KUALIFIKASI

&
VALIDASI
 PRINSIP

• CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi

validasi yg perlu dilakukan sbg bukti pengendalian thdp
aspek kritis & kegiatan yg dilakukan

• Perubahan signifikan pd fasilitas, peralatan & proses yg dpt

mempengaruhi mutu produk harus divalidasi

• Ruang lingkup & cakupan validasi ditentukan menggunakan

pendekatan kajian risiko
 PERENCANAAN VALIDASI

• Seluruh kegiatan validasi harus terencana

• Unsur utama program validasi rinci, jelas & terdokumentasi

dlm Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen yg setara

• RIV merupakan dokumen yg singkat, tepat & jelas

• RIV bisa terpisah untuk suatu proyek besar

 KUALIFIKASI & VALIDASI
 Kualifikasi ???  Validasi
 Kualifikasi  Suatu tindakan
merupakan istilah pembuktian dengan cara
yang sesuai bahwa tiap
yang digunakan bahan, proses, prosedur,
untuk validasi kegiatan, sistem,
terhadap mesin, perlengkapan atau
peralatan produksi mekanisme yang
maupun sarana digunakan dalam
produksi dan pengawasan
penunjang.
akan senantiasa mencapai
hasil yang diinginkan.
R I V (Rencana Induk Validasi)

 Data yg dicakup:

 Kebijakan validasi
 Struktur organisasi kegiatan validasi

 Ringkasan mengenai fasilitas, sistem, peralatan & proses yg

akan divalidasi
 Format dokumen: Protokol & laporan validasi, perencanaan
& jadwal pelaksanaan

 Pengendalian perubahan (change control)

 Acuan dokumen yg digunakan
 DOKUMENTASI
• Protokol validasi tertulis
o Dibuat utk merinci kualifikasi & validasi yg akan dilakukan
o Merinci langkah kritis & kriteria penerimaan
o Manajer QA mengkaji & menyetujui protokol validasi

• Laporan validasi mengacu pd protokol kualifikasi/validasi

o Isi laporan: Ringkasan hasil
Tanggapan thdp penyimpangan
Kesimpulan
Rekomendasi perbaikan
o Perubahan dari rencana yg ada dlm protokol: didokumentasikan
termasuk pertimbangannya

• Setelah kualifikasi
o harus ada persetujuan tertulis utk melaksanakan tahap kualifikasi &
validasi berikutnya
JENIS KUALIFIKASI

 Kualifikasi Desain
( KD, Design Qualification = DQ )
 Kualifikasi Instalasi
( KI, Installation Qualification = IQ )
 Kualifikasi Operasional
( KO, Operational Qualification = OQ )
 Kualifikasi Kinerja
( KK, Performance Qualification = PQ )
 KUALIFIKASI DESAIN

o Unsur pertama dlm validasi peralatan, sistem atau fasilitas

baru

o Desain harus memenuhi ketentuan Pedoman CPOB &

terdokumentasi
 KUALIFIKASI INSTALASI

o Dilakukan thdp peralatan, sistem & fasilitas baru atau yg

dimodifikasi

o Cakupan:
o Instalasi peralatan, pipa & sarana penunjang, serta
instrumentasi harus sesuai desain spesifikasi &
gambar teknik
o Pengumpulan & penyusunan dokumen pengopera
sian & perawatan peralatan dari pemasok
o Ketentuan & persyaratan kalibrasi
o Verifikasi bahan konstruksi
KUALIFIKASI OPERASIONAL

o Dilakukan setelah KI selesai, dikaji dan disetujui

o Cakupan:
• Pengujian yg perlu dilakukan berdasarkan
pengetahuan tentang peralatan, sistem & proses
• Pengujian pd kondisi batas operasional atas dan
bawah yaitu kondisi terburuk (worst case)

o Penyelesaian formal KO:

• Kalibrasi
• Protap pengoperasian & pembersihan
• Pelatihan operator
• Ketentuan pemeliharaan preventif
• Ada persetujuan tertulis
 KUALIFIKASI KINERJA

• Dilakukan setelah KI & KO selesai, dikaji dan disetujui

• Cakupan:
o Pengujian dgn bhn baku, bhn pengganti yg MS, atau
produk simulasi yg dilakukan berdasarkan
pengetahuan tentang peralatan, sistem, fasilitas &
proses
o Pengujian jg pd kondisi terburuk (worst case)

• Dalam kasus tertentu pelaksanaan KK disatukan dgn KO

KUALIFIKASI PERALATAN, SISTEM & FASILITAS
YG TELAH BERJALAN (OPERASIONAL)

o Harus ada bukti o Dokumentasi

pendukung & verifikasi  Kalibrasi
parameter operasional &  Protap pengoperasian
batas kritis  Protap pembersihan
pengoperasian alat
 Perawatan preventif
 Pelatihan operator

Validasi dilakukan setelah proses kualifikasi selesai dilakukan. Validasi

dibagi menjadi 4 sebagai berikut :
 VALIDASI
Validasi dilakukan setelah proses kualifikasi
selesai dilakukan. Validasi dibagi menjadi 4
sebagai berikut :
1. Validasi Proses
2. Validasi Ulang
3. Validasi Metode Analisa
4. Validasi Pembersihan
 1. VALIDASI PROSES
 Berlaku utk pembuatan sediaan obat, yg mencakup:
1. Validasi proses baru (initial validation),
2. Validasi bila ada perubahan proses, dan
3. Validasi ulang

 Validasi proses dilakukan

1. Sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif), atau
2. Selama proses produksi rutin (validasi konkuren), atau
3. Proses yg sudah berjalan (validasi retrospektif )

 Peralatan, sistem & fasilitas sudah dikualifikasi

 Metode analisis sudah divalidasi
 Personalia sudah mendapat pelatihan
 Peralatan, sistem, fasilitas dan proses harus dievaluasi secara berkala
utk verifikasi apakah masih bekerja dgn baik
VALIDASI  Minimum mencakup:
PROSPEKTIF
 Ukuran bets sama dgn
ukuran bets produksi
 3 bets berurutan harus
memenuhi syarat yg
telah ditetapkan
 Jika bets akan
dipasarkan:
• Kondisi pembuatan
harus memenuhi
ketentuan CPOB
• Memenuhi spesifikasi
• Sesuai izin edar
 Uraian singkat proses
 Ringkasan tahap kritis proses yg harus
diinvestigasi
 Daftar peralatan,fasilitas, alat ukur,
pemantau & pencatat, serta kalibrasinya
 Spesifikasi produk jadi untuk pelulusan
 Daftar metode analisis yg digunakan
 IPC & kriteria penerimaan
 Pengujian tambahan, termasuk validasi &
kriteria penerimaannya, jika ada
 Pola pengambilan sampel
 Metode pencatatan & evaluasi hasil
 Fungsi & tanggung jawab
 Jadwal yg diusulkan
 VALIDASI KONKUREN
( CONCURRENT VALIDATION )

 Dalam hal tertentu,  Keputusan utk melakukan

produksi rutin dpt dimulai validasi konkuren harus ada
tanpa lebih dulu divalidasi justifikasi, didokumentasi,
dan disetujui oleh manajer
QA

• Persyaratan dokumentasi sama seperti validasi prospektif

 VALIDASI RETROSPEKTIF
o Hanya utk proses yg sudah mapan. o Sumber data
o Tdk berlaku jika ada perubah an
formula produk, peralatan &
prosedur pembuatan.  Catatan pengolahan bets
o Berdasarkan riwayat produk  Catatan pengemasan bets
o Tahap validasi
 Pembuatan protokol khusus  Rekaman pengawasan proses
 Laporan hasil kajian data  Buku log perawatan alat
 Kesimpulan
 Rekomendasi
o Bets yg dipilih  Catatan penggantian personil
 Mewakili semua bets, termasuk yg  Studi kapabilitas proses
TMS
 Pengujian sampel pertinggal, jika
perlu  Data produk jadi
 Jumlah bets 10 – 30 berurutan  Catatan data tren
 Jika kurang perlu justifikasi

 Hasil uji stabilitas

 PENGENDALIAN PERUBAHAN
( CHANGE CONTROL )
 Tersedia protap mengenai
usulan perubahan thdp
− bahan awal, komponen
produk, peralatan, lingkungan
kerja, metode produksi,
metode analisis, atau
perubahan yg mempengaruhi
mutu atau reprodusibilitas
proses
 Prosedur pengendalian
perubahan:
 Pastikan data pendukung
perubahan cukup
 Mutu tdk dipengaruhi akibat
perubahan
 Usulan perubahan yg
berpengaruh thdp mutu produk
atau reprodusibilitas proses:
 Diajukan secara resmi
 Didokumentasikan
 Disetujui
 Dampak perubahan thdp produk:
− Dievaluasi
− Dianalisis resikonya
 Kualifikasi & validasi ulang:
o Tetapkan kebutuhan & cakupan
utk melakukannya
 2. VALIDASI ULANG
( REVALIDATION )

 Peralatan, sistem, fasilitas,  Jika ada perubahan yg

proses, prosedur signifikan, validasi ulang
pembersihan, metode dpt dilakukan
analisis:
 Validasi ulang juga dpt
 Dievaluasi secara periodik dilakukan berdasarkan
utk konfirmasi bahwa jadwal yg telah ditetapkan
validasi masih absah

Validasi ulang juga mungkin perlu dilakukan pada saat perubahan sintetis
bahan aktif obat, perubahan komposisi produk jadi, dan perubahan prosedur
analisis.
3. VALIDASI METODE ANALISIS
 Tujuan:  MA lain yg divalidasi:
 Utk mengetahui bahwa MA  Uji disolusi
sesuai tujuan penggunaan  Penentuan ukuran partikel
nya
 MA yg divalidasi:
1. Uji identifikasi
2. Uji kuantitatif cemaran
(impurity)
3. Uji batas cemaran
4. Uji kuantitatif zat aktif
(bahan/obat/komponen ter
tentu dlm obat)
 MA UJI IDENTIFIKASI

 Tujuan:  Caranya:
 Memastikan identitas  Membandingkan
analit dlm sampel karakteristik sampel,
misalnya:
 Spektrum
 Kromatogram
 Reaksi kimia
dgn baku pembanding
MA UJI CEMARAN / IMPURITAS

 Tujuan:  Caranya:
 Utk merefleksikan secara  Uji batas kuantitatif
tepat karakteristik  Uji batas deteksi /
kemurnian sampel impuritas

 Catatan:
 Karakteristik validasi yg
berbeda diperlukan utk uji
batas kuantitatif
dibanding utk uji batas
deteksi
 MA PENETAPAN KADAR
 Tujuan:  Obat:
 Utk menentukan kadar
analit dlm sampel
 Caranya:
 Pengukuran komponen
utama yg terkandunng dlm
bhn aktif
 Karakteristik validasi yg
serupa berlaku utk
penetapan kadar zat aktif
atau komponen tertentu
 Karakteristik validasi yg
sama dpt dilakukan utk
penetapan kadar zat aktif
yg terkait dgn MA lain,
misal MA uji disolusi
 KARAKTERISTIK VALIDASI MA

 Akurasi  Batas deteksi

 Presisi  Batas kuantitasi

 Ripitabilitas  Linearitas
 Presisi intermediet
 Reprodusibilitas  rentang

 Spesifitas
 VALIDASI MA ULANG

 Tingkat validasi ulang yg diperlukan tergantung pd

sifat perubahan

 Contoh perubahan yg dpt berakibat validasi ulang:

 Perubahan sintesis bahan aktif
 Perubahan komposisi produk jadi
 Perubahan metode analisis
 4. VALIDASI PEMBERSIHAN
( CLEANING VALIDATION )

 Tujuan  Penentuan batas

 Utk mengkonfirmasi
efektivitas prosedur
pembersihan
 Penentuan batas kandungan
residu produk, bhn pembersih
& pencemaran mikroba
 Secara rasional didasarkan
pd bhn yg terkait dgn
proses pembersihan
 Dpt dicapai & diverifikasi
 MA yg digunakan
 Sudah divalidasi
 Kepekaan tinggi utk
mendeteksi residu/
cemaran
 VALIDASI PEMBERSIHAN
( CLEANING VALIDATION )
 Hanya utk permukaan alat yg
bersentuhan langsung dgn
produk
 Utk yg tdk bersentuhan
langsung dpt
dipertimbangkan
 Interval waktu antara
penggunaan alat & pembersih
annya, dan antara pembersih
an & penggunaan kembali
 Harus divalidasi
 Metode & interval pembersihan
 Harus ditetapkan
 Prosedur pembersihan utk
produk & proses yg serupa
 Dpt dipilih suatu rentang yg
mewakili produk/proses yg
serupa
 Pendekatan kondisi terburuk
(worst case)
 Dpt dilakukan & harus
memperhatikan isu kritis
 VALIDASI PEMBERSIHAN
( CLEANING VALIDATION )
 Dilakukan 3 kali berurutan  dgn yarat bhn pengganti tdk
 Dgn hasil memenuhi syarat beracun / berbahaya

 “Test until clean” (Uji sampai  Parameter utk penentuan

bersih) prioritas dlm validasi
 Tidak dianggap sebagai pembersihan
alternatif yg tepat utk 1. Sukar larut
validasi pembersihan 2. Toksisitas tinggi
3. Sering dibuat
 Pada keadaan tertentu 4. Ukuran bets besar
produk yg punya sifat fisiko
kimia yg sama
 Dpt digunakan utk simulasi
menggantikan suatu produk
 Diskusi:
Tetapkan contoh konkrik proses
kualifikasi dan validasi
 KUALIFIKASI  VALIDASI
1. Desain 1. Proses
2. Instalansi 2. Pembersihan
3. Oprasional 3. Metode Analisa
4. Performance 4. Ulang