1.

pendahuluan
1.1. Tujuan dari Pedoman ini
Pedoman ini menjelaskan isi disarankan untuk 3.2.P.2 (Pengembangan Farmasi) bagian dari pengajuan
peraturan di ICH M4 Dokumen Teknis Umum (CTD) format.
Pengembangan Farmasi Bagian memberikan kesempatan untuk menyajikan pengetahuan yang
diperoleh melalui penerapan pendekatan ilmiah dan manajemen risiko mutu (untuk definisi, lihat ICH
Q9) untuk pengembangan produk dan proses manufaktur. Hal ini pertama kali diproduksi untuk aplikasi
pemasaran asli dan dapat diperbarui untuk mendukung pengetahuan baru yang diperoleh selama siklus
hidup * suatu produk. Pengembangan Farmasi Bagian ini dimaksudkan untuk memberikan pemahaman
yang komprehensif tentang produk dan proses manufaktur untuk pengulas dan inspektur. Pedoman
tersebut juga menunjukkan daerah di mana demonstrasi pemahaman yang lebih besar farmasi dan
manufaktur ilmu dapat menciptakan dasar untuk pendekatan peraturan yang fleksibel. Tingkat
fleksibilitas peraturan didasarkan pada tingkat pengetahuan ilmiah yang relevan disediakan.
1.2. cakupan
Pedoman ini dimaksudkan untuk memberikan panduan mengenai isi Bagian 3.2.P.2 (Pengembangan
Farmasi) untuk produk obat sebagaimana didefinisikan dalam lingkup Modul 3 dari Dokumen Teknis
Umum (ICH pedoman M4). Pedoman tersebut tidak berlaku untuk isi kiriman untuk produk obat selama
tahap penelitian klinis pengembangan obat. Namun, prinsip-prinsip dalam pedoman ini penting untuk
dipertimbangkan selama tahap-tahap tersebut juga. Pedoman ini juga mungkin cocok untuk jenis
produk lainnya. Untuk menentukan penerapan pedoman ini untuk jenis tertentu dari produk, pelamar
dapat berkonsultasi dengan pihak berwenang yang terkait.
2. pengembangan farmasi
Tujuan dari pengembangan farmasi adalah untuk merancang produk yang berkualitas dan proses
manufaktur untuk secara konsisten memberikan kinerja yang diinginkan produk. Informasi dan
pengetahuan yang didapat dari studi pengembangan farmasi dan pengalaman manufaktur memberikan
pemahaman ilmiah untuk mendukung pembentukan ruang desain *, spesifikasi, dan kontrol
manufaktur. Informasi dari studi pengembangan farmasi dapat menjadi dasar bagi manajemen risiko
yang berkualitas. Adalah penting untuk mengenali bahwa kualitas * tidak dapat diuji ke dalam produk,
yaitu, kualitas harus dibangun dengan desain. Perubahan formulasi dan proses manufaktur selama
pengembangan dan manajemen siklus hidup harus dipandang sebagai kesempatan untuk mendapatkan
pengetahuan tambahan dan dukungan lebih lanjut pembentukan ruang desain. Demikian pula,
masuknya pengetahuan yang relevan yang diperoleh dari eksperimen memberikan hasil yang tidak
diharapkan juga dapat berguna. Desain ruang diusulkan oleh pemohon dan tunduk pada penilaian
peraturan dan persetujuan. Bekerja dalam ruang desain tidak dianggap sebagai perubahan. Gerakan dari
ruang desain dianggap perubahan dan biasanya akan memulai proses perubahan persetujuan pasca
regulasi.
Pengembangan Farmasi bagian harus menjelaskan pengetahuan bahwa
menetapkan bahwa jenis bentuk sediaan yang dipilih dan formulasi yang diusulkan cocok untuk
penggunaan yang dimaksudkan. Bagian ini harus mencakup informasi yang memadai dalam setiap
bagian untuk memberikan pemahaman tentang pengembangan produk obat dan proses manufaktur.
Ringkasan tabel dan grafik didorong di mana mereka menambahkan kejelasan dan memfasilitasi ulasan.
Minimal, aspek-aspek zat obat, eksipien, penutupan kontainer sistem, dan proses manufaktur yang
sangat penting untuk kualitas produk harus strategi ditentukan dan kontrol dibenarkan. Atribut
formulasi kritis dan parameter proses umumnya diidentifikasi melalui penilaian sejauh yang variasi
mereka dapat berdampak pada kualitas produk obat.
Selain itu, pemohon dapat memilih untuk melakukan studi pengembangan farmasi yang dapat
menyebabkan pengetahuan disempurnakan kinerja produk rentang yang lebih luas dari atribut material,
opsi pengolahan dan parameter proses. Pencantuman informasi tambahan dalam bagian ini
memberikan kesempatan untuk menunjukkan tingkat pemahaman yang lebih tinggi dari atribut
material, proses manufaktur dan kontrol mereka. Pemahaman ilmiah ini memfasilitasi pembentukan
ruang desain diperluas. Dalam situasi ini, peluang yang ada untuk mengembangkan pendekatan regulasi
yang lebih fleksibel, misalnya, untuk memfasilitasi:
keputusan peraturan berbasis risiko (ulasan dan inspeksi);
perbaikan proses manufaktur, dalam ruang desain disetujui
dijelaskan dalam BAP, tanpa review regulasi lebih lanjut;
pengurangan pengiriman pasca-persetujuan;
kontrol kualitas real-time, yang mengarah ke pengurangan pengujian rilis produk akhir.

Untuk mewujudkan fleksibilitas ini, pemohon harus menunjukkan pengetahuan yang disempurnakan
kinerja produk rentang atribut material, proses manufaktur
pilihan dan parameter proses. Pemahaman ini dapat diperoleh dengan penerapan, misalnya, desain
eksperimental resmi *, proses teknologi analitis (PAT) *, dan / atau pengetahuan sebelumnya.
Penggunaan yang tepat dari prinsip-prinsip manajemen risiko yang berkualitas dapat membantu dalam
memprioritaskan studi pengembangan farmasi tambahan untuk mengumpulkan pengetahuan tersebut.
Desain dan pelaksanaan studi pengembangan farmasi harus konsisten dengan tujuan ilmiah mereka
dimaksudkan. Harus diakui bahwa tingkat pengetahuan yang diperoleh, dan bukan volume data,
memberikan dasar untuk pengajuan berbasis ilmu pengetahuan dan evaluasi peraturan mereka.
2.1 Komponen dari Produk Obat
2.1.1 Obat Zat
Sifat fisikokimia dan biologi dari zat obat yang dapat
mempengaruhi kinerja produk obat dan manufakturabilitas, atau yang
khusus dirancang ke dalam zat obat (misalnya, sifat solid state), harus diidentifikasi dan dibahas. Contoh
sifat fisikokimia dan biologi yang mungkin perlu diperiksa meliputi kelarutan, kadar air, ukuran partikel,
sifat kristal, aktivitas biologis, dan permeabilitas. Properti ini bisa saling terkait dan mungkin perlu
dipertimbangkan dalam kombinasi.
Untuk mengevaluasi pengaruh potensial dari zat obat sifat fisikokimia pada kinerja produk obat, studi
tentang produk obat mungkin diperlukan. Sebagai contoh, ICH Q6A Spesifikasi: Prosedur Uji dan Kriteria
Penerimaan untuk Obat Baru Bahan dan New Produk Obat: Zat Kimia menggambarkan beberapa
keadaan di mana penelitian produk obat yang direkomendasikan (misalnya, Decision Tree # 3 dan # 4
(Part 2) ). Pendekatan ini berlaku sama untuk ICH Q6B Spesifikasi: Uji Prosedur dan Kriteria Penerimaan
Bioteknologi / Produk Biologi. Pengetahuan yang diperoleh dari studi menyelidiki efek potensial dari
sifat senyawa obat pada kinerja produk obat dapat digunakan sebagaimana mestinya, untuk
membenarkan elemen dari spesifikasi bahan obat (3.2.S.4.5).
Kompatibilitas bahan obat dengan eksipien yang tercantum dalam 3.2.P.1 harus dievaluasi. Untuk
produk yang mengandung lebih dari satu bahan obat, kompatibilitas zat obat dengan satu sama lain juga
harus dievaluasi.
2.1.2 eksipien
Eksipien yang dipilih, konsentrasi mereka, dan karakteristik yang dapat mempengaruhi kinerja produk
obat (misalnya, stabilitas, bioavailabilitas) atau manufakturabilitas harus didiskusikan relatif terhadap
fungsi masing-masing eksipien. Ini harus mencakup semua bahan yang digunakan dalam pembuatan
produk obat, apakah mereka muncul dalam produk jadi atau tidak (misalnya, alat bantu pengolahan).
Kompatibilitas eksipien dengan eksipien lain, jika relevan (misalnya, kombinasi pengawet dalam sistem
pengawet ganda), harus ditetapkan. Kemampuan bahan pengisi (misalnya, antioksidan, peningkat
penetrasi, disintegrants, rilis mengendalikan agen) untuk menyediakan fungsionalitas yang diinginkan
mereka, dan untuk melakukan seluruh kehidupan rak produk obat yang dimaksud, juga harus
dibuktikan. Informasi pada kinerja eksipien dapat digunakan sebagaimana mestinya, untuk
membenarkan atribut pilihan dan kualitas eksipien, dan untuk mendukung pembenaran spesifikasi
produk obat (3.2.P.5.6).
Informasi untuk mendukung keamanan eksipien, jika diperlukan, harus referensi silang (3.2.P.4.6).
2.2 Obat Produk
2.2.1 Pengembangan Formulasi
Ringkasan harus disediakan menggambarkan pengembangan formulasi, termasuk identifikasi atribut-
atribut yang sangat penting untuk kualitas produk obat, dengan mempertimbangkan dimaksudkan
penggunaan dan rute administrasi.
Informasi dari desain eksperimental resmi dapat berguna dalam mengidentifikasi variabel penting atau
berinteraksi yang mungkin penting untuk menjamin kualitas produk obat. Ringkasan harus menyoroti
evolusi desain formulasi dari awal konsep hingga desain akhir. Ringkasan ini juga harus
mempertimbangkan pilihan komponen produk obat (misalnya, sifat-sifat zat obat, eksipien, sistem
penutupan wadah, perangkat dosis yang relevan), proses manufaktur, dan, jika sesuai, pengetahuan
yang diperoleh dari pengembangan produk obat yang sama (s). Setiap rentang eksipien termasuk dalam
formula bets (3.2.P.3.2) harus dibenarkan dalam bagian ini dari aplikasi; pembenaran ini sering dapat
didasarkan pada pengalaman yang diperoleh selama pengembangan atau pembuatan.
Ringkasan dari formulasi yang digunakan dalam keamanan dan kemanjuran klinis dan dalam setiap
bioavailabilitas bioekivalensi atau studi yang relevan harus disediakan. Setiap perubahan antara
formulasi komersial yang diusulkan dan yang formulasi yang digunakan dalam batch klinis penting dan
batch stabilitas primer harus secara jelas dijelaskan secara dan alasan untuk perubahan yang disediakan.
Informasi dari in studi vitro banding (misalnya, disolusi) atau komparatif in vivo (misalnya, bioekivalensi)
yang menghubungkan formulasi klinis untuk diusulkan
formulasi komersial dijelaskan dalam 3.2.P.1 harus dirangkum dan referensi silang untuk studi (dengan
nomor studi) harus disediakan. Dimana upaya telah dilakukan untuk membangun vitro / korelasi in vivo,
hasil studi tersebut, dan referensi silang untuk studi (dengan nomor studi), harus disediakan di bagian
ini. Sebuah korelasi yang sukses dapat membantu dalam pemilihan kriteria penerimaan pembubaran
yang tepat, dan berpotensi dapat mengurangi kebutuhan untuk studi bioekivalensi lebih lanjut setelah
perubahan pada produk atau proses manufaktur.
Setiap fitur desain khusus dari produk obat (misalnya, garis skor tablet, overfill, ukuran
anticounterfeiting karena mempengaruhi produk obat) harus diidentifikasi dan pemikiran yang
disediakan untuk mereka gunakan.
2.2.2 overages
Secara umum, penggunaan kelebihan zat obat untuk mengimbangi degradasi selama pembuatan atau
umur simpan suatu produk, atau untuk memperpanjang umur simpan, tidak disarankan. Setiap overages
dalam pembuatan produk obat, apakah mereka muncul dalam produk dirumuskan akhir atau tidak,
harus dibenarkan mengingat keamanan dan kemanjuran produk. Informasi harus diberikan pada 1)
jumlah lebihan, 2) alasan untuk lebihan (misalnya, untuk mengkompensasi diharapkan dan
didokumentasikan kerugian manufaktur), dan 3) pembenaran untuk jumlah lebihan. Lebihan harus
dimasukkan dalam jumlah zat obat yang tercantum dalam rumus bets (3.2.P.3.2).
2.2.3 Sifat fisiko dan Biologi
Sifat fisikokimia dan biologi yang relevan dengan keselamatan, kinerja atau manufakturabilitas produk
obat harus diidentifikasi dan dibahas. Ini termasuk implikasi fisiologis zat obat dan atribut formulasi.
Studi dapat mencakup, misalnya, pengembangan tes untuk fraksi terhirup dari produk inhalasi.
Demikian pula, informasi yang mendukung pemilihan pembubaran vs pengujian disintegrasi, atau cara
lain untuk menjamin pelepasan obat, dan pengembangan dan kesesuaian tes yang dipilih, dapat
diberikan dalam bagian ini. Lihat juga ICH Q6A Spesifikasi: Uji Prosedur Dan Kriteria Penerimaan Untuk
Obat Baru Bahan Dan New Produk Obat: Zat Kimia; Pohon Keputusan # 4 (Bagian 3) dan Pohon
Keputusan # 7 (Bagian 1) atau ICH Q6B Spesifikasi: Prosedur Uji dan Kriteria Penerimaan Bioteknologi /
Produk Biologi. Diskusi harus menyeberangi-referensi data yang relevan dalam stabilitas 3.2.P.8.3.
2.3 Pengembangan Proses Manufaktur
Pemilihan, kontrol, dan perbaikan dari proses manufaktur yang dijelaskan dalam 3.2.P.3.3 (yaitu,
dimaksudkan untuk batch produksi komersial) harus dijelaskan. Hal ini penting untuk
mempertimbangkan atribut formulasi kritis, bersama dengan manufaktur tersedia pilihan proses, dalam
rangka mengatasi pemilihan proses manufaktur dan mengkonfirmasi kelayakan komponen. Ketepatan
peralatan yang digunakan untuk produk yang ditujukan harus didiskusikan. Studi proses pembangunan
harus memberikan dasar bagi perbaikan proses, validasi proses, proses yang berkesinambungan
verifikasi * (jika ada), dan persyaratan pengendalian proses. Apabila diperlukan, studi tersebut harus
membahas mikrobiologi serta atribut fisik dan kimia. Pengetahuan yang diperoleh dari studi
pengembangan proses dapat digunakan sebagaimana mestinya, untuk membenarkan spesifikasi produk
obat (3.2.P.5.6).