Farmasi Industri (D)

Kualifikasi dan Validasi

1. MISELA ANGELIANI 2019210089
2. DEVIA DANICA DEWANI 2019210195
3. ARIFAH IZZATI 2019210081
4. ASHIFA ASHFA 2019210082
5. WIDYA EKA SARI 2019210229
6. AZARINE MEDIORY SAKA WALUYO 2019210210
7. DINDA PRAMESWARI 2019210069
8. SWEETA NADA MARCHEMORY 2019210282
9. DITA KUSUMANINGSIH 2019210209
10. RATU CHAIRUNNISA 2019210200

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PANCASILA
JAKARTA
2021
 Prinsip
Prinsip kualifikasi dan validasi yang dilakukan di industri farmasi. CPOB
mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu
dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang
dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang
dapat memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan kajian
risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan
validasi.
 Perencanaan Validasi
● Seluruh kegiatan validasi hendaklah
direncanakan. Unsur utama program
validasi hendaklah dirinci dengan
jelas dan didokumentasikan di dalam
Rencana Induk Validasi (RIV) atau
dokumen setara.
● RIV hendaklah merupakan dokumen
yang singkat, tepat dan jelas.
● RIV mencakup data sebagai berikut:
➢ kebijakan validasi;
➢ struktur organisasi kegiatan
validasi;
➢ ringkasan fasilitas, sistem,
peralatan dan proses yang akan
divalidasi;
➢ format dokumen: format protokol
dan laporan validasi,perencanaan
dan jadwal pelaksanaan;
➢ pengendalian perubahan; dan
➢ acuan dokumen yang digunakan.
● RIV terpisah mungkin diperlukan
untuk suatu proyek besar.
Dokumentasi

● Protokol validasi tertulis hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan

validasi yang akan dilakukan. Protokol hendaklah dikaji dan disetujui oleh
kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Protokol validasi
hendaklah merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan.
● Hendaklah dibuat laporan yang mengacu pada protokol kualifikasi dan/atau
protokol validasi dan memuat ringkasan hasil yang diperoleh, tanggapan
terhadap penyimpangan yang terjadi, kesimpulan dan rekomendasi
perbaikan. Tiap perubahan terhadap rencana yang ditetapkan dalam protokol
hendaklah didokumentasikan dengan pertimbangan yang sesuai.
● Setelah kualifikasi selesai dilaksanakan, hendaklah diberikan persetujuan
tertulis untuk dapat melaksanakan tahap kualifikasi dan validasi selanjutnya
 KUALIFIKASI
Kualifikasi Instalasi (KI)
Kualifikasi Desain (KD)
● Kualifikasi Instalasi (KI) hendaklah dilakukan
❖ Kualifikasi Desain (KD) terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau
adalah unsur pertama yang dimodifikasi.
dalam melakukan validasi ● KI hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada
terhadap fasilitas, sistem hal berikut: instalasi peralatan, pipa dan sarana
atau peralatan baru. penunjang dan instrumentasi hendaklah sesuai
❖ Desain hendaklah dengan spesifikasi dan gambar teknik yang
memenuhi ketentuan CPOB didesain; pengumpulan dan penyusunan
dan didokumentasikan dokumen pengoperasian dan perawatan
peralatan dari pemasok; ketentuan dan
persyaratan kalibrasi; dan verifikasi bahan
konstruksi
 KUALIFIKASI
Kualifikasi Operasional (KO)

● KO hendaklah dilakukan setelah KI selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui.

● KO hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:

a) pengujian yang perlu dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses,

sistem dan peralatan; dan

b) pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas
operasional atas dan bawah, sering dikenal sebagai kondisi terburuk (worst case).

● Penyelesaian KO yang berhasil hendaklah mencakup finalisasi kalibrasi,

prosedur operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan operator dan
persyaratan perawatan preventif. Setelah selesai KO maka pelulusan fasilitas,
sistem dan peralatan dapat dilakukan secara formal.
 KUALIFIKASI
Kualifikasi Operasional (KO)

● KO hendaklah dilakukan setelah KI selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui.

● KO hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:

a) pengujian yang perlu dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, sistem

dan peralatan; dan

b) pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas
operasional atas dan bawah, sering dikenal sebagai kondisi terburuk (worst case).

● Penyelesaian KO yang berhasil hendaklah mencakup finalisasi kalibrasi,

prosedur operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan operator dan
persyaratan perawatan preventif. Setelah selesai KO maka pelulusan fasilitas,
sistem dan peralatan dapat dilakukan secara formal.
 KUALIFIKASI
Kualifikasi Kinerja (KK)

● KK hendaklah dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan, dikaji dan

disetujui.
● KK hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:

a) pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi

spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang
proses, fasilitas, sistem dan peralatan;

b) uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batasoperasional
atas dan bawah.

● Meskipun KK diuraikan sebagai kegiatan terpisah, dalam beberapa kasus

pelaksanaannya dapat disatukan dengan KO.
 KUALIFIKASI

Kualifikasi Fasilitas, Peralatan dan Sistem Terpasang yang telah Operasional

● Hendaklah tersedia bukti untuk mendukung dan memverifikasi parameter

operasional dan batas variabel kritis pengoperasian alat.Selain itu, kalibrasi,
prosedur pengoperasian, pembersihan, perawatan preventif serta prosedur dan
catatan pelatihan operator hendaklah didokumentasikan
 VALIDASI PROSES

UMUM

Ketentuan dan prinsip yang diuraikan dalam bab ini berlaku untuk pembuatan
sediaan obat, yang mencakup validasi proses baru (initial validation), validasi bila
terjadi perubahan proses dan validasi ulang.

Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan

(validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan,
validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi
konkuren). Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi
retrospektif).
 VALIDASI PROSES

Fasilitas, sistem dan peralatan yang digunakan hendaklah telah terkualifikasi

dan metode analisis hendaklah divalidasi. Personil yang melakukan validasi
hendaklah mendapat pelatihan yang sesuai.

Fasilitas, sistem, peralatan dan proses hendaklah dievaluasi secara berkala

untuk verifikasi bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses tersebut masih
bekerja dengan baik.
 VALIDASI PROSES
Validasi Prospektif
Validasi prospektif hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:
1. Uraian singkat suatu proses;
2. Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi;
3. Daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau dan
pencatat serta status kalibrasinya;
4. Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan;
5. Daftar metode analisis yang seharusnya;
6. Usul pengawasan selama-proses dan kriteria penerimaan;
7. Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan
validasi metode analisisnya, bila diperlukan;
8. Pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi);
9. Metode pencatatan dan evaluasi hasil;
10. Fungsi dan tanggung jawab; dan
11. Jadwal yang diusulkan;
 VALIDASI PROSES
Dengan menggunakan prosedur (termasuk komponen spesifik) yang telah
ditetapkan, bets berurutan dapat diproduksi dalam kondisi rutin. Secara teoritis,
jumlah proses produksi dan pengamatan yang dilakukan sudah cukup
menggambarkan variasi dan menetapkan tren sehingga dapat memberikan data
yang cukup untuk keperluan evaluasi. Secara umum, 3 (tiga) bets berurutan yang
memenuhi parameter yang disetujui dapat diterima telah memenuhi persyaratan
validasi proses.

Ukuran bets yang digunakan dalam proses validasi hendaklah sama dengan
ukuran bets produksi yang direncanakan.

Jika bets validasi akan dipasarkan, kondisi pembuatannya hendaklah memenuhi

ketentuan CPOB, hasil validasi tersebut hendaklah memenuhispesifikasi dan sesuai
izin edar.
 VALIDASI PROSES

Validasi Konkuren
Dalam kondisi khusus, dimungkinkan tidak menyelesaikan program validasi
sebelum produksi rutin dilaksanakan.

Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi, didokumentasikan

dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).

Persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren sama seperti validasi prospektif.

 VALIDASI PROSES
Validasi Retrospektif
Validasi retrospektif hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan, namun
tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau
peralatan.

Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi

memerlukan pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data untuk
mengambil kesimpulan dan memberikan rekomendasi.

Sumber data hendaklah mencakup, tetapi tidak terbatas pada Catatan Pengolahan
Bets dan Catatan Pengemasan Bets, rekaman pengawasan proses, buku log
perawatan alat, catatan penggantian personil, studi kapabilitas proses, data produk
jadi termasuk catatan data tren dan hasil uji stabilitas.
 VALIDASI PROSES

Bets yang dipilih untuk validasi retrospektif hendaklah mewakili seluruh bets yang
dibuat selama periode pengamatan, termasuk yang tidak memenuhi spesifikasi,
dan hendaklah dalam jumlah yang cukup untuk menunjukkan konsistensi proses.
Pengujian tambahan sampel pertinggal mungkin perlu untuk mendapatkan jumlah
atau jenis data yang dibutuhkan untuk melakukan proses validasi retrospektif.

Pada umumnya, validasi retrospektif memerlukan data dari 10 (sepuluh) sampai 30

(tiga puluh) bets berurutan untuk menilai konsistensi proses, tapi jumlah bets yang
lebih sedikit dimungkinkan bila dapat dijustifikasi.
 VALIDASI PEMBERSIHAN
Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk konfirmasi efektivitas prosedur
pembersihan. Penentuan batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih dan
pencemaran mikroba, secara rasional hendaklah didasarkan pada bahan yang terkait
dengan proses pembersihan. Batas tersebut hendaklah dapat dicapai dan diverifikasi.

Hendaklah digunakan metode analisis tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk

mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masing-masing metode analisis
hendaklah cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat
diterima.

Biasanya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk permukaan alat

yang bersentuhan langsung dengan produk. Hendaklah dipertimbangkan juga untuk
bagian alat yang tidak bersentuhan langsung dengan produk. Interval waktu antara
penggunaan alat dan pembersihan hendaklah divalidasi demikian juga antara
pembersihan dan penggunaan kembali. Hendaklah ditentukan metode dan interval
pembersihan.
 VALIDASI PEMBERSIHAN
Prosedur pembersihan untuk produk dan proses yang serupa, dapat
dipertimbangkan untuk memilih suatu rentang yang mewakili produk dan proses
yang serupa. Studi validasi tunggal dapat dilakukan menggunakan pendekatan
kondisi terburuk dengan memerhatikan isu kritis.

Validasi prosedur pembersihan hendaklah dilakukan tiga kali berurutan

dengan hasil yang memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa prosedur
pembersihan tersebut telah tervalidasi.

”Uji sampai bersih” (test until clean) bukan merupakan pilihan untuk
melakukan validasi prosedur pembersihan

Untuk produk yang beracun atau berbahaya dalam keadaan tertentu dapat
disimulasikan dengan produk lain yang mempunyai sifat fisikakimia yang sama
 VALIDASI METODE ANALISIS
Tujuan validasi metode analisis adalah untuk menunjukkan bahwa metode
analisis sesuai tujuan penggunaannya.

Jenis Metode Analisis yang harus divalidasi

Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis:
● Uji identifikasi
● Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity)
● Uji batas impuritas
● Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan aktif obat atau obat atau
komponen tertentu dalam obat.
Uji Identifikasi
Tujuan prosedur analisis hendaklah
bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sampel. jelas dan dimengerti karena hal ini
Uji ini biasanya dilakukan dengan membandingkan
akan menentukan karakteristik
karakteristik sampel (misal: spektrum, profil kromatogram,
reaksi kimia, dan lain-lain) terhadap baku pembanding
validasi yang perlu dievaluasi.
Karakteristik validasi yang perlu
Pengujian impuritas diperhatikan adalah :
bertujuan merefleksikan secara tepat karakteristik kemurnian ● Akurasi
sampel. Karakteristik validasi yang lain diperlukan untuk uji ● Presisi
kuantitatif dibanding untuk uji batas impuritas ● Ripitabilitas
● Intermediate precision
Prosedur penetapan kadar
● Spesivisitas
bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sampel. ● Batas deteksi
Dalam hal ini penetapan kadar menunjukkan pengukuran ● Batas kuantitasi
komponen utama yang terkandung dalam bahan aktif obat. ● Linearitas dan
Untuk obat, karakteristik validasi yang serupa juga berlaku
● Rentang.
untuk penetapan kadar zat aktif atau komponen tertentu.
 Verifikasi dan Validasi Metode Analisa

● Untuk metode analisa Adopsi (prosedur sudah ada dari dokumen resmi),
parameter yang diuji hanya Akurasi dan Presisi → VERIFIKASI
● Untuk metode analisa Modifikasi atau Eksplorasi (prosedur belum ada),
semua parameter harus diuji, yaitu Spesifitas atau selektifitas, linearitas,
akurasi, presisi, limit of detection, limit of quantitation, dan robustness
→ VALIDASI
Metode analisa dinyatakan memenuhi syarat (valid) jika:

1. Seluruh parameter uji (spesifitas atau selektifitas, linearitas, akurasi, presisi,

LOD, LOQ, dan Robustness) memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.
2. Tidak ada perbedaan antar analis atau dosis yang diuji atau antar analis (t uji
< t tabel).
 PENGENDALIAN PERUBAHAN
❏ Prosedur pengendalian perubahan hendaklah memastikan bahwa data
pendukung cukup untuk menunjukkan bahwa proses perubahan yang
diperbaiki akan menghasilkan suatu produk sesuai mutu yang diinginkan dan
konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.
❏ Semua perubahan yang dapat memengaruhi mutu produk atau
reprodusibilitas proses hendaklah secara resmi diajukan, didokumentasikan
dan disetujui. Kemungkinan dampak perubahan fasilitas, sistem dan
peralatan terhadap produk hendaklah dievaluasi, termasuk analisis risiko.
Hendaklah ditentukan kebutuhan dan cakupan untuk melakukan kualifikasi
dan validasi ulang.
 VALIDASI ULANG

➢ Fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan serta

metode analisis hendaklah dievaluasi secara berkala untuk konfirmasi
keabsahannya. Jika tidak ada perubahan yang signifikan terhadap status
validasi, peninjauan dengan bukti bahwa fasilitas, sistem, peralatan, proses
dan metode analisis memenuhi persyaratan yang ditetapkan akan kebutuhan
revalidasi
➢ Validasi ulang mungkin diperlukan pada kondisi sebagai berikut: perubahan
sintesis bahan aktif obat; perubahan komposisi produk jadi; dan perubahan
prosedur analisis
➢ Tingkat validasi ulang yang diperlukan tergantung pada sifat perubahan
 PERBEDAAN VALIDASI DAN KUALIFIKASI
Kalibrasi biasanya hanya pada alat ukur tunggal dimana alat ukur tersebut berdiri
sendiri dan tidak dipengaruhi pengukuran alat lain. Misalnya Spektrofotometer UV-VIS
dimana spektofotometer hanya dapat mengukur panjang gelombang range UV-Vis tidak
dapat melakukan pengukuran lainnya. HPLC lebih tepat masuk dalam Kualifikasi bukan
kalibrasi karena masing-masing parameter dalam HPLC (misal panjang lamda, tekanan, flow
rate) saling mempengaruhi dan membentuk suatu hasil (kromatogram). Dalam kromatogram
tersebut terdapat tinggi peak dan waktu retensi yang biasanya digunakan untuk perhitungan.
Seperti kita tahu bahwa didalam HPLC terdapat detector (misal spektrofotometer), pumping
device, Kolom, Oven Column (suhu) dan lain-lain. Masing-masing bagian bekerja bersama
dalam suatu sistem menghasilkan output (kromatogram). Bagian masing-masing dalam
HPLC tersebut mempengaruhi bagian lain untuk menghasilkan output.

Validasi lebih ke arah kegiatan (proses) sedangkan kalibrasi dan kualifikasi lebih ke
arah alat (benda mati).
TERIMA KASIH