KUALIFIKASI DAN VALIDASI

PRINSIP
Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan validasi yang dilakukan di industri
farmasi. CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengindentifikasi
validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek
kritis dan kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas,
peralatan dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk hendaklah
divalidasi. Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk
menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi.
PERENCANAAN VALIDASI
12.1 Seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama
program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di
dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen serta
12.2 RIV hendaklah merupakan dokumen yang singkat, tepat dan jelas.
12.3 RIV hendaklah mencakupi sekurang-kurangnya data sebagai berikut :
> kebijakan validasi
> struktur organisasi kegiatan validasi;
> ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi
> format dokumen : format protokol dan laporan validasi, perencanaan
dan jadwal pelakasaan
>pengendalian perubahan dan
>acuan dokumen yang digunakan
-113-

Validasi proses
Umum
12.19

Ketentuan dan prinsip yang diuraikan dalam bab ini berlaku

untuk pembuatan sediaan obat, yang mencakup validasi (Initial
validation) proses baru, validasi bila terjadi perubahan proses dan
validasi ulang

12.20 Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan

(validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak
memungkingkan , validasi dapat juga dilakukan selama proses
produksi rutin dilakukan (validasi konkuren), proses yang sudah
berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif)
12.21 Fasilitas sistem dan peralatan yang digunakan hendaklah telah
terkualifikasi dan metode analisis hendaklah divalidasi. Personil yang
melakukan validasi hendaklah mendapat pelatihan yang sesuai
12.22 Fasilitas, sistem, peralatan dan proses hendaklah dievaluasi secara
berkala untuk verifikasi bahwa fasilitas,sistem , peralatan dan proses
tersebut masih bekerja dengan baik.
Validasi Prospektif
12.23 Validasi prospektif hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal
berikut
> uraian singkat suatu proses
> ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus di investigasi
> daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur,
pemantau dan pencatat serta status kalibrasinya
> spesifikasi produk jadi untuk diluluskan
> daftar metode analisis yang sesuai;
> usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan;
> pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria
penerimaan dan validasi metode analisisnya bila diperlukan;
> pola pengambilan sampel;
> metode pencatatan dan evaluasi hasil
> fungsi dan tanggung jawab ; dan
> jadwal yang diusulkan
-116- . -117-

12.24 Dengan Menggunakan prosedur (termasuk komponen) yang telah

ditetapkan. Bets-bets berurutan dapat diproduksi salam kondisi rutin,
secara teoritis, jumlah proses produksi dari pengamatan yang
dilakukan sudah cukup menggambarkan variasi dan menetapkan tren
sehingga dapat memberikan data yang cukup untuk keperluan
evaluasi. Secara umum. 3 (tiga) bets berurutan yang memenuhi
parameter yang disetujui dapat diterima telah memenuhi persyaratan
validasi proses.
12.25 Ukuran bets yang digunakan dalam proses validasi hendaklah sama
dengan ukuran bets produksi yang direncanakan
12.26 Jika bets validasi akan dipasarkan kondisi pembuatannya
memenuhi ketentuan CPOB, hasil validasi tersebut
memenuhi spesifikasi dan sesuai izin edar.

hendaklah
hendaklah

Validasi Konkuren
12.27

Dalam hal tertentu, produksi rutin dapat dimulai tanpa lebih dulu
menyelesaikam program validasi

12.28 Keputusan untuk melakukan validasi konkuren hendaklah dijustifikasi,

didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu).
12.29 Persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren sama seperti validasi
prospektif.
-118-

Validasi Retrospektif
12.30 Validasi retrospektif hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah
mapan, namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk,
prosedur pembuatan atau peralatan.
12.31 Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap
validasi memerlukan pembuatan protokol khusus dan laporan hasil
kajian data utuk mengambil kesimpulan dan memberikan rekomendasi.

12.32 sumber data hendaklah mencakup, tetapi tidak terbatas pada catatan
pengolahan bets dan catatan pengemasan bets. Rekaman pengawasan
proses, buku log perawatan alat, catatan penggantian personil, studi
kapabilitas proses, data produk jado termasuk catatan data tren dan
hasil uji stabilitas
12.33 Bets yang dipilih untuk validasi retrospektif hendaklah mewakilli
seluruh bets yang dibuat selama periode pengamatan, termasuk yang
tidak memenuhi spesifikasi, dan hendaklah dalam jumlah yang cukup
untuk menunjukkan konsistensi proses. Pengujian tambahan sampel
pertinggalan mungkin perlu untuk mendapatkan jumlah atau jenis data
yang dibutuhkan untuk melakukan proses validasi retrospektif.
12.34 Pada umumnya, validasi retrospektif memerlukan data dari 10
(sepuluh) sampai 30 (tiga puluh) bets berurutan untuk menilai
konsistensi proses, tapi jumlah bets yang lebih sedikit dimungkinkan
bila dapat dijustifikasi.
-119VALIDASI PEMBERSIHAN
12.35 Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk konfrimasi efektivitas
prosedur pembersihan. Penentuan balas kandungan residu suatu
produk, bahan pembersih dan pencemaran mikroba, secara rasional
hendaklah didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses
pembersihan batas tersebut hendaklah dapat dicapai dan diverifikasi
12.36 Hendaklah digunakan metode analisis torvalidasi yang memiliki
kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi
masing-masing metode analisis hendaklah cukup peka untuk
mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.
12.37 Biasanya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk
permukaan alat yang bersentuhan langsung dengan produk.
Hendaklah dipertimbangkan juga untuk bagian alat yang tidak
bersentuhan langsung dengan produk interval waktu antara
penggunaan alat dan pembersihan hendaklah divalidasi demikian juga
antara pembersihan dan penggunaan kembali . Hendaklah ditentukan
metode dan interval pembersihan
12.38 Prosedur pembersihan untuk produk dan proses yang serupa, dapat
dipertimbangkan untuk memilih suatu rentang yang mewakilli produk
dan proses yang serupa. Satu studi validasi dapat dilakukan

menggunakan pendekatan kondisi terburu (worst case ) dengan

memerhatikan isu kritis.
12.39 Validasi prosedur pembersihan hendaklah dilakukan dengan
melaksanakan prosedur tiga kali berurutan dengan hasil yang
memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa metode tersebut telah
tervalidasi
-12012.40 Uji sampai bersih ( test until clear ) bukan merupakan satu-satunya
pilihan untuk melakukan validasi pembersihan
12.41 Dalam keadaan tertentu produk yang mempunyai sifat fisika-kimiawi
yang sama dapat digunakan untuk simulasi menggantikan suatu
produk dengan syarat bahan pengganti tidak beracun atau berbahaya.
PENGENDALIAN PERUBAHAN
12.42 Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang
diambil jika ada usul perubahan terhadap bahkan awal, komponen
produk, peralatan proses, lingkungan kerja (atau pabrik) , metode
produksi atau pengujiam ataupun perubahan yang berpengaruh
terhadap mutu atau reprodusibillitas proses , prosedur pengendalian
perubahan hendaklah memastikan bahwa data pendukung cuku untuk
menunjukkan bahwa proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu
produk sesuai mutu yang diinginkan dan konsisten denga spesifikas
yang telah di tetapkan
12.43 Semua usul perubahan yang dapat memengaruhi mutu produk atau
reprodusibilitas
proses
hendaklah
secara
resmi
diajukan,
didokumentasikan dan disetujui. Kemungkinan dampak perubahan
fasillitas, sistem dan peralatan terhadap produk hendaklah dievaluasi,
termasuk analisis risiko. Hendaklah ditentukan kebutuhan dan cakupan
untuk melakukan kualifikasi dan validasi ulang

VALIDASI ULANG
12.44 Secara berkala fasillitas, sistem, peralatan dan proses termasuk
proses pembersihan hendaklah dievaluasi untuk konfrimasi bahwa
validasi masih absah, jika tidak ada perubahan yang signifikan dalam
status validasinha, kajian ulang data yang menunjukkan bahwa
fasillitas, sistem, peralatan dan proses memenuhi persyaratam untuk
validas ulang.

-121-

VALIDASI METODE ANALISIS

Tujuan validasi metode analisis adalah untuk mengetahui bahwa metode
analisis sesuai tujuan
Penggunaanya.
Jenis Metode Analisis yang Divalidasi
12.45 Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis :
Uji identifikasi
Uji kuantitatif kandungan impuritas
Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau
komponen tertentu dalam obat
12.46 Metode analisis lain, seperti uji disolusi untuk obat atau penentuan
ukuran partikel untuk bahan baku aktif, hendaklah juga divalidasi
12.47 Uraian singkat mengenai jenis uji metode analisis adalah sebagai
berikus :
A. Uji identifikasi bertumuan untuk memastikan identitas analit dalam
sampel. Uji ini biasaanya dilakukan dengan membandingkan
karakteristik sampel ( misalnya spektrum, profil kromatogram, reaksi
kimia, dan lain-lain ) terhadap baku pembanding ;
B. Pengujian Impuritas dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji
batas impuritas
Dalam sampel , kedua pengujian tersebut bertujuan merefleksikam
secara tepat karakteristik kemurnian dari sampel. Karakteristik validasi
yang berbeda diperlukam untuk uji kuantitatif dibanding untuk uji
batas impuritas ;
C. penetapan kadar bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam
sampel. Dalam hal ini penetapan kadar menunjukkan pengukuram
komponen utama yang terkandung dalam bahan aktif. Untuk obat,
karakteristik validasi yang serupa juga berlaku untuk penetapan kadsr
zat aktif atau komponen tertentu. Karakteristik validasi yang sama juga
dapat dilakukan untuk penetapan kadar yang berkaitan dengan
metode analisis lain (misal uji disolusi)

-12212.48 Metode analisis hendaklah jelas dan mudah dimengerti karena hal ini
akan menentukan karakteristik validasi yang perlu dievaluasi.
Karakteristik validasi umumnya perlu diperhatikan adalah sebagai
berikut :
Akurasi
Presisi
Ripitabillitas
Intermediate precision
Spesifisitas
Batas deteksi
Batas kuantitas
Linearitas dan
Rentang
12.49 Validasi ulang mungkin diperlukan pada kondisi sebagai berikut :
Perubahan sintesi bahan aktif;
Perubahan komposisi produk jadi ; dan
Perubahan metode analisis
12.50

Tingkat Validasi ulang yang diperlukam tergantung pada sifat

perubahan . Perubahan tertentu lain mungkin juga memerlukan
validasi ulang.
-123-