek terpenting dalam studi stabilit mencapai kestabilan obat
sepanjang umuas. Proses degradasi mempengaruhi studi pra-formulasi. proses ini
tidak dipantau, obat yang disimpan dalam kondisi optimal dapat terdegradasi secara
intensif. Oleh karena itu, pengujian stabilitas diperlukan untuk mencegah segala jenis
efek yang
tidak diinginkan dan untukr simpan yang diharapkan.

16.1 Pendahuluan

Stabilitas obat sebagai faktor penting dalam pembuatan produk farmasi. Ini adalah
sifat bentuk sediaan farmasi, yang penting untuk integritas farmakologis, mikroba,
fisik, dan kimia selama penyimpanan dan penggunaannya. Ada berbagai sifat obat
yang dipelajari untuk mengetahui stabilitasnya: kekuatan ionik, pH, dan konstanta laju
reaksi pada kondisi lingkungan yang berbeda. Kinetika kimia adalah ilmu fisiokimia
yang mempelajari reaksi-reaksi yang terlibat dalam berbagai mekanisme kerja dan
rekayasanya pada tingkat molekuler

16.2 Jenis bentuk sediaan padat

Bentuk sediaan padat adalah bentuk obat yang paling umum digunakan dan dapat
diberikan secara oral. Berikut ini adalah jenis-jenis bentuk sediaan padat.

16.2.1. Bubuk dan butiran

serbuk sebagai sediaan farmasi yang terdiri dari campuran kering obat yang dihaluskan
yang ditujukan untuk penggunaan internal atau eksternal. Bahan padat yang ada
dalam bubuk pertama-tama dikarakterisasi sifat fisiokimianya seperti ukuran partikel,
kelarutan, dan kompatibilitas. Butiran adalah aglomerat campuran bubuk

16.2.2 Kapsul

Kapsul adalah sediaan farmasi yang dapat dimakan yang dibungkus dalam wadah
gelatin untuk diisi dengan obat atau bahan inert.

16.2.3 Tablet

Tablet adalah bentuk sediaan padat yang dibuat dengan tiga metode berbeda, yaitu
granulasi basah, granulasi kering, dan metode kempa langsung dengan atau tanpa
bahan tambahan.
16.2.4 Bentuk Sediaan Pelepasan Modifikasi Oral Padat dan Sistem Penghantaran Obat

Pelepasan padat yang dimodifikasi secara oral mengacu pada bentuk sediaan
pelepasan tertunda dan pelepasan diperpanjang yang ditujukan untuk penggunaan
oral dan memodifikasi penghantaran obat yang sukar larut dalam air.

16.3 Stabilitas, Jenisnya, dan Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Bentuk Sediaan
Padat

16.3.1 Stabilitas

Stabilitas obat mempengaruhi mutu dan keamanan obat, yang diuji rasionalitas

produknya. Studi stabilitas dan pengujiannya adalah bagian penting dari studi stabilitas
biologis, fisik, dan kimia. Berikut ini adalah jenis-jenis studi stabilitas

16.3.2 Stabilitas Fisik

Untuk mengatasi ketidakstabilan ini, banyak proses evaluasi yang digunakan untuk
rasionalitas produk obat. Hal ini mencakup evaluasi organoleptik terhadap warna atau
kenampakan formulasi, keseragaman, kelarutan, dan daya suspabilitas formulasi.
Stabilitas fisik mempengaruhi umur simpan dan kondisi penyimpanan bentuk sediaan
padat. Proses pengujian konvensional dalam penyelidikan visual juga penting tetapi
tidak cukup. Oleh karena itu, tambahan teknik evaluasi sub-visual juga ditambahkan
untuk rasionalitas formulasi.

16.3.3 Evaluasi Visual

Investigasi visual terhadap produk apa pun memungkinkan untuk mendeteksi

perubahan formulasi berikut. Ini adalah:

(i) Pembentukan partikel >0,2 μm (pemeriksaan optik: tes European Pharmacopoeia

edisi ke-7 2.2.1)268 G. Murtaza dkk.

(ii) Perubahan warna awal formulasi (perbandingan warna berkisar dari kuning ke
coklat dengan pengenceran standar merah, kuning, dan coklat: uji European
Pharmacopoeia edisi ke-7 2.2.2 dan 2.9.20) Evaluasi visual harus distandarisasi
berdasarkan monografi farmakope.

16.3.4 Evaluasi Sub-visual

Endapan mikro dalam formulasi tidak terdeteksi melalui pemeriksaan optik dan dapat
dideteksi setelah beberapa waktu terutama pada suhu rendah . Teori nukleasi model
Lumry-Eyring menjelaskan bahwa molekul obat teradsorpsi pada permukaan apa pun
yang terkontaminasi mikropartikel selama proses pengenceran yang menghasilkan
pembentukan mikroagregat

Metode berikut diadopsi untuk menjaga stabilitas fisik:

(i) Obstruksi cahaya (European Pharmacopoeia edisi ke-7, tes 2.9.19)

(ii) Analisis mikroskopis (European Pharmacopoeia edisi ke-7 2.9.29)

(iii) Studi turbidimetri (tiga panjang gelombang pada 350, 420, dan 530 nm digunakan
untuk mengevaluasi mikropartikel)

Metode turbidimetri merupakan metode non-destruktif bila digunakan pada

ketiga panjang gelombang di atas. Metode ini dapat memberikan perkiraan jumlah
partikel, jika ada dalam formulasi apapun. Metode ini telah digunakan dalam proses
agregasi protein.

kondisi stres juga dapat diterapkan untuk mengevaluasi ketidakstabilan fisik

seperti pengadukan atau pengocokan, yang menunjukkan ketidakstabilan produk yang
tidak stabil secara termodinamika.

16.3.5 Evaluasi Kimia

Stabilitas kimia dapat didefinisikan sebagai tidak adanya pembusukan kimia apapun
pada entitas kimia yang ditemukan dalam formulasi dalam bentuk eksipien atau
pengawet.

16.3.6 Metode Degradasi

Ada beberapa metode yang terlibat, yang menyebabkan ketidakstabilan kimia dalam
formulasi; ini adalah hidrolisis, oksidasi, dan fotolisis. Demikianlah pengujian berikut
ini

16.3.7 Tes Umum (General Test)

Metode utama untuk mengidentifikasi ketidakstabilan kimia adalah variasi pH. Variasi
ini harus diperiksa dan diukur sampai akhir penelitian. Selama proses ini, hal yang
harus dihindari adalah segala bentuk degredasi obat. Penyebab utama variasi pH bisa
jadi karena CO2 yang mudah berdifusi melalui wadah berbanding plastik, atau
penyebab lainnya bisa jadi karena pengasaman larutan non-buffer, namun kondisi ini
berlaku untuk obat yang sensitif terhadap asam, jadi tidak ditemukan pengasaman jika
obat ini tidak sensitif terhadap asam Ketidakstabilan kimia terlihat jelas pada obat
yang disimpan dalam kantong plastik karena terjadi difusi uap air menjadi penyebab
hilangnya air. Oleh karena itu, untuk stabilitas yang lebih baik, harus dibungkus dengan
berlapis-lapis untuk mencegah kehilangan air dan masalah penyerapan cahaya.

16.3.8 Metode Evaluasi Ketidakstabilan Kimia

Metode Uji Indikasi Stabilitas (SIAMs) berpotensi menggunakan metode analitik

kuantitatif yang dapat memvalidasi produk obat agar dapat digunakan secara praktis.
Pengujian tersebut dapat mengetahui variasi sifat obat seperti fisik, kimia, dan
mikrobiologi, sehingga kandungan yang terdaoat pada bahan aktif dapat diukur secara
akurat. Oleh karena itu, pastikan bahwa kendaraan atau produk samping apapun yang
dihasilkan dari deredasitidak menimbulkan gangguan selama pengujian. Metode ini
dapat mencegah degradasi struktur kimia atau kemungkinan jalur degradasinya.

16.3.9 Stabilitas Mikrobiologi

Studi stabilitas mikrobiologi digunakan untuk menilai formulasi bebas
kontaminasi mikroba dan memenuhi standar obat. Faktor yang harus diperhatikan
untuk menghindari mikrobiologis adalah: [1] Penyiapan atau penyimpanan bahan
mentah di lingkungan bebas mikroba. [2] Pembuatan obat di lingkungan bebas
mikroba. [3] Hasil mikroorganisme yang mengkontaminasi selama penyimpanan
Faktor utama kontaminasi bahan baku
atau formulasi sediaan farmasi adalah bioburden dari formulasi tersebut. Jika bahan
mentah yang terkontaminasi ini digunakan tanpa pengolahan apapun, maka dapat
menyebabkan infeksi parah, jika dilihat kembali, ditemukan bahwa bahan mentah
tersebut dari bahan alam yang terkontaminasi mikroba. Selama pembuatan tablet,
proses pengeringan butiran dan metode pemadatan ditemukan sebagai metode paling
rentan terkontaminasi. Namun bentuk sediaan padat seperti tablet menggunakan pati
dan latosa jarang mengkontaminasi pertumbuhan mikroba. Oleh karena itu solusinya
adalah penggunaan pengawet untuk mengontrol penyerapan atau kehilangan air
untuk menjaga integritas produk. Selain itu, kondisi penyimpanan harus ideal untuk
menahan pertumbuhan mikroba

16.3.10 Faktor yang Mempengaruhi Studi Stabilitas

a. Suhu

Suhu merupakan faktor penting yang mempengaruhi stabilitas bahan obat karena
suhu tinggi dapat menyebabkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis yang dapat
menyebabkan degradasi produk obat

b. pH

pH asam atau basa dapat menentukan hasil zat obat, sehingga dapat
menyebabkan degradasi. Sebagian besar obar tetap stabil pada pH 4 sampai 8. Obat
yang bersifat asam lemah atau basa lemah menunjukkan kelarutan yang baik dalam
bentuk terionisasi dan mudah terurai

c. Cahaya

Fotosensitifitas merupakan masalah penting untuk obat yang bersifat fotosesitif

karena menggunakan efeknya melalui energi atau efek termal

d. Oksigen

Interaksi bahan obat dengan oksigen dapat menimbulkan serangkaian reaksi

oksidasi yang dapat menyebabkan degradasi bahan obat

16.4 Keterbatasan Studi Stabilitas

No Keterbatasan
1 Metode fisik dan kimia yang digunakan untuk mengevaluasi formulasi obat
adalah tidak beradaptasi bahkan jika mereka mengikuti pedoman ICH
2 Studi stabilitas tersebut, yang didasarkan pada persamaan Arrhenius, hanya
valid jika penguraiannya bergantung pada suhu
3 Energi aktivasi yang dicapai dalam penelitian ini harus antara 10-30 kkal
4 Munculnya ketidakstabilan yang disebabkan oleh kondisi yang penuh
5 Masih diperlukan desain studi yang lebih rasional dan tepat, seperti studi siklus
sekuensial atau isotermal, untuk memvalidasi studi stabilitas
6 Persyaratan khusus yang terkait dengan stabilitas fisik tidak cukuo\p
7 Kondisi penyimpanan bentuk sediaan padat tidak dikelola secara akurat
membuat obat tersedia pada 90% dari jumlah teoritisnya

16.5.1 Laju Reaksi

Laju reaksi adalah perubahan konsentrasi pereaksi (reaktan) atau hasil reaksi (produk)
per satuan waktu. Besaran laju reaksi dapat dilihat dari ukuran cepat lambatnya suatu
reaksi kimia. Dengan persamaan sebagai berikut:
𝑎 𝑏 𝑐
r = k [𝑋] [𝑌] [𝑍]

k merupakan tetapan laju. [X], [Y], [Z] merupakan konsentrasi pereaksi, a;b;c
merupakan orde reaksi

16.5.2 Hukum Tarif

K adalah kontanta laju yang hanya bergantung pada suhu. Dengan bantuan kontanta
laju y, laju konsentrasipun dapat dihitung. Nilai eksponen yang ada dalam reaksi y dan
merupakan representasi orde reaksi. Jumlah eksponen keseluruhan adalah
representasi orde reaksi keseluruhan.

A!C

Rate ¼ y 1 ½ A

Orde reaksi keseluruhan ¼ adalah 1. Jadi dapat dikatakan bahwa ini adalah orde
pertama

AϸB!C

Rate ¼ y 1 ½ A

Orde reaksi keseluruhan adalah 1+1 ¼ 2. Dengan demikian, dapat dikatakan bahwa
reaksi tersebut merupakan reaksi orde dua.

16.5.5 Reaksi Orde Nyata Atau Semu

Reaksi orde nyata atau semu adalah ketika salah satu konsentrasi terdapat dalam
jumlah besar tidak mempengaruhi reaksi lain baik secara keseluruhan maupun jarang
terjadi dan reaksinya dapat dipertahankan konstan.

16.5.4 Reaksi Orde Nol

Reaksi orde nol merupakan reaksi ketika terjadi penguraian baik ketika dimulai
maupun secara berlanjut reaksi ini dapat berlangsung dengan laju konstan dan tidak
bergantung pada konsentrasi reaktan. Persamaan reaksi laju orde nol sebagai berikut:

Hukum laju= k0

[A]t = [A]0 – K0t

Dimana; [A]t = jumlah sisa zat pada waktu t

K0 = konstanta laju orde nol

Contoh reaksi orde nol

Hidrolisis suspense obat

berair Degradasi fitokimia

16.5.5 Reaksi Orde Satu

Reaksi orde satu merupakan reaksi ketika laju reaksi tergantung pada satu reaktan.
Persamaan laju reaksi orde satu sebagai berikut:

Rumus laju = kt[A]

ln[A]t = ln [A]0 – k1t bentuk terintegrasi

keterangan :

[A]0 = jumlah awal zat

K1 = konstanta laju orde pertama

16.5.6 Reaksi Order Dua Dapat dikatakan sebagai reaksi orde dua yaitu ketika
kecepatan reaksi bergantung pada konsentrasi dua reaktan. Persamaan laju reaksi
orde dua

[A] + [B] ? Produk

Ketika konsentrasi awal A dan B berbeda, persamaan berikut adalah tercapai :

Laju = k2[A][B]

𝑙𝑛 = [𝐵]𝑜[𝐴]𝑡 = k2t([A] -[B] )

[𝐴]𝑜[𝐵]𝑡 0 0

16.5.7 Kinetika Kimia

Kimia kimia adalah cabang dari kimia fisika yang mempelajari laju konversi reaktan
menjadi produk, perubahan konsentrasu reaktan atau produk sebagai fungsi dan
waktu, faktor –faktor yang mempengaruhi laju reaksi seperti sifat dan ukuran,
pereaksi,
konsentrasi, suhu, luas permukaan bidang sentukh dan katalis dan dapat dilakukan
secara abiotic atau sistem biotik.

Persamaan kinetika kimia :

𝑝𝑒𝑟𝑢𝑏𝑎ℎ𝑎𝑛 𝑘𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘

𝑙𝑎𝑗𝑢 𝑟𝑒𝑎𝑘𝑠𝑖 = 𝑝𝑒𝑟𝑢𝑏𝑎ℎ𝑎𝑛 𝑤𝑎𝑘𝑡𝑢 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑠𝑒𝑠𝑢𝑎

Tujuan utama dari kinetika kimia adalah untuk memahami keseluruhan perubahan
kimia yang terjadi dalam reaksi , mengetahui mekanisme suatu reaksi apabila langkah
dasar lebih dari satu maka suatu reaktan setelah melewati perantara akan diubah
menjadi produk antara sebelum konversi menjadi produk akhir. Gambar 16.1
menunjukkan pembentukan zat antara dengan melibatkan dua reaktan k+1 dan k+2
secara irreversible berubah menjadi produk k+2.k+1 dan k+2 ditetapkan sebagai
konstanta laju mikroskopis maju.

Gambar 16.1 kinetik dasar mekanisme untuk konversi dua reaktan molekul
menjadi produk akhir

16.5.8 Jenis – Jenis Kinetika Kimia

Kinetika kimia diklasifikasikan menjadi tiga kelompok berdasarkan laju reaksi yaitu
sebagai berikut;

16.5.8.1 Reaksi Sangat Cepat Atau Seketika

Reaksi dangat cepat atau seketika merupakan reaksi yang diselesaikan segera pada
tingkat yang sangat cepat , pada umumnya bersifat ionik reaksi dan dapat selesai
dalam waktu minimum 10-14 detik.
16.5.8.2 Reaksi Sedang

Reaksi sedang adalah reaksi yang dimulai dan selesai dalam waktu yang
diperhitungkan; reaksi ini terjadi pada suhu normal, dalam reaksi ini , sejumlah besar
ikatan dalam reaktan putus terurai, dan banyak ikatan baru dalam produk terbentuk,
umunya reaksi ini bersifat molekuler dimana reaksi ini molekul molekul reaktan saling
berinteraksi dan membentuk ikatan-ikatan sementara sebelum terjadi pemutusan
ikatan dan pembentukan produk akhir ( kompleks reaktan).

16.5.8.3 Reaksi Sangat Lambat

Reaksi sangat lambat adalah reaksi yang terjadi dalam hitungan bulan sehingga
membutuhkan banyak aktu dalam menyelesaikan reaksi.

16.5.9 Faktor- Faktor Yang Mempengaruhi Kinetika Kimia

Terdapat empat faktor utama yang dapat mempengaruhi laju reaksi, yaitu :

1. Konsentrasi reaktan
Laju reaksi yang tinggi dipengaruhi oleh adanya tingginya jumlah reaktan,
mekanismenya yaitu dengan meningkatkan tumbukan dalam periode waktu
tertentu, kondisi tersebut tidak berlaku untuk orde nol, disisi lain konsentrasi yang
lebih tinggi dapat menyebabkan penurunan laju reaksi.
2. Luas permukaan dan medium reaktan
Laju reaksi dapat berkaitan dengan luas permukaan atau medium reaksi dimana
reaksi berlangsung , kondisi ini diterapkan terutama untuk reaktan yang berada
dalam fase heterogen. Laju reaksi dapat berubah sesuai dengan bentuk atau
ukuran reaktan dalam fase padat. Demikian juga variasi keadaan fisik reaktan,
memvariasikan frekuensi reaksi, kadaan ini kemungkinan berair atau
organik,padat, cair, atau gas dan keadaan polar atau non-polar.
3. Temperatur
Reaksi umum pada banyak reaksi kimia bahwa meningkatnya suhu media reaksi
akan mempercepat reaksi. Semakin tinggi suhu semakin tinggi energi kinetic rata-
rata molekul dan semakin tinggi pula tumbukan efektif dalam satuan waktu.
 Pada gambaer 16.2 sesuatu yang berubah dalam reaksi kimia kemungkinan adalah
reaktan atau spesies kimia yang akan menghentikan atau memperlambat reaksi
kimia tersebut.

Gambar 16.2 pengaruh terhadap suhu terhadap energi kinetic versus gaya
tarik molekul.
4. Adanya katalis
Katalis merupakan suatu zat yang mempercepat frekuensi reaksi tanpa digunakan
dalam suatu proses. Katalis memiliki kemampuan untuk meningkatkan tumbuhkan
antar reaktan dan mengubah jalur untuk memperoleh produk sehingga
menghasilkan tumbukan yang lebih efektif. Hal tersebut mengakibatkan
berkurangnya ikatan intramolekul reaktan yang menyebabkan penyelesaian reaksi
lebih cepat.
5. Tekanan
Semakin tinggi tekanan yang diterapkan pada reaksi semakin tinggi juga laju
reaksinya. Faktor ini berlaku untuk bentuk gas tetapi tidak signifikan untuk
padatan dan cairan.
6. Pencampuran
Peningkatan pencampuran reaktan akan meningkatkan kecepatan reaksi.

16.6 Pedoman (Seperti FDA dan ICH) untuk Studi Stabilitas dan Kinetika Kimia

16.6.1 Pedoman Umum Studi Stabilitas

Pedoman mum untuk studi stabilitas dipilih untuk menjamin stabilitas formulasi.
Terdapat otoritas pengawas obat di beberapa negara, yang memaksa produsen obat
untuk menerahkan data stabilitas produk mereka. Tujuan utama mengumpulkan data
stabilitas dari berbagai produsen adalah untuk menciptakan keseragaman dalam
pengujian. Pedoman tersebut mencakup poin-poin dasar yang terkait dengan studi
stabilitas. Pedoman pertama hadir pada tahun 1980an, yang kemudian diatur ole
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH) untuk registrasi produk

16.6.2 Pengujian Stres

Proses stress test dilakukan untuk mengetahui produk yang dapat terdegradasi dalam
bahan obat. Dengan demikian dapat mengungkap jalur degradasi dan stabilitas dasar
formulasi secara Keseluruhan. Sifat stress test sepenuhnya bergantung pada campuran
obatnya sendiri.

Pengujian stres digunakan pada batch individu dan digunakan untuk mengevaluasi
produk obat pada kondisi suhu yang berbeda dengan kenaikan 10° dan. kelembaban
seiring dengan efek oksidasi, hidrolisis, fotostabilitas, dan fotolisis.

16.6.3 Zona Iklim untuk Pengujian Stabilitas

Untuk menilai pengujian stabilitas dalam formulasi farmasi, dunia dibagi menjadi
empat zona tergantung pada kondisi atmosfer zona tersebut. Kondisi ini diperoleh
dengan menghitung rata-rata suhu tahunan dan rata-rata kelembaban tahunan iklim.
Jadi, dengan menghitung suhu dan kelembaban ini, diperoleh kondisi pengujian
stabilitas atau kondisi pengujian jangka panjang dan dipercepat.

Tabel 16.2 Zona iklim, beserta Negara dan rata-rata tekanan uap air parsial
tahunan serta Kondisi pengujian jangka panajang

Zona Iklim Iklim / definisi Negara / MAT* / rata- Kondisi

wilayah besar rata tekanan pengujian
uap air parsial jangka
tahunan panajang
 I Sedang Eropa, UK, ≤15 ̊ C/≤ 11 hPa 21̊ C/45% RH
Rusia, USA
II Mediterania dan Jepang, Eropa >15-22 ̊ 25̊ C/60% RH
subtropis Selatan C/>11-18 hPa
III Panas dan India, Irak >22 ̊ C/>15 hPa 30̊ C/35% RH
kering
IVa Panas dan Iran, Mesir >22 ̊ C/>15-27 30̊ C/65% RH
lembab hPa
IVb Panas dan Brazil, >22 ̊ C/>27 hPa 30̊ C/75% RH
sangat lembab Singapura

16.6.4 Pemilihan Batch

Studi stabilitas diterapkan secara berbeda pada jenis batch yang berbeda. Apabila
produk obat berada pada tahap awal dan memerlukan registrasi, studi stabilitas
dilakukan pada satu batch, sedangkan untuk produk baru, diperlukan tiga batch primer
untuk studi stabilitas. Di sisi lain, obat yang sudah mapan dapat memberikan data
bahkan dua studi stabilitas. Mutu formulasi obat secara keseluruhan harus
mencerminkan mutu keseluruhan yang disiapkan pada skala produksi.

16.6.5 Sistem Wadah dan Penutupan

Pengujian terhadap produk dilakukan pada wadah yang ditentukan untuk produk
tersebut, dan penutupan vang tepat diperlukan untuk memasarkan produk.
Pengemasan produk obat harus berupa kemasan blister, kemasan strip alumunium,
botol HDPE, dan lain-lain. Kemasan sekunder juga merupakan bagian dari penutupan.
Produk yang ditemukan dalam wadah berbeda diuji secara terpisah, meskipun wadah
berisi obat dalam jumlah besar diuji dalam wadah prototipe, jika segera diproses untuk
kemasan sebenarnya.

16.6.6 Spesifikasi

Studi stabilitas berbagai jenis bahan obat seperti obat yang dapat terdegradasi atau
obat yang rentan terhadap perubahan akibat kondisi penyimpanan memerlukan daftar
proses analisis dan kriteria yang diusulkan yang dibahas dalam ICH, Q6B dan Q6A.
Kriteria dan proses in secara kolaboratif disebut sebagai spesifikasi. Pengujian tersebut
meliputi pengujian fisiokimia, pengujian biologi, dan pengujian mikrobiologi.

16.6.7 Frekuensi Uji

Frekuensi pengujian ditentukan berdasarkan lamanya masa penyimpanan bahan obat

untuk menjamin studi stabilitas. Setiap obat diusulkan untuk diuji lagi setelah 12
bulan.

Obat yang mempunyai kondisi penyimpanan jangka panjang, diuji setiap 3 bulan, 6
bulan, dan setiap tahun masing-masing pada tahun pertama, tahun kedua, dan
selanjutnya sepanjang periode tersebut.

16.6.8 Kondisi Penyimpanan

Bahan bat diuii kondisi penyimpanannya dengan menerapkan uji stabilitas termal dan
kecenderungan menyerap kelembapan serta dengan mengukur potensi kehilangan
pelarut. Studi penyimpanan memili kondisi atau jangka waktu dimana obat tetap tidak
berubah sampai penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan (Tabel 16.3).

16.7 Mengapa Studi Stabilitas Untuk Bentuk Sediaan Padat Perlu Dilakukan

Pertama dan terpenting, perlunya studi stabilitas karena hal ini merupakan
persyaratan. hukum untuk formulasi obat. Ini meyakinkan pasien tentang rasionalitas
obat. Studi stabilitas bentuk sediaan padat merupakan tugas yang penting dan
menantang karena dapat mempengaruhi bahan aktif yang ada, dan hal ini wajib
dilakukan bahkan jika khasiat yang diketahui telah diketahui. Terkadang degradasi
kimia mempengaruhi bahan bat yang menyebabkan penurunan konsentrasi bentuk
sediaan obat. Tujuan utama melakukan studi stabilitas adalah untuk mengetahui
kualitas produk obat yang bervariasi karena kondisi atmosfer yang berbeda seperti
kelembaban, suhu, cahaya, dan lain-lain

Tabel 16.3 Kondisi Penyimpanan

 Studi Kondisi Penyimpanan Jangka waktu minimum
yang dicakup oleh data pada
saat
penyerahan
Jangka Panjang 25̊ C 2̊ C/60% RH ± 5% RH 12 bulan
atau 30̊ C 2̊ C/65% RH ± 5%
RH
Intermediet 30̊ C ± 2̊ C/65% RH ± 5% RH 6 bulan
Dipercepat 40̊ C 2̊ C/75% RH ± 5% RH 6 bulan

Faktor lain yang berkontribusi terhadap kelainan bentuk formulasi seperti kontaminasi
mikroba, jejak logam, proses pelindian, eksipien, umur simpan, dan kondisi

penyimpanan vang direkomendasikan.

16.8 Mengapa Kinetika Kimia Dalam Studi Stabilitas Perlu Dipelajari

Bentuk Sediaan Padat Kinetika kimia terbukti penting dalam penentuan stabilitas obat (
𝑡 ) dan umur simpan.
1/2

16.8.1 Waktu Paruh

𝑡 , juga dikenal sebagai waktu paruh yang dapat didefinisikan sebagai waktu yang
1/2

dibutuhkan obat untuk terurai atau membusuk sebesar 50%

16.8.2 Umur Simpan (𝑡 )

0.9

Waktu yang diperlukan oleh obat atau formulasi untuk meluruh sebesar 90% dari
konsentrasi aslinya. Umur simpan obat dapat dihitung dengan :
 ( 𝑎−0.9𝑎) 0.1 𝑎
𝑡90 = 𝑘 = 𝑘
0 0

dimana a adalah konsentrasi awal, konstanta laju spesifik ko untuk reaksi orde nol, dan
190 satuan waktu per konsentrasi. Umur simpan suatu bat atau formulasi
menunjukkan waktu sejak tanggal pembuatan dan pengemasan sampai terpeliharanya
integritas terapeutiknya; Namun, karakter fisiknya tetap tidak berubah

16.9 Ketidakstabilan Farmasi Akibat Variasi Kinetika Kimia

Ketidakstabilan farmasi disebabkan oleh oksidasi, isomerisasi, hidrolisis, fotolisis, dan

epimerisasi dalam produk cair, padat, dan semi padat. Reaksi yang terlibat dan faktor
lingkungan dari bentuk sediaan padat menghasilkan ketidakstabilan fisik atau kimia
dari sediaan farmasi [43]. Kinetika kimia dan degradasi hidrolitik sediaan farmasi
ampisilin pada suhu 35°C dan kekuatan ionik 0,5 telah didokumentasikan. Dekomposisi
dimulai pada kisaran pH 0,8 hingga 10 yang mengarah pada kinetika orde pertama,
dan teriadi pada katalisis asam dan basa. Terlihat bahwa ketidakstabilan produk
meningkatkan kinetika kimia ampisilin dengan penambahan sukrosa.

16.10 Penerapan Studi Stabilitas, Kinetika Kimia, serta Kelebihan dan Kekurangannya

16.10.1 Penerapan Studi Stabilitas

Stabilitas farmasi memegang peranan penting dalam berbagai aspek :

(i). Penemuan obat dan pengembangan obat karena obat yang tidak stabil dapat
segera memburuk.
(ii). Stabilitas farmasi penting untuk mencapai konsentrasi obat yang dapat
diterima untuk efek farmakologis yang diinginkan.
(iii). Penelitian ini meyakinkan pasien tentang obat tersebut.
(iv). Obat yang stabil dapat dengan mudah dievaluasi untuk studi farmakokinetik,
karena obat yang tidak stabil akan terdegradasi bahkan setelah mengambil
 sampel darah dari hewan.
(v). Stabilitas obat merupakan faktor penting bagi peneliti untuk penelitian in
vivo. (vi). Stabilitas farmasi sangat penting untuk skrining suatu produk.
(vii). Studi stabilitas dapat mengetahui zat yang tidak diinginkan yang terbentuk
selama reaksi kimia bahan aktif.

16.10.2 Masalah stabilitas

Selama studi stabilitas, ada beberapa masalah yang harus dihadapi selama pemrosesan
:

(i) Stabilitas fisik, sedimentasi, dan pemadatan.

(ii) Pemrosesan memerlukan kehati-hatian selama penanganan.

(iii) Pemberian obat yang seragam terkadang tidak dapat dicapai.

16.10.3 Penerapan Studi Kinetika Kimia

Kinetika kimia mempunyai keuntungan sebagai berikut:

(i) Memberikan bukti mekanisme proses kimia yang terjadi ketika campuran reaksi.

(ii) Memberikan informasi mengenai cara paling efektif terjadinya reaksi kimia.

(iii) memberikan informasi mengenai seberapa cepat suatu reaksi dapat mencapai
tingkat kesetimbangan.

(iv) menguraikan masing-masing langkah dan sifat reaksinya secara rinci.

16.11. Peran Apoteker dalam Studi Stabilitas Keseluruhan dan Kinetika Kimia
Bentuk Sediaan Padat

Penyiapan produk farmasi merupakan tugas utama apoteker. Apoteker berperan

besar dalam menetapkan standar stabilitas dan juga kinetika kimia suatu bentuk
sediaan
padat. Pemeliharaan studi stabilitas harus menjadi bagian dari misi apoteker
sebagaimana didefinisikan dalam Good Manufacturing Practices :

(i) Apoteker memastikan studi stabilitas untuk memprediksi umur simpan bentuk
sediaan padat; hal ini dilakukan dengan mempercepat reaksi agar terurai
dengan cepat, dengan meningkatkan suhu.

(ii) Apoteker menjamin pengujian stabilitas untuk menjaga produk farmasi

tetap stabil hingga masa simpannya.

(iii) Studi stabilitas juga diperlukan untuk memberikan zat aktif kepada pasien
sepanjang umur simpan yang diharapkan.

(iv) Apoteker menjamin keseragaman dosis, meskipun diberikan dalam dosis

ganda.

(v) Apoteker harus memastikan stabilitas kimia dan fisik bahan aktif

(vi) Apoteker harus memperhatikan jalur degradasi, keadaan fisik, kinetika reaksi,
dan parameter stabilisasi lainnya

16.12 Kesimpulan

Kajian stabilitas dan kinetika kimia di atas memberikan pengetahuan tentang

ketidakstabilan dan faktor kinetika kimia, jenis dan permasalahannya, serta reaksi
degradasi yang termasuk dalam kategori kinetika kimia. Reaksi degradasi menjadi
penyebab ketidakstabilan kimia. Reaksi yang terjadi karena ketidakstabilan kimia
adalah oksidasi, reduksi, hidrolisis, fotolisis, dll. Studi degradasi dalam kinetika kimia
dianggap sebagai aspek penting untuk penemuan obat sehubungan dengan studi pra-
formulasi, untuk tujuan mencapai kondisi penyimpanan optimal dan menstabilkan
obat terhadap reaksi degradasi dan untuk memprediksi umur simpan produk obat.
Dengan demikian stabilitas formulasi obat merupakan faktor penting bagi pencapaian
produk obat dan pemeliharaannya sepanjang umur simpannya, ketersediaan bahan
aktifnya, dan jaminan keseragaman dosis yang disalurkan dalam beberapa wadah.
Referensi

Gilman JW (1999) Flammability and thermal stability studies of polymer layered-

silicate (clay) nanocomposites. Appl Clay Sci 15(1-2):31-49

Arosio P. Vendruscolo M. Dobson CM. Knowles TP (2014) Chemical kinetics for drug
discovery to combat protein aggregation diseases. Trends Pharmacol Sci 35(3):127-135