1

BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Untuk menjamin mutu dari produk sediaan farmasi, maka pemerintah melalui
BPOM mengeluarkan suatu aturan yang dikenal dengan CPOB, Cara Pembuatan Obat
yang Baik. Industri farmasi wajib memenuhi persyaratan CPOB sesuai dengan
ketentuan KEPMENKES No.43/Menkes/SK/II/1998. Kualifikasi dan validasi
merupakan Bab.12 dalam CPOB 2006, menjadi bab terakhir bukan berarti tidak
penting. Pada kenyataannya kualifikasi dan validasi memegang peranan yang sangat
penting dalam kegiatan industri farmasi.
Semua pembuatan/pengolahan dalam industri farmasi harus dikerjakan sesuai
dengan CPOB, maka semua karyawan produksi harus benar-benar mengerti CPOB,
setidak-tidaknya digunakan pada lingkungan khusus tanggung jawab mereka. Tujuan
CPOB antara lain; menghasilkan obat bermutu tinggi, keselamatan dan kesehatan
kerja, efisiensi proses, dan produktivitas kinerja (Kurniawan, 2012). Oleh karena itu,
untuk menambah wawasan mengenai kualifikasi dan validasi pada industri farmasi,
maka disusunlah makalah yang berjudul Kualifikasi dan Validasi ini. Dalam
makalah ini akan diuraikan berbagai jenis dan metode kualifikasi dan validasi di
industri farmasi sesuai dengan CPOB.
B. Rumusan Masalah
Dari latar belakang diatas maka dapat ditarik beberapa rumusan masalah, diantaranya:
1. Apakah yang dimaksud dengan kualifikasi dan validasi?
2. Bagaimanakah konsep validasi dan kualifikasi ?
3. Apa sajakah jenis jenis kualifikasi dan validasi ?
4. Bagaimanakah kriteria validasi ?

C. Tujuan

BAB II

PEMBAHASAN

A. PENGERTIAN
1. Kualifikasi
Kualifikasi adalah proses pembuktian secara tertulis berdasarkan data yang
menunjukan kelayakan suatu peralatan, fasilitas, sistem penunjang sesuai dengan
spesifikasi yang telah ditetapkan. Sehingga secara konsisten dapat menghasilkan
produk dengan standar mutu yang yang telah ditetapkan. Sedangkan validasi
adalah suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan,
proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan, atau mekanisme yang digunakan
dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan.
Validasi meliputi validasi proses, validasi prosedur pemeriksaan dan validasi
pembersihan. Sebelum melakukan sistem validasi maka terlebih dahulu dilakukan
kualifikasi jadi validasi dapat dilakukan jika semua kualifikasi sudah dilaksanakan
(BPOM, 2006).
2. Validasi
Validasi adalah suatu tindakan yang membuktikan bahwa suatu proses/metode
dapat memberikan hasil yang konsisten sesuai dengan spesifikasi yang telah
ditetapkan dan terdokumentasi dengan baik. Validasi dilakukan bila ada perubahan
yang mempengarui produk secara langsung (major modification), produk baru
atau produk lama dengan metode baru, exiting dan legacy product.
B. KONSEP KUALIFIKASI DAN VALIDASI
CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi
yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari
kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses
yang dapatmempengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi.
Komponen / proses yang memerlukan proses kualifikasi dan validasi adalah :

Konstruksi dan desain bangunan serta fasilitas.

Peralatn dan sarana penunjang kritis.
Metode analisa.
Kalibrasi instrumen
Bahan awal dan bahan kemas
Transfer proses produksi dan metode analisa

Peningkatan skala bets

Prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk
Prosedur pembersihan
Sistem komputerisasi
Personil
Langkah langkah pelaksanaan kualifikasi dan validasi, antara lai :
1. Membentuk
komite
validasi
yang
bertanggung
jawab

terhadap

pelaksanaanvalidasi di industri farmasi yang bersangkutan.

2. Menyusun Rencana Induk Validasi (RIV), yaitu dokumen yang menguraikan
secara garis besar pedoman pelaksanaan validasi.
3. Membuat dokumen validasi, yaitu prosedur tetap (protap), protokol sertalaporan
validasi
4. Pelaksanaan validasi
5. Melaksanakan peninjauan periodik,change control dan revalidasi (Manajemen
Industri Farmasi, 2007).
1. RENCANAA INDUK VALIDASI
Perubahan signifikan terhadap fasilitas dan proses yang dapat mempengaruhi
mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan pengkajian resiko
hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi.
Seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program
validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan di dokumentasikan di dalam Rencana
Induk Validasi (RIV) atau dokumen sementara. RIV hendaknya mencangkup
sekurang kurangnya data sebagai berikut :

Kebijakan validasi
Personalia
Struktur organisasi kegiatan validasi
Pedoman validasi
Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, dan Format dokumen : format protokol dan
proses yang akan divalidasi.

laporan validasi, perencanaan dan jadwal

Pengendalian perubahan
Kriteria pelulusan
Persetujuan tim validasi dan manajemen

pelaksanaan.
Acuan dokumen yang digunakan
Daftar protap yang akan digunakan
Program jadwal kualifikasi dan validasi

2. DOKUMENTASI
Protokol validasi tertulis hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan
validasi yang akan dilakukan. Protokol hendaklah dikaji dan disetujui oleh kepala
bagian manajemen mutu ( pemastian mutu). Protokol validasi hendaklah merinci
langkah kritis dan kriteria penerimaan. Hendaklah dibuat laporan yang mengacu
pada protokol kualifikasi atau protokol validasi dan memuat ringkasan hasil yang

diperoleh, tanggapan terhadap penyimpangan yang terjadi, kesimpulan dan

rekomendasi perbaikan . tiap perubahan terhadap rencana yang ditetapkan dalam
protokolhendaklah didokumentasikan dengan perimbangan yang sesuai. Setelah
kualifikasi selesai dilaksanakan hendaknya diberikan persetujuan tertulis untuk
dapat melaksanakan tahap kualifikasi dan validasi selanjutnya.
C. JENIS JENIS KUALIFIKASI
Kualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu:
1. Kualifikasi Desain/Design Qualification (DQ)
DQ merupakan unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, system
atau peralatan baru. Desain hendaklah memenuhi ketentuan CPOB dan
didokumentasikan.
2. Kualifikasi Instalasi/Instalasi Qualification (IQ)
IQ merupakan kualifikasi terhadap fasilitas, system dan peralatan baru atau yang
dimodifikasi. IQ hendaklah mencangkup :
a. Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang hendaklah sesuai dengan
spesifikasi dan gambar teknik yang didesain.
b. Pengumpulan
dan
penyusunan
dokumen

pengoperasian

dan

perawatan peralatan dari pemasok.

c. Ketentuan dan persyaratan kalibrasi.
d. Verifikasi bahan konstruksi.
3. Kualifikasi Operasional/Operational Qualification (OQ)
OQ merupakan kualifikasi yang dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai
dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional hendaklah mencakup:
a. Kalibrasi
Kalibrasi adalah suatu tindakan untuk membandingkan antara nilai yang
ditunjukkan oleh suatu alat / instrumen dengan nilai yang telah diketahui
dari standardnya atau kalibrator. Kalibrator merupakan alat standard yang
mempunyai akurasi yang lebih tinggi dibanding instrument yang
dikalibrasi.
Kalibrasi bertujuan untuk membuktikan bahwa alat yang digunakan dapat
memberikan nilai yang benar. Alat yang dikalibrasi terdapat 3 macam,
antara lain: Critical GMP instrument yaitu alat yang memberikan dampak
pada kualitas produk. Pada awal penggunaan, frekuensi kalibrasi alat ini
berdasarkan sertifikat kalibrasi dari manufaktur, untuk selanjutnya
dilakukan setiap 6 bulan sekali. Jika telah didapatkan data trend selama 2
tahun dan menunjukkan hasil yang sesuai dengan acceptance criteria maka
kalibrasi dapat dilakukan setiap 1 tahun. Non critical GMP instrument
yaitu alat yang tidak memberikan dampak pada kualitas tetapi memberikan

dampak pada proses. Pada awal penggunaan, frekuensi kalibrasi alat ini
berdasarkan sertifikat kalibrasi dari manufaktur, untuk selanjutnya
dilakukan setiap 1 tahun. Jika telah didapatkan data trend selama 2 tahun
dan menunjukkan hasil yang sesuai dengan acceptance criteria maka
kalibrasi dapat dilakukan setiap 2 tahun. Non GMP instrument yaitu alat
yang tidak berdampak pada kualitas produk maupun proses, alat ini hanya
dikalibrasi pada saat instalasi.
b. Prosedur pengoperasian dan pembersihan
c. Pelatihan operator dan ketentuan perawatan preventif.
4. Kualifikasi Kinerja/Performance Qualification (PQ)
PQ merupakan kualifikasi yang dilakukan

untuk

menjamin

dan

mendokumentasikan bahwa system atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi

sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan (Priyambodo, 2007). PQ hendaknya
mencakup :
a. Pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang
memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasadrkan
pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem dan peralatan.
b. Uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas
operasional atas dan bawah.
D. JENIS JENIS VALIDASI
Validasi meliputi antara lain, validasi proses, validasi prosedur pemeriksaan
dan validasi pembersihan (CPOB,2006).
1. Validasi Proses
Validasi Proses adalah cara

pemastian

dan

memberi

pembuktian

terdokumentasi bahwa proses (berlangsung dalam parameter desain yang telah

ditentukan) mampu dan dapat dipercaya menghasilkan produk yang sesuai dengan
kualitas yang diinginkan dan memiliki tingkat keberulangan yang tinggi. Validasi
proses dilakukan jika terdapat adanya proses baru, perubahan tahan/alat yang
digunakan, perubahan besar batch, produk yang telah diproduksi tetapi belum pernah
divalidasi dan program revalidasi.
Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan
( validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu jika hal diatas kurang memungkinkan ,
validasi dapat dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan ( validasi konkruen ).
Proses yang sudah berjalan hendaknya juga di validasi (validasi retrospektif).
Fasilitas, sistem dan peralatan hendaklah telah terkualifikasi dan metode analisis
hendaklah di validasi. Personil yang melakukan validasi hendaklah mndapat pelatihan

yang sesuai. Fasilitas, sistem peralatan dan proses hendaknya dievaluasi secara
berkala untuk verifikasi bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses tersebut masih
bekerja dengan baik.
a. Validasi prospektif
Validasi prospektif hendaknya mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut :
Uraian singkat suatu proses
Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi
Daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau

dan pencatat serta status kalibrasinya

Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan
Daftar metode analisis yang sesuai
Usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan
Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk

penerimaan dan validasi metode analisisnya, bila diperlukan

Pola pengambilan sampel
Metode pencatatan dan evaluasi hasil
Fungsi dan tanggung jawab
Jadwal yang diusulkan.

kriteria

b. Validasi konkuren
Validasi yang diilaksanakan sambil melaksanakan produksi rutin untuk dijual
dan sesuai dengan protokol. Misal terjadi perubahan pabrik pembuat eksipien
dengan spesifikasi yang sama , perubahan mesin dengan spesifikasi yang sama.
Dalam hal tertentu, produksi rutin dapat dimulai tanpa lebih dulu menyelesaikan
program validasi. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren hendaknya
dijustifikasi, didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen
Mutu.
c. Validasi retrospektif
Validasi ini hanya dapat dilakukan untuk proses yang telah mapan, namun
tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau
peralatan. Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap
validasi memerlukan pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data
untuk mengambil kesimpulan dan rekomendasi. Sumber data hendaklah
mencakup, tetapi tidak terbatas pada catatan pengolahan bets dan catatan
pengemasan bets, rekaman pengawasan proses, buku log perawatan alat, catatan
penggantian personil, studi kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan
data tren dan hasil uji stabilitas. Pada umumnya validasi retrospektif memerlukan

data dari 10 30 bets berurutan untuk menilai konsistensi proses, tapi jumlah bets
yang lebih sedikit dimungkinkan bila dapat dijustifikasi.
d. Validasi pembersihan
Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk konfirmasi efektivitas
prosedur pembersihan. Penentuan batas kandungan residu suatu produk, bahan
pembersih dan pencemaran mikroba, secara rasional hendaklah didasarkan pada
bahan yang terkait dengan proses pembersihan. Batas tersebut hendaklah dapat
dicapai dan diverifiksi. Hendaklah digunakan metode analisis tervalidasi yang
memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masing
masing metode analisis hendaklah cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu
atau cemaran yang dapat diterima.
Biasanya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk
permukaan alat yang bersentuhan langsung dengan produk. Interval waktu antara
penggunaan alat dan pembersihan hendaklah divalidsi. Prosedur pembersihan
untuk produk dan proses yang seupa dapat dipertimbangkan untuk memilih suatu
rentang yang mewakili produk dan proses yang serupa. Satu studi validasi dapat
dilakukan menggunakan pendekatan kondisi terburuk dengan memperhatikan isu
kritis. Validasi in hendaklah dilakukan dengan melaksanaka prosedur tiga kali
berurutan dengan hasil yang memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa metode
tersebut telah tervalidasi.
Uji sampai bersi (last until clean) bukan merupakan satu-satunya pilihan
untuk melakukan validasi pembersihan. Dalam keadaan tertentu produk yang
mempunyai sifat fisika kimia yang sama dapat digunakan untuk simulasi
menggantikan suatu produk dengan syarat bahan pengganti tidak beracun atau
berbahaya.
e. Validasi ulang
Validasi ulang mungkin diperlukan dalam kondisi, sebagai berikut :
Perubahan sintesis bahan aktif.
Perubahan komposisi produk jadi.
Perubahan metode analisa.
Secara berkala fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses
pembersihan hendaklah dievaluasi untuk kontimasi bahwa validasi masih absah.
JIka tidak ada perubahan yang signifikan dalam status validasinya, kajian ulang
data yang menunjukkan bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses memenuhi
persyaratan untuk validasi ulang.

f. Validasi metode analisa

Tujuan validasi metode analisa adalah untuk mengetahui bahwa metode analisis
sesuai tujuan penggunaanya. Validasi metode analisis umumnya dilakukan
terhadap 4 jenis :
1. Uji identifikasi
Bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sample . uji ini biasanya
dilakukan dengan membandingkan karakteristik sample( misal, spektrum,
profil kromatogram, reaksi kimia , dll) terhadap baku pembanding.
2. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity)
Dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji batas impuritas dalam sample.
Kedua pengujian tersebut bertujuan merefleksi secara tepat karakteristik
kemurnian dari sample. Karakteristik validasi yang berbeda diperlukan untuk
uji kuantitatif dibanding untuk uji batas impuritas.
3. Uji batas impuritas
4. Uji kuatitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen tertentu
dalam obat.
Bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sample. Dalam hal ini
penentuan kadar menunjukkan pengukuran komponen utama yang terkandung
dalam bahan aktif. Untuk obat, karakteristik validasi yang serupa juga berlaku
untuk penetapan kadar zat aktif atau komponen tertentu. Karakteristik validasi
yang sama juga dapat dilakukan untuk penetapan kadar yang berkaitan
dengan metode analisis yang lain (nisal , uji disolusi)
E. KRITERIA VALIDASI
Kriteria validasi yang umumnya perlu diperhatikan adalah sebagai berikut :
1. Akurasi
Akurasi adalah kesesuaian hasil uji yang didapat dari metode tersebut dengan
nilai yang sebenarnya, dengan kata lain akurasi ukuran ketepatan dari hasil suatu
metode analitik. Akurasi sering dinyatakan sebagai persen perolehan kembali
(recovery) dari suatu pengujian terhadap penambahan sejumlah analit dengan jumlah
yang diketahui, syarat dari perolehan kembali adalah 95 %-105 % (USP,1995).
2. Presisi
Presisi adalah kedekatan beberapa nilai pengukuran seri sampel yang homogen pada
kondisi normal (sampel yang sama dan diuji secara berurutan), dan penentuan presisi
ini pada umumnya mencakup pemeriksaan:
Repeatibility

10

Dinyatakan sebagai hasil presisi dibawah perlakuan yang sama (analisa dan alat

yang sama) dalam interval waktu pemeriksaan yang singkat.

Intermediate precision
Dilakukan dengan cara mengulang pemeriksaan tersebut dengan menggunakan
alat yang berbeda, hari yang berbeda,analis yang berbeda dan sebagainya.
Reproducibility
Dinyatakan sebagai presisi yang diperoleh dari hasil pengukuran pada

laboratorium yang berbeda (USP,1995).

3. Spesifisitas
Kemampuan metode analisa untuk membedakan senyawa yang diuji dengan
derivat / metabolitnya atau ukuran spesifisitas metode analisa.
4. Batas deteksi (LOD)
Batas deteksi adalah konsentrasi terendah dari analit dalam contoh yang masih
dapat dideteksi atau jumlah analit yang terkecil yang dapat memberikan respon yang
signifikan dibandingkan blanko tanpa adanya pengaruh dari alat (USP,1995).
5. Batas kuantitas (LOQ)
Batas Kuantitas adalah konsentrasi analit yang dapat ditetapkan dengan
presisi/repeatibilitas yang masih dapat diterima pada kondisi pengujian tertentu. Limit
kuantitas adalah parameter penetapan kadar untuk konsentrasi terendah dari bangunan
matrik contoh dan biasanya digunakan untuk menentukan impurity bagi produk yang
tidak bagus (USP,1995).
6. Linearitas
Linieritas adalah kemampuan dari suatu metode uji untuk menghasilkan hasil
uji yang proporsional terhadap kepekatan analit dalam contoh dalam jangkauan
kepekatan tertentu. Lineritas suatu metode dapat diperoleh dengan memplot hasil uji
terhadap kepekatan analit, biasanya ditetapkan dengan perhitungan garis regresi
dengan metode least square (kuadrat terkecil) dari hasil uji terhadap kepekatan analit.
Slope dari garis regresi terhadap variabel menghasilkan perhitungan matematik dari
linearitas (USP,1995).
7. Rentang
Berkaitan dengan linearitas untuk mengetahui kuantitas yang terukur
proporsional melalui rentang / batas minimum sampai maksimum terhadap kadar
senyawa uji dalam sample.
1. PENGENDALIAN PERUBAHAN
Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil jika
ada usul perubahan terhadap bahan awal , komponen produk, peralatan proses,
lingkungan kerja, metode produksi atau pengujian ataupun perubahan yang
berpengaruh terhadap mutu atau reprudusibilitas proses. Prosedur pengendalian

11

perubahan hendaklah memastikan bahwa data pendukung cukup untuk menunjukan

bahwa proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu produk sesuai mutu yang
diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.
Semua usul perubahan yang dapat mempengaruhi mutu produk atau
reprodubilitas proses hendaklah secara rsmi diajukan, didokumentasikan dan
disetujui. Kemungkinan dampakperubahan fasilitas , sistem dan peralatan terhadap
produk hendaklah dievaluasi , termasuk analisis resiko. Hendaklah ditentukan
kebutuhan dan cakupan untuk melakukan kualifikasi dan validasi ulang.

BAB III
PENUTUP

Kesimpulan
1. Kualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu Kualifikasi Desain/ Design
Qualification
(DQ),
Kualifikasi Instalasi/ Instalation
Qualification
(IQ),
Kualifikasi Operasional/ Operational
Qualification
(OQ),
Kualifikasi Kinerja/ Performance Qualification (PQ).
2. Validasi terbagi menjadi Validasi prospektif, Validasi konkuren, Validasi retrospektif,
Validasi pembersihan, Validasi ulang, Validasi metode analisa.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2006, Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik, hal 113-122, BPOM RI, Jakarta.
Anonim, 2009, Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat Yang Baik 2006, hal
501-505, BPOM RI, Jakarta.
Kurniawan, 2012. Teknologi Sediaan Farmasi. Laboratorium Farmasetika Universitas
Jenderal Soedirman,: Purwokerto.
Priyambodo, B., 2007. Manajemen Industri Farmasi, Global Pustaka Utama,: Yogyakarta.

12

USP,1995. The United States Pharmacopeia Convention, Inc., Twinbrook

ParkWay Rockville, USA.