Resume

Dokumen Mutu, Validasi Proses, Stabilitas, Validasi Metode Analisa, Uji

Bioekivalensi

Oleh:

Sonya Agustin 2104026109

PKPA Sampharindo Retroviral

Pembimbing : apt. Sochib Ibnu Fajar, S. Farm

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI DAN SAINS
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PROF. DR. HAMKA
JAKARTA
2022
 DOKUMEN MUTU

Format ini berlaku untuk Registrasi Baru dan Registrasi Variasi yang
mencakup Obat Baru, Produk Biologi dan Obat Generik. Dokumen mutu
menunjukan struktur dan tempat dimana informasi harus dicantumkan. Dokumen
mutu terdiri dari:

1. Subbagian A : Ringkasan Dokumen Mutu (Quality Overall Summary/QOS)

2. Subbagian B : Dokumen Mutu (Body of Data)

Subbagian A: Ringkasan Dokumen Mutu

Ringkasan dokumen mutu (RDM) adalah ringkasan sesuai ruang lingkup

dan format pada dokumen mutu lengkap (body of data). Informasi, data atau
justifikasi yang tercantum dalam RDM harus konsisten dengan dokumen mutu
lengkap yang diserahkan. RDM harus mencantumkan ringkasan informasi yang
sesuai dari setiap subbagian dokumen mutu lengkap. RDM juga harus mencakup
penjelasan mengenai parameter utama kritis dari mutu Obat dan justifikasi bila
terdapat penyimpangan prosedur terhadap pedoman yang berlaku.
Zat Aktif
Ringkasan Informasi dari S1 subbagian B
S7 Stabilitas
Bagian ini harus mencakup ringkasan studi yang dilakukan (kondisi
pengujian, bets, metode analisis) dan diskusi singkat dari hasil studi dan
kesimpulan, kondisi penyimpanan yang diajukan, periode uji ulang atau masa
edar/shelf life bila relevan. Protokol uji stabilitas pascapemasaran dan komitmen
untuk memonitor stabilitas seperti yang tercantum pada butir P8 subbagian B
perlu dicantumkan. Rangkuman hasil uji stabilitas dalam bentuk tabel dengan
gambaran grafis bilamana diperlukan.
 Obat Generik
Justifikasi penetapan tanggal pengujian ulang atau masa edar dapat
mengacu pada literatur.
Obat Jadi
P8 Stabilitas
Ringkasan studi yang dilakukan (kondisi pengujian, bets yang diamati, dan
metode analisis), uraian singkat hasil studi stabilitas serta analisis data dan
kesimpulannya, harus dicantumkan. Kesimpulan mengenai kondisi penyimpanan
dan masa edar (shelf life) serta kondisi penyimpanan setelah kemasan dibuka (bila
perlu) harus dicantumkan. Ringkasan hasil studi stabilitas dalam bentuk tabel
dan/atau grafik dari butir P8 subbagian B bila ada, perlu dicantumkan. Protokol
uji stabilitas pascapersetujuan Registrasi dan komitmen stabilitas untuk
memonitor stabilitas seperti yang tercantum pada butir P8 subbagian B harus
dicantumkan.

Subbagian B Dokumen Mutu

S Zat Aktif
S2 Proses Produksi dan Sumber Zat Aktif
S2.5 Validasi proses dan/atau Evaluasi
Studi validasi proses dan/atau evaluasi untuk proses aseptik dan sterilisasi
perlu dicantumkan.
 Produk Biologi
Informasi validasi dan evaluasi validasi yang memadai untuk
membuktikan bahwa proses pembuatan (termasuk tahapan pemrosesan
kembali) sesuai dengan tujuan dan untuk pemilihan kontrol proses kritis
yang tepat (parameter operasional dan selama proses pembuatan/in-
process test) dan batasannya untuk tahapan pembuatan kritis (contohnya,
kultur sel, pemanenan, pemurnian dan modifikasi).
Informasi harus meliputi uraian rencana studi serta hasil analisis dan
kesimpulan studi. Validasi metode analisis dan penentuan kadar harus
dibandingkan, sebagai bagian dari justifikasi pemilihan kontrol proses kritis dan
batasannya.
Studi penghilangan atau inaktivasi kontaminan virus pada proses
pembuatan, harus diserahkan.
S4 Spesifikasi dan Metode Pengujian Zat Aktif
S4.3 Validasi Prosedur Analisis
Informasi validasi analisis termasuk data percobaan metode analisis yang
digunakan untuk pengujian Zat Aktif perlu dicantumkan. Parameter validasi yang
harus diperhatikan adalah selektifitas, presisi (keberulangan presisi antara dan
reprodusibilitas), akurasi, linearitas, rentang, limit kuantitasi, limit deteksi,
robustness, dan uji kesesuaian sistem.
 Obat Generik, Variasi Major, Variasi Minor
Dipersyaratkan hanya untuk metode non-Farmakope. Referensi: ASEAN
Guideline for Validation of Analytical Procedure.
S7 Stabilitas
 Ringkasan Stabilitas dan Kesimpulan
Perlu diberikan ringkasan studi yang dilakukan, protokol dan hasil studi.
Ringkasan harus mencakup hasil studi, contohnya hasil forced degradation
dan stress condition, termasuk kesimpulan kondisi penyimpanan dan
tanggal uji ulang atau shelf life. Pustaka: Pedoman ICH Q1A (R2), Q1B,
dan Q5C.
Protokol Stabilitas Pascapemasaran dan Komitmen Stabilitas
Protokol uji stabilitas pascapemasaran dan komitmen untuk melakukan uji
stabilitas. Pustaka: Pedoman ICH Q1A (R2) dan Q5C.
 Data Stabilitas
Hasil uji stabilitas (contohnya, hasil studi forced degradation dan stress
conditions) yang dituangkan dalam bentuk tabel, grafik, atau narasi,
dengan menyertakan informasi prosedur analisis yang digunakan serta
validasi dari prosedur tersebut sesuai format yang ditentukan. Pustaka:
Pedoman ICH Q1A (R2), Q1B, Q2A, Q2B, dan Q5C.
 Obat Generik, Variasi Major, Variasi Minor
Data stabilitas dari produsen atau informasi lain yang setara.
P OBAT
P3.5 Validasi Proses dan/atau Laporan
Uraian, dokumentasi, dan hasil studi validasi dari tahapan kritis atau
penentuan kadar kritis yang dilakukan pada proses pembuatan harus diserahkan
(Contohnya, validasi proses sterilisasi atau proses aseptik atau pengisian).
 Obat Generik, Variasi Major, Variasi Minor
ASEAN Guideline on process validation
P5 Spesifikasi dan Metode Pengujian Obat .
P5.3 Laporan Validasi Metode Analisis
Informasi validasi analisis termasuk data percobaan untuk metode analisis
yang digunakan untuk pengujian Obat perlu dicantumkan.
 Obat Generik, Variasi Major, Variasi Minor
Dipersyaratkan untuk metode non-Farmakope. Untuk metode yang sudah
tercantum dalam Farmakope dipersyaratkan verifikasi metode analisis
yang digunakan. Referensi: ASEAN Guideline for validation of analytical
procedure.
P8 Stabilitas
Diperlukan bukti untuk menunjukkan bahwa produk bersifat stabil,
memenuhi spesifikasi Produk Jadi selama shelf life yang diajukan, dimana tidak
terjadi dekomposisi Obat dalam jumlah yang bermakna selama periode ini, serta
menunjukkan tidak ada perubahan potensi dan efektivitas pengawet.
Ringkasan Stabilitas dan Kesimpulan
 Obat dengan Zat Aktif baru dan Produk Biologi
Semua kriteria yang mengikuti Pedoman ICH dapat diterima kecuali
kondisi penyimpanan jangka panjang harus pada kondisi 300C, 75% RH.
Harus dipertimbangkan kemampuan sistem pengemasan untuk
memberikan perlindungan terhadap kelembaban.
 Obat Generik, Variasi Major, Variasi Minor
ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product.
Protokol Stabilitas Pascapemasaran dan Komitmen Uji Stabilitas
Protokol stabilitas pascapemasaran dan komitmen pelaksanaan uji stabilitas perlu
diberikan.
 Obat Generik:
ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product.
Data Stabilitas Hasil uji stabilitas harus disajikan dalam format sesuai ketentuan
(contohnya, tabel, grafik, narasi) termasuk informasi metode analisis yang
digunakan untuk menghasilkan data dan validasi dari metode tersebut.

VALIDASI PROSES
Validasi Proses merupakan hal yang sangat vital bagi industri farmasi
dalam hal penjaminan mutu dan memberikan kontribusi yang signifikan terhadap
mutu produk. Validasi Proses diartikan sebagai tindakan pembuktian yang
didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang
ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang
untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu
yang ditetapkan sebelumnya.
Tujuan pelaksanaan Validasi Proses :
 Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang
berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record),
senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus.
 Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi.
 Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process)
Pelaksanaan Validasi Proses
Stage 1 Process Design (Pengembangan Produk yang benar: studi referensi,
praformulasi, Penentuan Quality Target Product profile, CQA, CMA, CPP,
Dokumentasi pengembangan, Paket Transfer)
 Laporan Pengembangan
 Hasil Analisis Risiko
 Identifikasi Peralatan dan Fasilitas Penunjang
 Karakterisasi proses
 Control Strategy
Stage 2 Process Qualification (Melakukan Transfer dan validasi proses dengan
benar, dengan semua persyaratan)
 Laporan KK Peralatan
 Konfirmasi Analisis Risiko
 Laporan Validasi Metode Analisis
 Laporan Kualifikasi Proses
Stage 3 Continous Process Verification (Memastikan secara berkesinambungan
bahwa proses selalu dalam keadaan terkendali (status tervalidasi) selama
pembuatan bets komersial).
Dilakukan pada produksi rutin skala komersial dengan real time monitoring pada
parameter operasional dan proses kritis menggunakan perangkat statistic ang tepat
(Stabilitas, spesifikasi, pelatihan dan kualifikasi personil, peralatan, fasilitas, dsb)
 Kumpulan Data Monitoring
 Hasil Evaluasi Data
 Stabilitas Proses
 Stabilitas Mutu Produk

STABILITAS
Umumnya uji stabilitas melibatkan 2 hingga 3 parameter seperti suhu,
kelembaban relatif hingga cahaya. Uji ini dilakukan dengan meletakkan produk
dalam chamber yang terkondisikan suhu, kelembaban serta intensitas cahayanya.
Namun penggunaan parameter tetap bergantung pada standar regulasi yang
berlaku.
Uji stabilitas ditujukan untuk menentukan tanggal kadaluarsa (expired
date) dari suatu produk. Menurut Badan Pengawasan Obat dan Makanan (BPOM)
tanggal kadaluarsa haruslah tercantum pada setiap produk yang berada di pasaran
terutama untuk produk obat dan produk kecantikan yang mengandung bahan aktif.
Berdasarkan standar ICH Q1A guideline, uji stabilitas dilakukan berdasarkan
pembagian zona wilayah yang terdiri dari empat zona yaitu zona I, zona II, zona
III, dan zona IV. Pembagian zona wilayah ini dirumuskan oleh badan kesehatan
dunia (World Health Organization/WHO dimana zona I adalah wilayah dengan
iklim dingin dan sedang, sedangkan zona II terdiri dari wilayah yang memiliki
iklim subtropis dengan potensi kelembaban tinggi. Zona III meliputi wilayah
dengan iklim panas dan kelembaban rendah namun zona IV meliputi wilayah
dengan iklim panas dan kelembaban cukup tinggi. Zona wilayah IV kemudian
dibagi menjadi zona IVA (panas kelembaban cukup tinggi dan zona IVB (panas
dan kelembaban sangat tinggi). Dalam hal ini, Indonesia masuk dalam zona IVB.
 Uji stabilitas dipercepat (accelerated test)
Dalam uji ini dilakukan peningkatan laju degradasi kimia dan perubahan
fisika dengan cara menyimpan produk dalam kondisi suhu dan
kelembaban yang dilebihkan dari yang semestinya. Untuk zona wilayah
IVB, uji ini dilakukan pada 40±2°C / 75±5% RH. Umumnya uji ini
dilakukan selama 6 bulan.
 Uji stabilitas intermediet (intermediate testing)
Uji ini dilakukan pada kondisi yang hampir mirip dengan keadaan normal
yaitu pada suhu 30°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH atau 30°C ± 2°C/65% RH
± 5% RH. Namun bila suatu perusahaan melakukan metode ini, maka
pengujian haruslah diikuti dengan uji percepatan (accelerated test) dan uji
jangka panjang (long-term testing). Durasi waktu untuk uji ini dilakukan
selama 6 bulan.
 Uji stabilitas jangka panjang (long-term testing)
Uji ini merupakan uji real-time yang mana dilakukan hingga masa
kadaluarsa produk. Uji ini umumnya dilakukan selama 1 tahun. Kondisi
yang digunakan dapat berupa 2 kondisi, yaitu pada 30°C ± 2°C / 65% RH
± 5% RH dengan asumsi penyimpanan produk pada suhu kamar dan pada
25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH dengan asumsi penyimpanan produk pada
tempat sejuk. Sebagai catatan tambahan, jika kondisi 30°C ± 2°C / 65%
RH ± 5% RH digunakan sebagai uji jangka panjang, maka uji intermediet
tidak perlu dilakukan.
Protokol & Laporan Stabilitas dengan Informasi
 Nama Obat
  Formula Obat
 Besar Bets
 Kondisi Penyimpanan (Dipercepat/Suhu/RH/Bulan ke 0,3,6. Jangka
Panjang/Suhu/RH/Bulan ke 0,3,6,9,12,18,24 dst.
 Jadwal Pengujian
 Jumlah Sampel yang Digunakan
 Spesifikasi Obat (termasuk pemeriksaan pengawet untuk multiple dose)
 Jenis Kemasan Primer
 Tempat Produksi Obat
Validasi Metode Analisis (VMA)
Adalah suatu tindakan penilaian terhadap parameter tertentuberdasarkan
percobaan laboratorium, untuk membuktikan bahwa parameter tersebut memenuhi
persyaratan untuk penggunaannya,validasi merupakan suatu proses evaluasi
kecermatan dankeseksamaan yang dihasilkan oleh suatu prosedur dengan nilai
yang dapat diterima. validasi memastikan bahwa suatu prosedur tertulis memiliki
detail yang cukup jelas sehingga dapat dilaksanakan oleh analis atau laboratorium
yang berbeda dengan hasil yang sebanding.
Validasi metode analisis (VMA) dilakukan dengan tujuan menjamin
bahwa metode analisis akurat, spesifik, reprodusibel dan tahan pada kisaran analit
yang akan dianalisis. Tujuan lain dari pelaksanaan Validasi Metode Analisa
(VMA) adalah untuk menunjukkan bahwa semua metode tetap yang digunakan
sesuai dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang dapat
dipercaya. Dalam validasi metode analisis yang dilakukan validasi adalah
prosedur tetap atau SOP (standar Operationa Procedure) nya.
Parameter Validasi Metode Analisis
 Akurasi/Accuracy
 Presisi/Precision
 Batas Deteksi/LOD
 Batas Kuantifikasi/LOQ
 Spesifitas/Specifity
  Linearitas dan Kisaran/Linearity and Range
 Linearitas/Linearity
 Kekasaran/Ruggedness
 Ketahanan/Robustness
 Kesesuaian Sistem/System Suitability

BIOEKIVALENSI
Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi
farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan
dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding
sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.
Studi bioekivalensi (BE) adalah studi bioavailabilitas (BA) komparatif
yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk
obat “copy”) dengan produk obat inovator / pembandingnya. Caranya dengan
membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk-produk
obat yang dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu desain dan pelaksanaan
studi BE harus mengikuti Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB), termasuk
harus lolos Kaji Etik.
Desain dan Pelaksanaan Studi Bioekivalensi
 Kaji Etik : Oleh karena studi BA / BE dilakukan pada subyek manusia
(suatu uji klinik) maka protokol studi harus lolos Kaji Etik terlebih dahulu
sebelum studi dapat dimulai.
 Desain : Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain
menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena
setiap subyek menjadi kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil
jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi untuk membandingkan 2 produk
obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode untuk pemberian 2
produk obat pada setiap subyek).
 Subyek (Kriteria Seleksi, Jumlah subyek, Standarisasi Kondisi Studi,
genetic Phenotyping)
 Produk Uji : Produk obat uji yang digunakan dalam studi BE harus dibuat
sesuai dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), dan catatan
batchnya harus dilaporkan. Produk uji yang digunakan dalam studi BE
untuk tujuan registrasi harus identik dengan produk obat yang akan
dipasarkan. Karena itu, tidak hanya komposisi dan sifat-sifatnya (termasuk
stabilitas), tetapi juga cara produksinya harus sama dengan cara produksi
rutin yang akan datang. Idealnya, produk uji harus diambil dari batch skala
industri. Jika ini tidak mungkin, batch produksi berskala kecil atau pilot
batch dapat digunakan asalkan tidak lebih kecil dari 10 % batch skala
industri atau 100.000 unit (pilih yang besar), kecuali jika ada alasan
khusus. Sponsor harus menyimpan sampel dari semua produk yang diteliti
dalam studi (dalam jumlah yang cukup) selama 2 tahun setelah selesainya
studi atau 1 tahun lebih lama dari masa pakai (shelf-life) produk atau
sampai keluarnya izin edar (mana yang lebih lama) agar dapat dilakukan
pemeriksaan ulang jika diminta oleh Badan POM.
 Dosis Obat Uji
 Uji Disolusi In Vitro
 Pengambilan Sampel Darah
 Pengambilan Sampel Urin
 Kadar Yang Diukur
 Metode Bioanalitik
 Parameter Bioavailabilitas
 Analisa Data
 Variasi : Jika suatu produk obat direformulasi dari formulasi lama yang
telah disetujui atau cara pembuatannya dimodifikasi oleh produsennya
dengan cara yang diperkirakan dapat mempengaruhi bioavailabilitas
produk obat tersebut, maka studi BE diperlukan, kecuali jika ada alasan
untuk tidak melakukannya.
 Suprabioavailabilitas : Jika bioavailabilitas produk uji lebih besar
dibandingkan produk pembandingnya (suprabioavailabilitas), maka harus
 dilakukan reformulasi. Studi bioekivalensi harus dilakukan lagi dengan
produk reformulasi tersebut.
Laporan Hasil Studi BE
 Nama dan afiliasi serta tandatangan para peneliti, tempat studi, dan waktu
pelaksanaan studi
 Dokumentasi bahwa pelaksanaan studi sesuai dengan prinsip Cara Uji
Klinik yang Baik (CUKB), termasuk surat persetujuan Komisi Etik
setempat, dan informed consent yang ditandatangani oleh setiap subyek
penelitian
 Nama, nomor batch dan komposisi produk obat uji; spesifikasi obat jadi
dalam bentuk sertifikat analisis dan hasil uji disolusi terbanding;
pernyataan sponsor bahwa produk obat uji identik dengan produk yang
didaftarkan untuk izin pemasaran
 Nama, nomor batch dan tanggal kadaluarsa produk pembanding
 Validasi metode pengukuran kadar obat dalam plasma/urin, mencakup
seluruh kisaran kadar yang diukur dalam spesimen; contoh kromatogram
atau data kasar lainnya.
 Data kadar obat dalam plasma/urin vs waktu dari masing-masing subyek
disertai statistik deskriptifnya (rata-rata, median, SD, minimum dan
maksimum)
 Kurva kadar obat dalam plasma/urin vs waktu dari masing-masing subyek,
dalam skala biasa (arithmetic) maupun skala logaritmik (ln).
 Cara menghitung AUC0→t ; AUC0→∞ ; ke , t½
 Nilai parameter bioavailabilitas dari masing-masing subyek disertai
statistik deskriptifnya
 Data yang dibuang disertai alasannya
 Data dari subyek yang dropout dan mengundurkan diri
 Analisis statistik (yang cukup rinci agar dapat diulang jika perlu) dan cara
perhitungannya, termasuk 90 % CI
 Kesimpulan studi