VALIDASI DALAM INDUSTRI FARMASI

Validasi merupakan bagian dari program penjaminan mutu (Quality Assurance)

sebagai upaya untuk memberikan jaminan terhadap khasiat (efficacy), kualitas (quality)
dan keamanan (safety) produk-produk industri farmasi.

Pelaksanaan validasi dibatasi hanya yang dilaksanakan di dalam ruang lingkup

produksi pembuatan obat saja, sedangkan lainnya merupakan pelengkap (komplementer)
dari pelaksanaan validasi proses, sehingga disebut dengan Pharmaceutical Process
Validation.

Secara garis besar pelaksanaan validasi di industri farmasi terbagi menjadi tiga,
yaitu :
1. Pre Validasi
    Validasi yang dilakukan sebelum alat ataupun metode tersebut digunakan.
    Contoh : Kualifikasi mesin, peralatan dan sarana penunjang
                  Validasi metode analisis
2. Proses Validasi
    Validasi yang dilakukan ketika suatu alat ataupun metode sedang digunakan
    Contoh : Validasi proses produksi
                   Validasi pengemasan
                   Validasi proses pembersihan
3. Post Validasi
    Validasi yang dilakukan setelah alat ataupun metode telah selesai digunakan
    Contoh : Periodic Review
                   Change Control
                   Revalidasi

Begitu luasnya cakupan validasi, terkadang membingungkan kalangan praktisi di industri

farmasi untuk melaksanakan validasi. FDA dalam “Guideline on General Principles of Process
Validation”, memberikan panduan langkah-langkah dalam pelaksanaan validasi, yang
tertuang dalam “validation life cycle” berikut ini, yaitu:
1. Membentuk Validation Comitee (komite validasi), yang bertanggung jawab terhadap
pelaksanaan validasi di industri farmasi yang bersangkutan.
2. Menyusun Validation Master Plan (rencana induk validasi), yaitu dokumen yang
menguraikan (secara garis besar) pedoman pelaksanaan validasi di industri farmasi yang
bersangkutan.
3. Membuat dokumen validasi, yaitu protap (prosedur tetap), protokol serta laporan
validasi.
4. Pelaksanaan validasi.
5. Melaksanakan peninjauan periodik, change kontrol dan validasi ulang (revalidation).
 6.
TUJUAN VALIDASI
a.     Mengidentifikasikan parameter kritis
b.     Menetapkan batas toleransi yang dapat diterima dari masing - masing parameter kritis
c.     Memberi cara metode pengawasan terhadap parameter kritis

SASARAN VALIDASI ADALAH :

a.      Memenuhi ketentuan CPOB
b.      Menjamin bahwa proses produksi sudah dilakukan dengan benar dan aman
c.      Menghindari kesalahan atau menekan resiko penyimpangan yang mungkin terjadi
seminimal mungkin
d.      Mengurangi proses yang kurang perlu sehingga dapat menghemat biaya
e.      Menjamin reprodusibilititas dari proses yang dilakukan

Sasaran ini hanya akan tercapai bila semua proses secara rinci diketahui dan semua
peralatan dilengkapi dengan alat ukur yang lengkap sehingga akan mempermudah
pemasangan, pengaturan dan pemantauan parameter yang berperan selama proses
produksi. Secara rinci validasi mencakup:
a.      Konstruksi dan rancang bangunan sarana
b.      Peralatan, sarana penunjang dan layanan yang kritis
c.      Prosedur analisis / metode analisis
d.      Kalibrasi instrumen
e.      Bahan baku dan bahan pengemas
f.       Serah terima produksi dan atau peningkatan skala bets
g.      Prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk
h.     Prosedur pembersihan
i.       Personalia

JENIS-JENIS VALIDASI
1. Validasi Proses
a. Validasi Prospektif
Validasi terhadap pembuatan yang diterapkan sebelum produk
di release di pasaran (pre market validation. Biasanya dibutuhkan
minimal 3 batch (diluar trial batch) untuk menunjukkan hasil yang
diharapkan.

b.    Validasi  Concurrent
Validasi yang dilaksanakan sambil melaksanakan proses produksi rutin untuk dijual dan
sesuai dengan protokol yang telah disiapkan dan disetujui
•        Perubahan pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi sama
•        Perubahan mesin dengan spesifikasi sama
•        Hasil validasi prospektif kurang memuaskan
•        Produksi produk-produk yang jarang dibuat atau diproduksi 3 batch namun tidak
berturut-turut

c.Validasi Retrospektif
Validasi proses pembuatan produk yang telah dipasarkan. Dilakukan dengan cara
mengevaluasi dokumen batch yang telah disiapkan berdasar protokol dan telah disetujui
•        Kehandalan proses (Process Capability) : bahwa hasil validasi menunjukkan suatu proses
yang terkendali dan handal. Nilai CPK hendaknya 1,33.
•        Apabila hasil validasi 10-30 batch tidak konsisten 

2. Validasi Pembersihan
Validasi pembersihan bertujuan untuk memastikan bahwa prosedur pembersihan sudah
tepat dan efektif menghilangkan sisa produk sebelumnya (termasuk melihat cemaran
mikroba) sehingga tidak terjadi Cross Contamination.

Sasaran validasi pembersihan adalah memperoleh bukti terdokumentasi yang

menyediakan derajat jaminan yang tinggi bahwa prosedur pembersihan dapat secara
efektif memindahkan residu suatu produk dan agen pembersih dari perlengkapan
manufaktur, pada level dimana tidak meningkatkan perhatian keselamatan pasien.

Program validasi pembersihan, setelah ditetapkan, akan menutupi semua operasi

manufaktur untuk semua produk dan mencakup sistem penelusuran untuk
memungkinkan kinerja terkait waktu dari validasi pembersihan untuk produk
yang baru dikembangkan. Sehingga, perubahan sistem kontrol perlu untuk
mengevakuasi dampak perubahan pada formulasi produk, perlengkapan, dan
atau prosedur pembersihan, dalam rangka untuk menjaga status validasi
pembersihan perlengkapan.

Menggunakan program validasi pembersihan adalah komitmen utama dan

aktivitas yang menghabiskan waktu dan biaya dimana sumber daya yang
penting perlu dialokasikan. Sasarannya adalah program validasi pembersihan,
yang menutupi semua perlengkapan manufaktur dan dapat diatur dengan
biaya yang efektif tanpa mengkompromikan kualitas produk. Sehingga
sebelum memulai program, kebijakan perlu dijelaskan dalam manajemen
lebih tinggi, disetujui dan diakui secara tertulis.

3. Validasi Metode Analisis

 Tujuan validasi metode analisa adalah untuk membuktikan bahwa semua
metoda analisa (cara/prosedur pengujian) yang digunakan dalam pengujian
maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara
konsisten (terus-menerus).
Pada validasi metode analisa yang diuji atau divalidasi adalah
PROTAP (prosedur tetap) pengujian yang bersangkutan.
jenis uji metode analisis adalah sebagai berikut:
a) Uji identifikasi bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sampel. Uji ini biasanya dilakukan
dengan membandingkan karakteristik sampel (misal: spektrum, profil kromatogram, reaksi kimia, dan
lain-lain) terhadap baku pembanding;
b) Pengujian impuritas dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji batas impuritas dalam sampel.
Masing-masing pengujian tersebut bertujuan merefleksikan secara tepat karakteristik kemurnian sampel.
Karakteristik validasi yang lain diperlukan untuk uji kuantitatif dibanding untuk uji batas impuritas;
c) Prosedur penetapan kadar bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sampel. Dalam hal ini
penetapan kadar menunjukkan pengukuran komponen utama yang terkandung dalam bahan aktif obat.
Untuk obat, karakteristik validasi yang serupa juga berlaku untuk penetapan kadar zat aktif atau
komponen tertentu. Karakteristik validasi yang sama juga dapat dilakukan untuk penetapan kadar yang
berkaitan dengan metode analisis lain (misal uji disolusi).

Dalam melakukan validasi metode, parameter yang harus diuji meliputi: 

1) Presisi (Ketelitian)
Merupakan kemampuan suatu metode analisis untuk menunjukkan
kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang
homogen.
Terdapat 3 kategori pengujian presisi, yaitu :
1.      Keterulangan (repeatability), dinilai dengan menggunakan minimum
penentuan dalam rentang penggunaan metode analisis tersebut (misalnya 3
konsentrasi/3 replikasi).
2.      Presisi Antara, yaitu perbedaan antar operator/analis dengan sumber
reagensia dan hari yang berbeda.
3.      Reprodusibilitas, dengan menggunakan beberapa laboratorium untuk validasi
metode analisis, agar diketahui pengaruh lingkungan yang berbeda terhadap
kinerja metode analisis.

2) Akurasi (Ketepatan)
Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang
sebenarnya (ketepatan pengukuran).
Menurut ISO, akurasi adalah kesesuaian antara hasil analisis dengan
nilai benar analit.
 Terdapat 5 metode penentuan akurasi untuk penetapan kadar bahan aktif
obat dalam bahan baku dan produk obat, yaitu :
1.      Menggunakan metode analisis untuk menetapkan kadar analit dalam bahan
baku berkhasiat yang diketahui kemurniannya (misalnya bahan baku
pembanding sekunder).
2.      Bahan baku berkhasiat atau cemaran dalam jumlah yang diketahui
ditambahkan kedalam plasebo. Metode analisis ini akan digunakan untuk
penetapan kadar bahan baku berkhasiat/cemaran dalam produk obat.
3.      Bila plasebo tidak bisa diperoleh, verifikasi akurasi metode dapat dilakukan
dengan teknik standar adisi, yaitu dengan menambahkan sejumlah tertentu
analit kedalam produk obat yang telah diketahui kadarnya. Metode analisis ini
digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat/cemaran dalam
produk obat.
4.      Menambahkan cemaran dalam jumlah tertentu kedalam bahan baku
berkhasiat/produk obat. Metode analisis ini digunakan untuk penetapan
kadar cemaran dalam bahan baku berkhasiat dan produk obat.
5.      Membandingkan dua metode analisis untuk mengetahui ekivalensinya, yaitu
membandingkan hasil yang diperoleh dari metode analisis yang divalidasi
terhadap hasil yang diperoleh dari metode analisis yang valid (akurasi metode
analisis yang valid ini telah diketahui). Metode analisis ini digunakan untuk
penetapan kadar bahan baku berkhasiat dalam bahan baku berkhasiat,
produk obat dan penetapan kadar cemaran.

3) Batas Deteksi (Limit of Detection/LOD)

Merupakan jumlah analit terkecil yang masih bisa dideteksi namun tidak
perlu dapat terukur.

4) Batas Kuantitasi (Limit of Quantitation/LOQ)

Merupakan jumlah analit terkecil yang yang masih bisa diukur dengan akurat
(tepat) dan presisi (teliti).

5) Linearitas dan Rentang

Linearitas adalah kemampuan metode analisis memberikan respon proporsional terhadap konsentrasi
analit dalam sampel. Rentang metode adalah pernyataan batas terendah dan
tertinggi analit yang sudah ditunjukkan dapat ditetapkan dengan kecermatan, keseksamaan, dan
linearitas yang dapat diterima.
Linearitas biasanya dinyatakan dalam istilah variansi sekitar arah garis regresi yang dihitung berdasarkan
persamaan matematik data yang diperoleh dari hasil uji analit
dalam sampel dengan berbagai konsentrasi analit. Perlakuan matematik dalam pengujian linearitas
adalah melalui persamaan garis lurus dengan metode kuadrat terkecil antara
hasil analisis terhadap konsentrasi analit.

6) Spesifitas/Selektifitas
Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa
yang diuji dengan derivat/metabolitnya. Adanya perbedaan nyata antara
resolusi antara dua puncak yang berdampingan dan kemurnian tiap puncak
dalam kromatogram.

7) Ketahanan (robustness)
Merupakan kapasitas suatu metode analisis untuk tidak terpengaruh oleh
variasi-variasi kecil dalam parameter metode analisa. Contoh variasi kecil
dalam metode analisa secara HPLC, antara lain: pH fase gerak, suhu, tekanan,
stabilitas, jumlah pelarut organik yang dimodifikasi, konsentrasi buffer,
konsentrasi additive, flow rate, suhu kolom, dan lain-lain.

RE-VALIDASI
Revalidasi adalah konfirmasi bahwa validasi yang telah dilakukan terhadap
fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan secara
berkala dievaluasi masih absah.