LAPORAN PRAKTIK KERJA PROFESI APOTEKER

BIDANG INDUSTRI (DARING)

4 Januari s.d. 13 Februari 2021

Oleh
Lailatul Zakiyah Gifanda, S.Farm./052013143130

PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER

PERIODE 112
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA
2020
 LAPORAN

PRAKTIK KERJA PROFESI APOTEKER BIDANG INDUSTRI

(DARING)
4 Januari s.d. 13 Februari 2021

DISUSUN UNTUK MEMENUHI SALAH SATU SYARAT

MEMPEROLEH GELAR APOTEKER

Disusun oleh:
Lailatul Zakiyah Gifanda, S.Farm.
NIM. 052013143130

Disetujui Oleh:
Pembimbing Preseptor

apt. Dwianto H. Nugraha, M.Farm Ind

Pembimbing I Pembimbing II

apt. Dra. Esti Hendradi, M.Si., Ph.D. Dr. apt. Achmad Toto Poernomo, M.Si.
NIP. 195711141987032001 NIP. 195909181987101001

ii
 KATA PENGANTAR

Alhamdulillahirobbil’alamin. Puji syukur kehadirat Allah SWT atas berkah,

rahmat, hidayah dan inayah-Nya. Shalawat serta salam selalu tercurahkan kepada
junjungan Nabi Besar Muhammad SAW. Berkat tuntunan, bimbingan, dan
petunjuk-Nya lah naskah laporan praktik kerja profesi apoteker bidang industri
yang dilakukan secara daring ini dapat terselesaikan guna memenuhi tugas akhir
PKPA bidang industri Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga, Surabaya.
Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis ingin menyampaikan banyak
terima kasih kepada pihak-pihak yang telah banyak membantu dan mendukung
penulis dalam proses penyelesaian naskah ini, antara lain:
1. Prof. Junaidi Khotib, S.Si., M.Kes., Ph.D. selaku Dekan Fakultas
Farmasi Universitas Airlangga, Surabaya.
2. Dr. apt. Muh. Agus Syamsur Rijal, S.Si., M.Si. dan Dr. apt. Riesta
Primaharinastiti, S.Si, MSi. selaku penanggung jawab dan
koordinator PKPA bidang industri.
3. apt. Dra. Esti Hendradi, M.Si., Ph.D. dan Dr. apt. Achmad Toto
Poernomo, M.Si. selaku dosen pembimbing yang berkenan
meluangkan waktu dan tenaganya untuk membimbing selama proses
penyelesaian naskah laporan ini.
4. apt. Dwianto H. Nugraha, M.Farm Ind selaku preseptor sub-
kelompok R&D serta seluruh preseptor kelompok 5 yang telah
bersedia meluangkan waktu dan banyak berbagi ilmu dan
pengalaman bekerja di industri farmasi.
5. Pihak lain yang tidak dapat disebutkan satu per satu atas bantuan
baik secara materil maupun non materil yang diberikan.
Penulis menyadari bahwa naskah ini masih jauh dari sempurna karena
adanya keterbatasan ilmu dan pengalaman yang dimiliki. Oleh karena itu, semua
kritik dan saran yang bersifat membangun akan penulis terima dengan senang
hati. Penulis berharap, semoga naskah ini dapat bermanfaat bagi semua pihak
yang memerlukan.

Penulis

iii
 DAFTAR ISI

Halaman
LEMBAR PENGESAHAN.....................................................................................ii
KATA PENGANTAR............................................................................................iii
DAFTAR ISI...........................................................................................................iv
DAFTAR TABEL....................................................................................................v
DAFTAR GAMBAR..............................................................................................vi
DAFTAR LAMPIRAN..........................................................................................vii
BAB I PENDAHULUAN........................................................................................1
1.1 Latar Belakang.......................................................................................1
1.2 Tujuan Praktik Kerja Profesi..................................................................2
1.3 Manfaat Praktik Kerja Profesi................................................................2
BAB II KEGIATAN PKPA DARING....................................................................3
2.1 Induksi Bidang Industri..........................................................................3
2.1.1 Produksi............................................................................................3
2.1.2 Quality Assurance..........................................................................16
2.1.3 Quality Control...............................................................................33
2.1.4 Research and Development............................................................39
2.1.5 Supply Chain..................................................................................59
2.2 Pendalaman Departemen Research and Development.........................66
2.2.1 Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) 2018.............................66
2.2.2 Rancangan Spesifikasi dan Registrasi Sediaan Infus Parasetamol 100mL...68
2.2.3 Penentuan Ukuran Bets..................................................................72
2.2.4 Studi Kasus.....................................................................................73
BAB III PEMBAHASAN......................................................................................77
BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN...............................................................83
DAFTAR PUSTAKA............................................................................................84
LAMPIRAN...........................................................................................................85
TUGAS KHUSUS.................................................................................................86

iv
 DAFTAR TABEL

Tabel Halaman
II.1 Rekomendasi Jumlah Toilet sebagai Fasilitas di Industri............................5
II.2 Klasifikasi Disinfektan...............................................................................11
II.3 Contoh Penomoran Bets/Lot......................................................................15
II.4 Contoh Penentuan Kriteria Keberterimaan Risiko.....................................33
II.5 Contoh Analisis Kebutuhan Pelatihan Personel.........................................39
II.6 Kondisi Uji Stabilitas Formal.....................................................................46

v
 DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman
2.1 Penandaan Akses Terbatas untuk Area Karantina.......................................6
2.2 Area Penimbangan (Weighing Booth)..........................................................7
2.3 Cara Berpakaian Area Kelas A/B...............................................................12
2.4 Alur Proses Produksi..................................................................................12
2.5 Alur Material dan Produk...........................................................................13
2.6 Alur Produksi Sediaan Steril Injeksi..........................................................16
2.7 Struktur Organisasi Departemen Pemastian Mutu (QA)............................17
2.8 Siklus Pengendalian Dokumen...................................................................18
2.9 Siklus Penanganan Deviasi........................................................................22
2.10 Alur Aktivitas Kualifikasi/Validasi............................................................23
2.11 Sistem Kualifikasi menggunakan V-Model...............................................24
2.12 Siklus Pengendalian terhadap Usulan Perubahan......................................28
2.13 Proses Manajemen Risiko Mutu.................................................................31
2.14a Grafik Hubungan antara Probability dan Severity.....................................32
2.14b Grafik Hubungan antara Probability, Severity, dan Detectability.............32
2.15 Layout dan Alur Laboratorium QC............................................................35
2.16a Desain Uji Stabilitas Bracketing................................................................37
2.16b Desain Uji Stabilitas Matrixing..................................................................37
2.17 Alur Penyusunan Rencana Pengembangan Produk....................................41
2.18 Optimasi dengan Metode OFAT................................................................43
2.19 Optimasi dengan Metode DoE...................................................................44
2.20 Kategori Registrasi Obat............................................................................48
2.21 Tahap Registrasi Obat................................................................................49
2.22 Rincian Transfer Teknologi........................................................................53
2.23 Contoh Keterkaitan Faktor Kritis pada Skema Proses Produksi................57
2.24 Supply Chain Process.................................................................................60
2.25 Contoh Alur Penanganan Keluhan Produk................................................64
2.26 Contoh Alur Penanganan Penarikan Produk..............................................66

vi
 DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman
1 Alur Prosedur Sertifikasi CPOB.................................................................85

vii
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Dalam Peraturan Pemerintah No. 51 Tahun 2009 tentang Pekerjaan
Kefarmasian disebutkan bahwa apoteker adalah sarjana farmasi yang telah lulus
sebagai Apoteker dan telah mengucapkan sumpah jabatan Apoteker. Apoteker
bertanggung jawab terhadap segala bentuk pekerjaan kefarmasian, yaitu
pembuatan termasuk pengendalian mutu sediaan farmasi, pengamanan,
pengadaan, penyimpanan dan pendistribusi atau penyaluranan obat, pengelolaan
obat, pelayanan obat atas resep dokter, pelayanan informasi obat, serta
pengembangan obat, bahan obat dan obat tradisional. Pekerjaan kefarmasian
dilakukan berdasarkan pada nilai ilmiah, keadilan, kemanusiaan, keseimbangan,
dan perlindungan serta keselamatan pasien atau masyarakat yang berkaitan
dengan sediaan farmasi yang memenuhi standar dan persyaratan keamanan, mutu,
dan kemanfaatan. Untuk bisa menjalankan pekerjaan kefarmasian tersebut,
apoteker berpedoman pada standar-standar yang telah ditetapkan, seperti standar
profesi, standar prosedur operasional, dan standar kefarmasian. Pelaksanaan
pekerjaan kefarmasian salah satunya adalah dalam produksi sediaan farmasi
dimana dapat dilakukan di fasilitas produksi, seperti, industri farmasi obat,
industri bahan baku obat, industri obat tradisional, dan pabrik kosmetika.
Industri Farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin dari Menteri
Kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat dimana
dalam pelaksanaan kegiatan tersebut wajib memenuhi persyaratan CPOB (Cara
Pembuatan Obat yang Baik) yang dibuktikan dengan sertifikat CPOB. Selain itu,
suatu industri farmasi juga wajib melakukan kegiatan pendeteksian, penilaian
(assessment), pemahaman, dan pencegahan efek samping atau masalah lainnya
terkait dengan penggunaan obat atau biasa disebut dengan kegiatan
farmakovigilans. Di samping dari fungsi sebagai tempat pembuatan obat dan/atau
bahan obat, industri farmasi juga mempunyai fungsi sebagai sarana pendidikan
dan pelatihan serta penelitian dan pengembangan. Dalam melakukan kegiatannya,
industri farmasi diawasi oleh Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan

1
(BPOM). Semua hal yang berkaitan dengan industri farmasi, mulai dari perizinan
hingga pelaksanaan kegiatannya diatur dalam Peraturan Menteri Kesehatan RI
Nomor 1799/MENKES/PER/XII/2010 tentang Industri Farmasi.
Mahasiswa profesi apoteker sebagai calon apoteker yang nantinya
bertanggung jawab terhadap pekerjaan kefarmasian seperti yang telah disebutkan
di atas, diharapkan mampu memiliki pemahaman yang komprehensif terkait
dengan produksi sediaan farmasi, utamanya obat-obatan. Maka dari itu kemudian
Fakultas Farmasi Universitas Airlangga bekerja sama dengan beberapa pemateri
dari berbagai industri farmasi yang ada di Indonesia, menyediakan sarana bagi
mahasiswa untuk berdiskusi dan berbagi pengalaman mengenai kegiatan dan
berbagai permasalahan yang sesungguhnya terjadi di industri farmasi melalui
Praktik Kerja Profesi Apoteker yang dilaksanakan secara daring (online)
dikarenakan situasi pandemik Covid-19. Setelah mengikuti kegiatan PKPA ini,
mahasiswa diharapkan memiliki kemampuan berpikir serta bersikap atau
bertanggung jawab dalam menghadapi persoalan nyata di industri farmasi
sehingga nantinya dapat diimplementasikan saat bekerja, terutama di industri
farmasi.

1.2 Tujuan Praktik Kerja Profesi

1. Memberikan gambaran kepada mahasiswa profesi apoteker mengenai
pelaksanaan pekerjaan kefarmasian oleh apoteker di industri farmasi.
2. Memberikan gambaran kepada mahasiswa profesi apoteker mengenai
penerapan aturan yang berlaku (CPOB, PMK, UU, dll.) dalam produksi
atau kegiatan lain yang berkaitan dengan sediaan farmasi, utamanya obat
di industri farmasi.

1.3 Manfaat Praktik Kerja Profesi

Setelah mengikuti kegiatan PKPA ini, mahasiswa diharapkan memiliki
pemahaman yang komprehensif terkait dengan produksi sediaan farmasi,
utamanya obat-obatan, kemampuan berpikir serta bersikap atau bertanggung
jawab dalam menghadapi persoalan nyata di industri farmasi sehingga nantinya
dapat diimplementasikan saat bekerja, terutama di industri farmasi.

2
3
 BAB II

KEGIATAN PKPA DARING

2.1 Induksi Bidang Industri

2.1.1 Produksi
Produksi dapat dikatakan merupakan bagian paling utama dalam suatu
struktur di sebuah industri. Bagian produksi bertanggung jawab untuk memastikan
bahwa produk yang dihasilkan telah memenuhi persyaratan mutu yang telah
ditentukan sebelumnya. Dalam hal industri farmasi, maka perlu dipastikan bahwa
produk obat yang dihasilkan sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi
persyaratan dari pemegang kewenangan pemasaran (sesuai dokumen izin edar),
dan utamanya lagi tidak menempatkan pasien dalam risiko akibat keamanan,
kualitas, dan efikasi yang rendah. Tentunya untuk bisa memastikan hal-hal yang
telah disebutkan di atas, bagian produksi tidak dapat bekerja sendiri melainkan
bekerja secara terintegrasi dengan bagian atau departemen lain dalam industri.
Adanya proses pemastian mutu dan keamanan oleh bagian produksi berkaitan
dengan risiko yang melekat pada setiap proses produksi obat dimana dibagi
menjadi dua macam, yaitu kontaminasi silang (cross contamination) dan
tercampur (mix-ups) atau keragu-raguan (confusion). Mutu produk, utamanya
obat, perlu selalu dijaga dan dipantau mulai dari bahan atau material awal hingga
menjadi produk siap edar. Terdapat beberapa komponen yang berpengaruh dan
menentukan mutu dari obat, antara lain tenaga kerja atau personel, bangunan dan
peralatan, bahan awal, dan lingkungan dimana empat hal ini ada pada proses
pembuatan produk. Untuk dapat memastikan bahwa komponen-komponen
tersebut memenuhi persyaratan atau spesifikasi mutu, maka pihak QC secara rutin
melakukan pengawasan dan pengendalian terhadap mutu tersebut.

A. Bangunan dan Fasilitas

Bangunan dan fasilitas industri sangat berpengaruh dalam kegiatan produksi
obat. Terdapat tiga prinsip utama dari desain bangunan dan fasilitas, yaitu
kemudahan operasional sehingga akan terasa mudah dan nyaman dalam bekerja,
kemudahan pembersihan dan perawatan, serta memperkecil risiko kontaminasi

4
silang dan mixed up. Secara umum, area dalam industri farmasi terbagi ke dalam
beberapa area, antara lain area penyimpanan, penimbangan, produksi, pengawasan
mutu, dan sarana pendukung (ancillary areas). Desain dan tata letak ruang yang
ada di industri perlu mempertimbangkan penetapan area untuk:
 Penerimaan bahan  Pencucian peralatan
 Karantina barang masuk  Penyimpanan peralatan
 Penyimpanan bahan awal  Penyimpanan produk
dan bahan pengemas ruahan
 Penimbangan dan  Pengemasan
penyerahan bahan atau  Karantina produk jadi
produk  Pengiriman produk
 Pengolahan  Laboratorium QC
Beberapa ketentuan yang ada pada area produksi, antara lain tersedianya
sarana khusus dan self contained khususnya untuk produk yang dapat
menimbulkan sensititasi tinggi, misalnya obat golongan penisilin atau berupa
preparat biologis, misalnya mikroorganisme hidup. Selain itu, diperlukan juga
bangunan terpisah untuk antibiotika tertentu, hormon tertentu (misalnya hormon
seks), sitostatika tertentu, produk mengandung bahan aktif tertentu yang
berpotensi tinggi, serta produk lain selain obat (non-obat). Maka untuk bisa
membuat bangunan serta fasilitas yang memadai dan sesuai dengan kebutuhan
operasional, terdapat beberapa aspek utama dalam penetapan layout yang perlu
diperhatikan, yaitu lokasi, desain, konstruksi, adaptasi (future process and
expansion), serta maintenance. Layout yang ditetapkan juga harus dapat
memenuhi:
 Persyaratan proses
 Alur personel
 Alur material (produk, komponen, dan pergerakan bahan baku)
 Persyaratan layout peralatan
 Persyaratan akses operasional
 Persyaratan akses maintenance

5
Sarana Pendukung (Ancillary Areas)
Sarana pendukung yang tersedia di industri, misalnya ruang istirahat, kantin,
ruang ganti, toilet, bengkel perbaikan dan pemeliharaan peralatan, hingga area
sampah atau limbah. Ketentuan yang ditetapkan tercantum dalam CPOB, seperti:
 Ruang istirahat dan kantin terpisah dari area produksi dan laboratorium
pengawasan mutu.
 Fasilitas ruang untuk ganti pakaian kerja, membersihkan diri, dan toilet
tersedia dalam jumlah yang cukup dan mudah diakses. Rekomendasi
jumlah toilet dapat dilihat pada Tabel II.1 di bawah.
 Toillet tidak terhubung langsung dengan area produksi atau
penyimpanan.
 Letak bengkel perbaikan dan pemeliharaan peralatan terpisah dari area
produksi. Apabila suku cadang, asesori mesin, dan perkakas bengkel
diletakkan di area produksi, maka perlu tersedia ruangan atau lemari
khusus (storage room).
 Sampah atau limbah dikumpulkan dalam wadah yang sesuai untuk
kemudian dipindahkan ke tempat penampungan di luar bangunan dan
dibuang secara teratur dan berkala sesuai cara pembuangan atau
pemusnahan masing-masing.

Tabel II.1 Rekomendasi Jumlah Toilet sebagai Fasilitas di Industri

Jumlah Pegawai Rekomendasi Jumlah Toilet
1 – 15 1
16 – 35 2
36 – 55 3
56 – 80 4
81 – 110 5
110 – 115 6

Area Penyimpanan
Industri farmasi juga memiliki area penyimpanan dimana didesain atau
disesuaikan untuk menjamin kondisi penyimpanan yang baik. Area untuk
menyimpan ini harus memiliki kapasitas yang memadai serta terkunci dan

6
memiliki akses terbatas untuk menjaga dari segi keamanan. Selain dari kapasitas,
area ini juga memerlukan sistem untuk mengontrol, me-monitoring, dan mencatat
kondisi area yang mencakup suhu dan kelembaban. Kedua faktor tersebut perlu
dipertahankan dalam batas yang telah ditetapkan dan disesuaikan dengan
kebutuhan material atau produk yang hendak disimpan. Perlu diperhatikan juga
untuk melakukan pemisahan area antara bahan baku (raw material/RM) dan
bahan untuk kemasan (packaging material/PM). Kondisi penyimpanan untuk tiap
material dan/atau produk tercantum dalam label, seperti:
 Kondisi normal : 15 – 30˚C
 Ruang sejuk : 8 – 15˚C
 Dingin : 2 – 8˚C
 Lindungi dari kelembaban: kurang dari 60% (material disimpan dalam
wadah tertutup kedap udara)
Untuk material dan/atau produk dengan status tertentu, misalnya
karantina/ditolak/produk kembalian/dll perlu dipisah dari item lain dan diberi
label yang sesuai. Area karantina perlu diberi penandaan jelas yang mengatakan
bahwa akses terbatas, misalnya dengan tulisan “Access Restricted” atau yang
tertera pada Gambar 2.1 di bawah. Selain itu, perlu juga disediakan area yang
aman dan terjaga untuk material kemas yang telah tercetak serta material atau
produk yang tergolong dalam bahan highly active, radioactive, narkotika, dan
bahan lain dengan risiko penyalahgunaan, mudah terbakar, mudah meledak,
dan/atau beracun. Untuk pengambilan sampel bahan awal yang dilakukan di area
penyimpanan, maka perlu dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah
kontaminasi, misalnya dengan disediakan sampling booth.

Gambar 2.1 Penandaan Akses Terbatas untuk Area Karantina

7
Area Penimbangan (Weighing Booth)
Tahap kritis dalam suatu proses produksi adalah penimbangan bahan awal
atau raw material. Aktivitas penimbangan dilakukan di ruangan atau area
tersendiri dimana desain area dibuat sedemikian rupa sehingga dapat mencegah
adanya timbunan debu. Selain itu, juga diusahakan untuk bisa memiliki
permukaan halus, tahan air, dan mudah dibersihkan. Area penimbangan dapat
terletak di ruangan tersendiri atau hanya merupakan area yang berada di area
penyimpanan atau area produksi (Gambar 2.2). Karena penimbangan merupakan
salah satu tahapan yang kritis, maka disediakan prosedur pembersihan dan
pencatatan. Di samping itu, dokumen-dokumen, seperti standar operasional
prosedur (SOP), logbook, dan catatan lain juga perlu disediakan di area ini. Guna
menjaga mutu bahan saat penimbangan khususnya dari kontaminasi, perlu juga
diperhatikan mengenai sistem tata udara dan pengaturan tekanan area.

Gambar 2.2 Area Penimbangan (Weighing Booth)

Area Produksi
Desain layout area produksi dibuat dan peletakan alat, mesin, atau
instrumen diatur dengan mempertimbangkan urutan alur proses produksi serta
jaminan terpenuhinya tingkat kebersihan yang sesuai. Dalam proses produksi
umumnya terdapat produk antara/ruahan/setengah jadi, dimana sebelum diproses
lebih lanjut produk tersebut terlebih dahulu disimpan. Oleh karena itu, diperlukan
juga area penyimpanan khusus dengan kondisi sesuai yang terletak di dalam area
produksi. Aspek lain yang perlu diperhatikan adalah desain dan layout untuk area

8
pengemasan yang umumnya terpisah dari area produksi produk. Untuk keperluan
pemeliharaan (maintenance) dari luar area, maka perlu disediakan akses
tersendiri. Tidak kalah penting dengan yang lain, saluran pembuangan juga perlu
diperhatikan mengenai ukuran yang sesuai dan dilengkapi dengan perangkat yang
bertujuan untuk mencegah terjadinya aliran balik (backflow).
Area produksi tidak digunakan sebagai jalur lalu lintas bagi personel
maupun material yang tidak berkepentingan atau berkaitan dengan area tersebut
dimana diatur dengan adanya kontrol akses masuk area. Alur dari personel dan
material dapat digambarkan setelah layout dari bangunan tersedia dimana
digambarkan dalam bentuk arah panah. Penentuan alur ini utamanya bertujuan
untuk mendapatkan gambaran terkait potensi kontaminasi yang disebabkan oleh
personel dan material, khususnya pada area clean room. Dengan mendapatkan
gambaran alur, maka diharapkan dapat dilakukan eliminasi atau paling tidak
minimalisasi terhadap potensi kesalahan, kekeliruan, dan utamanya kontaminasi
dan/atau mixed up yang mungkin terjadi. Maka dari itu, penentuan arah
diutamakan untuk bisa mengikuti alur one-way serta terpisahnya jalur masuk dan
keluar (terutama area ganti). Dalam penetapan dua alur tersebut diperlukan
beberapa pertimbangan. Penentuan alur personel mempertimbangkan tiga aspek,
yaitu personel yang bekerja untuk manufacturing, maintenance, dan quality
control. Di sisi lain, pertimbangan dalam penetapan alur material adalah
berdasarkan jenis material yang ada, antara lain bahan baku, finished good, waste
(limbah), produk (work in process, ruahan, final), serta peralatan (perlatan bersih
maupun kotor, portable, dan wadah produk).
Selain dari desain penataan dan layout, pemilihan bahan bangunan juga
perlu dilakukan mempertimbangkan dari kemudahan akses dan proses
pembersihan serta terjaga dan terjaminnya mutu produk. Secara keseluruhan,
bahan yang dipilih untuk bangunan bersifat halus, monolitik, mudah dibersihkan,
tidak mudah menimbulkan serpihan. Selain itu, desain bangunan juga
diminimalkan dari sambungan dan sudut serta terbebas dari celah dan pengecoran
(moulding). Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam pemilihan bahan serta
desain bangunan untuk industri khususnya area produksi, antara lain:
 Lantai  Lembaran vinyl, epoksi, atau lapisan polyester.

9
  Dinding  Plastik, epoksi, atau lapisan polyester.
 Atap (langit-langit)  Enamel, plaster dengan dilapisi plastik, epoksi,
lapisan polyester, atau ubin akustik berlapiskan plastik apabila tidak
seluruh langit-langit terdapat filter HEPA.
 Pipa, fitting lampu, dan titik ventilasi dipasang ke dalam untuk
menghindarkan dari ceruk atau trap debu.
 Pipa yang terpasang di dalam ruang tidak boleh menempel di dinding.
 Pintu produksi harus tertutup, termasuk pintu-pintu darurat.
 Ventilasi udara diatur dengan efektif menggunakan fasilitas pengendali
udara, termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi tertentu untuk
mencegah kontaminasi.
Lampu penerangan yang digunakan serta pengaturan suhu dan kelembaban area
juga perlu diperhatikan sehingga bisa mencukupi sesuai dengan standar aktivitas.
Di samping itu, sangat perlu dilakukan pembersihan dan desinfektan secara rutin.
Bangunan dirancang untuk mencegah banjir serta masuknya hewan, utamanya
serangga (pest control). Alat pest atau insect control dan alat serta pencatatan
monitoring tekanan, suhu, dan kelembaban dapat diletakkan di dekat pintu akses
masuk area sehingga memudahkan personel untuk melakukan proses monitoring
dan pencatatan.

Area Pengawasan Mutu

Laboratorium pengawasan mutu hendaklah terpisah dari area produksi.
Selain itu, perlu juga dipertimbangan tempat penyimpanan yang memadai untuk
sampel, baku pembanding (bila perlu dengan kondisi suhu terkendali), pelarut,
pereaksi, dan catatan atau dokumen lain. Karena dalam area ini banyak sekali alat
dan instrumen, maka desain dan layout bangunan harus dapat memberikan
perlindungan terhadap instrumen tersebut dari gangguan listrik, getaran, dan
kelembaban berlebihan. Pasokan udara serta sistem air handling unit (AHU) ke
dalam area ini diatur secara terpisah dengan pasokan udara yang masuk ke area
produksi untuk mencegah terjadinya kontaminasi. Area pengawasan mutu dibagi
atau dipisahkan untuk masing-masing laboratorium biologi, mikrobiologi, dan
radioisotope.

10
B. Pembersihan dan Sanitasi
Area-area yang ada di industri, utamanya area produksi, memiliki tingkat
atau kelas kebersihan masisng-masing. Pembagian kelas kebersihan, umumnya
adalah:
 Pengolahan produk steril  Kelas A, B, C, D
 Pengolahan obat non steril  Kelas E
 Pengemasan sekunder dan loker ganti karyawan  Kelas F
Prinsip penataan layout area produksi adalah kegiatan produksi dilakukan di area
yang saling berhubungan mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas
kebersihan yang dipersyaratkan, memungkinkan komunikasi dan pengawasan
yang efektif, serta mencegah kesesakan dan ketidakteraturan sehingga
meminimalkan mixed up.
Seperti yang sudah disebutkan sebelumnya bahwa perlu dilakukan
pembersihan secara rutin, maka CPOB juga mengatur perihal pembersihan dan
sanitasi. Setiap industri perlu membuat prosedur tertulis untuk pemakaian
rodentisida, insektisida, fungisida, agen fumigasi, pembersih, dan sanitasi yang
tepat. Agen-agen pembersih tersebut tidak boleh mengkontaminasi peralatan,
bahan awal, bahan pengemas, bahan yang sedang diproses, atau bahkan produk
jadi. Rodentisida, insektisida, dan fungisida tidak boleh digunakan kecuali sudah
terdaftar dan digunakan sesuai peraturan terkait. Proses pembersihan dan sanitasi
ini hendaknya memiliki prosedur tertulis yang menunjukkan penanggung jawab
serta menguraikan dengan cukup secara rinci mengenai jadwal, metode, peralatan,
dan bahan pembersih yang harus digunakan. Berkaitan dengan hal tersebut, tiap
ruang/mesin/peralatan perlu selalu dipantau status kebersihannya dengan bantuan
label status kebersihan. Ruang/mesin/peralatan dengan status kebersihan
‘BERSIH’ selanjutnya dapat digunakan untuk pelaksanaan proses produksi,
sedangkan dengan status ‘KOTOR’ atau ‘REJECT’ perlu dilakukan proses
pembersihan dan sanitasi. Klasifikasi disinfektan untuk pembersihan dapat dilihat
pada Tabel II.2 di bawah.

11
 Tabel II.2 Klasifikasi Disinfektan
Golongan Senyawa Klasifikasi Contoh
Aldehida Agen sporisida Glutaraldehida 2%
Alkohol Disinfektan multiguna, 70% alkohol (untuk mesin dan area
antiseptik, agen non steril), 70% isopropil alkohol
antivirus
Cl dan Na hipoklorit Agen sporisida Na hipoklorit 0,5%
Fenol Disinfektan multiguna 500 µg/g chlorocresol, 500 µg/g
chloroxylenol
Ozon Agen sporisida 8% gas (%b/b gas)
Hidrogen proksida Sterilan uap, agen 4 µg per uap H2O2, 10-25% larutan,
sporisida cair, antiseptik 3% larutan
Diguanida Agen antiseptik 0,5% klorheksidin glukonat (untuk
tersubstitusi area steril)
Asam perasetat Sterilan cair, sterilan 0,2% asam perasetat, 1 µg per g
uap asam perasetat
Etilen oksida Sterilan uap 600 µg per g etilen oksida
NH4 kuartener Disinfektan multiguna, Kadar disesuaikan dengan tujuan
antiseptik penggunaan, benzalkonium klorida
(untuk area steril)
β-Propiolakton Agen sporisida 100 µg per g β-propiolakton

Selain dengan melakukan pembersihan dan sanitasi terhadap ruangan,

personel juga harus menjaga kebersihan badan dan pakaian kerja sesuai dengan
kelas kebersihan ruang tempatnya akan bekerja. Semakin tinggi kelas kebersihan
area kerja, maka akan semakin ketat dan banyak pula prosedur masuk area yang
harus dilakukan. Misalnya saja untuk cara berpakaian sebelum masuk area kelas F
diperlukan penutup kepala, baju, celana, serta sandal kelas F. Di sisi lain untuk
kelas C, diperlukan kaca mata, masker, baju overall kelas C, sarung tangan (bila
diperlukan), serta sepatu bot. Selain dari cara berpakaian, persyaratan dan
prosedur kebersihan juga perlu diperhatikan, seperti tidak menggunakan jam
tangan atau perhiasan lain, mencuci tangan sesuai prosedur, pakaian bebas serat

12
atau partikulat, dan lain sebagainya. Contoh cara berpakaian untuk area dengan
kelas kebersihan A atau B dapat dilihat pada Gambar 2.3 di bawah.

Gambar 2.3 Cara Berpakaian Area Kelas A/B

C. Proses Produksi
Alur proses produksi suatu produk yang dilakukan di industri secara
keseluruhan dapat dilihat melalui bagan pada Gambar 2.4 di bawah.

Gambar 2.4 Alur Proses Produksi

Secara ringkas, proses produksi diawali dengan proses studi pasar oleh
bagian marketing/pemasaran, yaitu studi kebutuhan dan keinginan pasar terhadap
suatu produk. Dari studi tersebut kemudian barulah dilakukan studi lain lebih

13
lanjut untuk realisasi produk. Bagian QA, QC, produksi, PPIC, WH, dan teknik
bekerja bersama secara terintegrasi terkait hal operasional untuk mewujudkan
produk sesuai spesifikasi yang ditentukan. Di sisi lain, bagian IT (information
technology), HR (human resource), dan FIN (finance) bekerja terkait hal-hal
selain operasional.
Perpindahan atau pergerakan material dan produk pada suatu proses
produksi secara lebih rinci dapat dilihat pada Gambar 2.5 di bawah.

Gambar 2.5 Alur Material dan Produk

Alur di atas mengatur pergerakan dari awal material dari vendor datang dan
diterima oleh bagian gudang (warehouse/WH). Sebelum material dapat digunakan
untuk produksi maupun disimpan dalam WH, maka dilakukan sampling dan uji
oleh bagian pengawasan dan pengendalian mutu (quality control/QC). Keputusan
penerimaan (approved) maupun penolakan (reject) material kemudian akan
dikeluarkan oleh bagian quality assurance (QA). Selanjutnya, sebelum dilakukan
pengolahan untuk proses produksi, dilakukan penimbangan bahan. Tahap
penimbangan ini merupakan salah satu tahap kritis karena dapat mempengaruhi
kadar, konsistensi, dan secara keseluruhan mempengaruhi mutu produk. Maka

14
dari itu, terdapat beberapa ketentuan yang perlu dipatuhi dalam melakukan
penimbangan bahan, antara lain:
 Dilakukan oleh personel yang berwenang dan sesuai prosedur
 Setiap bahan yang ditimbang atau diukur diperiksa secara mandiri dan
hasil pemeriksaannya dicatat
 Hanya bahan yang telah rilis QC yang boleh diserahkan
 Setiap penimbangan dilakukan oleh dua orang yang independen untuk
membuktikan kebenaran identitas dan jumlah bahan yang ditimbang serta
tercatat
Selain dari proses penimbangan, aspek lain yang perlu diperhatikan adalah alat
timbang yang digunakan. Saat menimbang diperlukan ketersediaan alat timbang
dan alat ukur dengan rentang dan ketelitian yang tepat untuk proses produksi dan
pengawasan. Peralatan-peralatan tersebut perlu dilakukan kalibrasi dan diperiksa
pada interval waktu tertentu dengan metode yang telah ditetapkan sebelumnya. Di
samping kalibrasi, alat timbang juga perlu dilakukan verifikasi setiap harinya.
Tahap sampling dilakukan lagi untuk produk antara setelah dilakukan
pengolahan dan pengemasan. Dari proses sampling tersebut akan didapatkan
produk yang diterima dan juga tidak menutup kemungkinan munculnya produk
yang tidak sesuai spesifikasi sehingga ditolak untuk selanjutnya dimusnahkan atau
diproses ulang (reprocess). Sampling pada tahapan WIP (work-in-process)
ditujukan untuk mengendalikan mutu produk di tengah berjalannya proses
produksi, seperti saat proses granulasi basah, granulasi kering, cetak langsung,
pembuatan base krim, coating, dll. Setelah proses pengemasan dilakukan pra-
codifikasi, yaitu pemberian kode produk yang bersifat sementara untuk
memudahkan dalam identifikasi dan penelusuran material dari produk antara.
Produk jadi yang telah diluluskan atau disebut dengan finished goods (FG) sudah
merupakan produk final yang siap diedarkan kepada konsumen. Setiap akhir
proses produksi bets dilakukan rekonsiliasi, yaitu pemeriksaan hasil nyata dan
jumlah produk yang berhasil dibuat dalam satu bets produksi. Apabila terdapat
sebuah penyimpangan atau deviasi terhadap produk, khususnya yang
mempengaruhi mutu produk utamanya terhadap keamanan konsumen, maka tidak
menutup kemungkinan untuk dilakukan proses pengembalian produk (retur).

15
 Setiap produk membutuhkan identitas untuk memudahkan penelusuran
produk. Identitas produk yang digunakan adalah berupa penoroman bets atau lot
dimana penomoran untuk proses pengolahan dan pengemasan dibuat saling
berkaitan. Penoroman ini juga tidak dapat digunakan berulang untuk mencegah
terjadinya kesalahan dalam identifikasi dan mix-up. Contoh penoroman bets/lot
dapat dilihat pada Tabel II.3 di bawah.

Tabel II.3 Contoh Penomoran Bets/Lot

Contoh 1 A 9 F 0 4 A
Ket Line Item Digit Bulan Nomor urut Lot
produksi Produk terakhir produks produksi di bulan
tahun i yang sama (2
produksi (Jan: A digit)
Feb: B
Dst.)

D. Proses Produksi Obat Steril Injeksi

Dalam proses produksi obat steril untuk injeksi, diperlukan pelarut air yang
biasa disebut dengan water for injection (WFI). WFI merupakan air yang
memiliki spesifikasi tertentu yang memenuhi persyaratan, misalnya bebas
mikroorganisme, bebas partikel, dan persyaratan lain yang diperlukan sesuai
dengan yang telah ditentukan sebelumnya. Air merupakan media yang digunakan
sebagai tempat pertumbuhan bakteri. Oleh karena itu, untuk membuat WFI
diperlukan peremajaan atau treatment terhadap air yang biasanya pada industri
dilakukan di Water Treatment Plant. Tahapan yang dilalui untuk bisa
mendapatkan WFI sesuai spesifikasi yang diinginkan antara lain:
1. Penampungan air sumur (raw water) di dalam tangki
2. Penyaringan pertama menggunakan sand filter
3. Penyaringan kedua menggunakan carbon filter
4. Proses softener air
5. Proses reverse osmosis dan electrodeionization (EDI) menghasilkan air
murni (pure water/PW) yang kemudian ditampung di tangki terpisah
6. Distilasi bertingkat PW untuk kemudian masuk ke dalam tangki WFI
7. Sirkulasi WFI dan pertahankan pada suhu 80˚C

16
 8. Apabila diperlukan, maka sebelum digunakan untuk proses pengolahan,
suhu WFI dapat diturunkan dengan menggunakan heat exchanger.
Alur produksi sediaan injeksi dengan kemasan plastik dapat dilihat pada
Gambar 2.6 di bawah.

Gambar 2.6 Alur Produksi Sediaan Steril Injeksi

Proses yang dilakukan sebelum melakukan pencampuran (mixing) bahan

tentunya adalah menimbang bahan-bahan yang diperlukan di area penimbangan
(weighing booth). Setelah dilakukan pencampuran, maka selanjutnya untuk
menyaring mikroorganisme dan partikulat yang ada di larutan, dilakukan filtrasi
dengan filter ukuran 0,2 µm. Tahapan selanjutnya adalah filling atau pengisian
larutan sediaan ke dalam kemasan primer. Proses filling dilakukan dengan catatan
bahwa wadah atau kemasan primer dari sediaan sudah selesai dibersihkan. Setelah
larutan sediaan telah dimasukkan ke dalam kemasan sesuai dengan volume
sediaan yang ditentukan, maka selanjutnya dilakukan proses sealing atau
penyegelan kemasan. Proses sterilisasi sediaan dilakukan di akhir proses. Metode
sterilisasi yang dipilih menyesuaikan dengan pertimbangan jenis kemasan sediaan,
stabilitas sediaan, efektivitas proses sterilisasi, dan lain sebagainya. Setelah proses
sterilisasi, selanjutnya dilakukan inspeksi secara visual dimana sediaan yang tidak
sesuai dengan spesifikasi dari segi pengamatan visual maka tidak dapat diloloskan
untuk dilakukan pelabelan dan pengemasan ke dalam wadah sekunder (dus
karton). Selanjutnya dilakukan pengecekan kembali terhadap sediaan dengan
melakukan pengecekan bobot tiap karton menggunakan check weigher. Sediaan
yang sudah memenuhi spesifikasi bobot dapat dipindahkan ke tempat
penyimpanan (gudang/warehouse) dan siap untuk didistribusikan.

2.1.2 Quality Assurance

17
 Quality Assurance (QA) atau bisa juga disebut dengan pemastian mutu
merupakan bagian dari manajemen mutu. Ruang lingkup dari pemastian mutu
mencakup keseluruhan proses produksi mulai dari penerimaan bahan baku dan
bahan kemas hingga penyimpanan dan distribusi produk. Kepala bagian
pemastian mutu merupakan salah satu personel kunci dimana lingkup kerjanya
sangat berperan penting dan memiliki tanggung jawab bersama dengan personel
kunci lain terhadap pelaksanaan proses penjaminan dan manajemen mutu produk.
Secara lebih rinci, tugas dari seorang apoteker penanggung jawab pemastian mutu
dapat dilihat pada CPOB 2018. Struktur organisasi dari departemen QA dapat
dilihat pada Gambar 2.7 di bawah.

Gambar 2.7 Struktur Organisasi Departemen Pemastian Mutu (QA)

Departemen QA dalam menjalankan tugasnya dibagi menjadi 2 lingkup

kerja, yaitu dokumentasi dan proses penjaminan mutu dimana dari 2 lingkup
tersebut masing-masing dibagi lagi ke dalam lingkup yang lebih spesifik sehingga
dapat membentuk alur kerja yang sistematis dan efisien. Dokumen yang
diperlukan dalam pemastian mutu, antara lain:
 Dokumen induk industri farmasi (site master file), menjelaskan aktivitas
terkait GMP/CPOB yang dilakukan oleh suatu perusahaan (mis: sistem
manajemen mutu, personalia, bangunan dan peralatan, dokumentasi,
produksi, pengawasan mutu, inspeksi diri, dan lain sebagainya).

18
  Spesifikasi, meliputi bahan awal, bahan kemas, dan produk jadi, serta
produk antara/ruahan maupun air, pelarut, dan reagen yang digunakan
selama proses produksi secara rinci dan lengkap.
 Master formula
 Dokumen produksi induk (DPI), mencakup hal yang berkaitan dengan
proses produksi, seperti spesifikasi bahan dan produk, formula, cara
pembuatan lengkap beserta jenis mesin dan rincian lainnya, hingga
pelaksanaan pengawasan selama proses. DPI juga mencakup PPI dan
batch record dimana kedua dokumen tersebut juga dapat dijadikan satu
dokumen.
 Prosedur pengolahan dan pengemasan induk (PPI)
 Catatan pengolahan dan pengemasan (batch record), harus dilakukan
secara real time (saat proses pengolahan dan/atau pengemasan
berlangsung) serta perlu dilakukan pemeriksaan ulang (double check).
Selain itu juga perlu diperhatikan terkait dengan tulisan/catatan, yaitu
penggunaan tinta permanen serta kejelasan dalam penulisan sehingga
tidak berpotensi menyebabkan salah persepsi atau memiliki dua arti (mis:
1 terbaca 7, dsb). Perlu dilakukan line clearance, yaitu diperhatikan pula
sebelum melakukan proses pengolahan dan pengemasan bahwa peralatan
dan tempat kerja sesuai serta bebas dari produk, dokumen, maupun
material dari bets sebelumnya.
 Prosedur dan rekaman/dokumentasi.
Tahapan atau siklus yang dilakukan dalam proses pengendalian dokumen
dapat dilihat pada Gambar 2.8 di bawah.

19
 Penomoran
Dokumen

Penarikan &
Pembuatan
Pemusnahan
Dokumen
Dokumen

Pendistribusian &
Peninjauan
Penyimpanan
Kembali Dokumen
Dokumen

Gambar 2.8 Siklus Pengendalian Dokumen

Setiap industri memiliki sistem penomoran yang berbeda-beda sesuai

dengan kebijakan yang ditetapkan oleh masing-masing industri. Sistem
penomoran yang digunakan bersifat spesifik untuk setiap jenis dokumen yang
dikendalikan dan tidak bermakna ganda. Sebagai contoh, dalam suatu industri
ditetapkan sistem penomoran sebagai berikut:
Digit 1 – 2 : Kode Divisi / Departemen / Seksi (Numerik)
Digit 3 : Unit Pengguna (Numerik)
Digit 4 : Tipe / Jenis Dokumen (Alfabetik)
Digit 5 – 6 : Lingkup Dokumen (Alfabetik – Numerik)
Digit 7 – 9 : Nomor Urut Dokumen (Numerik)
Digit 10 – 11 : Nomor Revisi (Numerik)
dimana untuk numerik diisi dengan angka (0 – 9) dan alfabetik diisi dengan huruf
alfabet (A – Z).
Pembuatan dokumen dapat dilakukan oleh seluruh personel sesuai dengan
jenis dokumen dimana dibuat sesuai template yang berlaku. Sebelum suatu
dokumen dilegalkan/disahkan, maka terlebih dahulu perlu dilakukan sosialisasi
dokumen baik itu dokumen baru maupun revisi. Target sosialisasi dokumen
adalah personel dan/atau departemen terkait. Setelah dokumen selesai direvisi
(apabila ada) dan disosialisasikan, maka dokumen dapat disetujui, ditandatangani,
serta diberi tanggal oleh personel yang sesuai dan diberi wewenang.

20
 Terdapat tiga jenis dokumen, yaitu dokumen original, copy, serta
uncontrolled copy. Dokumen yang sudah legal/sah merupakan dokumen original
dimana dokumen tersebut akan disimpan oleh pengendali dokumen. Dokumen
copy dan uncontrolled copy merupakan penggandaan dokumen original dimana
dokumen copy didistribusikan kepada personel atau departemen terkait (internal)
dan dokumen uncontrolled copy biasanya diperuntukkan pihak audit eksternal.
Dokumen disimpan dengan penandaan yang jelas dengan akses yang terbatas
(mis: lemari terkunci). Penetapan masa simpan untuk dokumen dan rekaman,
misal untuk catatan bets disimpan selama masa kadaluarsa produk + 1 tahun.
Dokumen original dan tidak berlaku disimpan oleh pengendali dokumen selama
masa penyimpanannya. Salinan terkendali / rekaman kerja disimpan oleh
penanggung jawab yang ditunjuk di masing-masing departemen.
Dokumen perlu dilakukan peninjauan ulang terkait relevansi terhadap
penerapannya. Dokumen harus ditinjau ulang maksimal setiap 3 tahun sekali. Hal-
hal yang perlu diperhatikan saat melakukan peninjauan ulang terhadap dokumen
adalah dengan memperhatikan ketidaksesuaian penerapan dokumen di lapangan
dan ketidak-konsekuenan internal antara dokumen yang saling berkaitan. Contoh
dokumen yang tidak relevan, misalnya dokumen mengenai penggunaan mesin ‘X’
sedangkan mesin tersebut sudah tidak digunakan/tidak ada lagi di industri.
Proses penarikan dokumen yang dibatalkan atau sudah tidak relevan
berbeda untuk dokumen original dan dokumen copy. Dokumen original yang
dibatalkan akan diberi stempel bertuliskan “TIDAK BERLAKU” kemudian
disimpan, sedangkan dokumen copy akan langsung dimusnahkan. Proses
pemusnahan selain untuk dokumen copy yang dibatalkan namun juga dilakukan
terhadap dokumen yang telah disimpan selama waktu yang sesuai dengan
prosedur penyimpanan dokumen. Pemusnahan dokumen dilakukan oleh
pengendali dokumen atau penanggung jawab yang ditunjuk oleh masing-masing
departemen. Dokumen dimusnahkan dengan cara dipotong menggunakan mesin
pemotong kertas dan pelaksanaannya didokumentasikan serta dibuat Berita Acara
Pemusnahan Dokumen.
Selain pengendalian dokumen, QA juga bertanggung jawab terhadap
pengkajian mutu produk. Pengkajian mutu produk dilakukan berdasarkan data

21
yang diperoleh dari catatan bets (batch record), yaitu catatan pengolahan dan
pengemasan produk yang diterima dari departemen produksi, serta hasil pengujian
produk secara kimia-fisika dan mikrobiologi dari departemen quality control
(QC). Pengkajian mutu produk dilakukan terhadap semua obat terdaftar dengan
tujuan untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan
awal, bahan pengemas dan produk jadi, melihat tren, dan mengidentifikasi
perbaikan yang diperlukan untuk produk maupun proses produksi. Kegiatan ini
dilakukan secara berkala dimana biasanya dilakukan tiap tahun dan
didokumentasikan, dengan mempertimbangkan hasil kajian ulang sebelumnya.
Pengkajian mutu produk dilakukan untuk setiap bets sebelum produk diluluskan,
sebagai salah satu parameter penentuan pelulusan produk untuk didistribusikan.
Terdapat ketentuan dalam pembuatan laporan tinjauan produk berkala yang dibuat
untuk tiap item produk pada setiap unit produksi, yaitu:
 Dilakukan setiap 1 (satu) tahun sekali, dengan catatan telah didapat
jumlah data minimal 30 bets yang berurutan terhitung dari bulan Januari
– Desember tahun yang berjalan.
 Apabila dalam 1 (satu) tahun jumlah data yang dikumpulkan belum
mencukupi, maka tinjauan produk interval pembuatan laporan dapat
diperpanjang hingga diperoleh jumlah data yang diperlukan.mencukupi
untuk dianalisa secara statistik.
Dalam pelulusan produk jadi, sebelum suatu bets diluluskan untuk dipasarkan,
terlebih dahulu harus dipastikan bahwa pembuatan bets telah memenuhi
spesifikasi yang ditetapkan dan dokumentasinya telah lengkap. Berdasarkan
disposisi yang telah diberikan, petugas QA menempelkan label “LULUS UJI”
pada label “KARANTINA” pada dentitas produk jadi yang telah diluluskan dan
memberi stempel “APPROVED QA” serta tanggal pelulusan.
Dalam keseluruhan proses mulai dari produksi hingga penyimpanan, tidak
menutup kemungkinan terjadinya suatu penyimpangan/deviasi dari prosedur yang
sudah dibuat dan ditetapkan sebelumnya. Maka dari itu, perlu dibuat suatu
prosedur penanganan deviasi yang bertujuan untuk menetapkan tata cara dalam
menangani ketidaksesuaian dalam proses manufacturing secara tepat dan cepat,
menilainya, menginvestigasi, memperbaiki, mendokumentasikan, serta mencegah

22
terulangnya deviasi serupa di kemudian hari. Deviasi dibagi menjadi dua, yaitu
deviasi bets dan non-bets. Deviasi bets terjadi ketika proses suatu bets sedang
berlangsung dan merupakan deviasi dari proses yang ditetapkan dan dirinci dalam
batch record. Deviasi non-bets merupakan deviasi yang terjadi pada sarana
penunjang, misalnya sistem tata udara, sistem pengolahan air, sistem udara
bertekanan, dan lain sebagainya. Selain itu, deviasi lain yang juga termasuk dalam
deviasi non-bets adalah deviasi pada hasil pemantauan lingkungan dan deviasi
terhadap prosedur yang berlaku. Siklus penanganan deviasi dapat dilihat pada
Gambar 2.9 di bawah.

Change
control (bila Masalah
perlu)

Tindakan
Verifikasi koreksi
(segera)

CA PA Verifikasi

Investigasi

Gambar 2.9 Siklus Penanganan Deviasi

Siklus penanganan deviasi berawal dari timbulnya suatu masalah yang

kemudian segera dilakukan tindakan koreksi. Setelah masalah sudah dapat
ditangani maka kemudian dilakukan verifikasi dan dilakukan investigasi.
Investigasi dilakukan untuk menentukan kemungkinan penyebab dari deviasi
hingga ke akar masalah dimana dilakukan terhadap 5M, yaitu man (personel),
material (bahan), method (metode), machine (mesin), dan milieu (lingkungan).
Proses dalam melakukan investigasi adalah dengan mengkaji seluruh produk atau
sistem lain yang mungkin mengalami dampak dari kejadian/kegagalan yang sama,

23
menetapkan luas permukaan (keterlibatan bets terdahulu atau berikutnya), dan
membuat penilaian situasi dan menetapkan apakah produksi boleh diteruskan.
Setelah investigasi selesai dilakukan, maka ditetapkan tindak lanjut.
Menetapkan tindakan perbaikan dan pencegahan (Corrective Action Prevention
Action/CAPA) dan tindak lanjut diperlukan untuk mencegah kejadian berulang di
area yang sama atau di area lain. QA kemudian melakukan pemantauan
pelaksanaan dan efektivitas dari tindakan perbaikan yang sebelumnya telah
dilakukan. Selanjutnya, dilakukan pengambilan kepuusan terhadap konsekuensi
bagi bets yang terkena dampak dari deviasi dimana dapat diambil keputusan
bahwa produk dapat diluluskan atau produk ditolak atau tindakan lain yang sesuai.
Aspek penting lain yang menjadi perhatian dalam pemastian mutu adalah
kualifikasi dan validasi. Validasi perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian
terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan dimana dilakukan apabila
terdapat perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat
mempengaruhi mutu produk. Dalam menentukan ruang lingkup dan cakupan
validasi digunakan pendekatan dengan kajian risiko. Sebagai kebijakan dan
panduan dalam melaksanakan aktivitas validasi, dibuat Rencana Induk Validasi
(RIV) untuk membuktikan dan mendokumentasikan bahwa (1) semua
proses/peralatan kritis yang berpengaruh langsung ke mutu produk divalidasi, (2)
peralatan dan fasilitas dapat berfungsi sebagaimana ditetapkan dalam spesifikasi
proses untuk dapat menghasilkan produk jadi yang sesuai dengan kualitas yang
telah ditetapkan sebelumnya, (3) proses dapat dioperasikan pada parameter yang
telah ditetapkan dengan hasil yang efektif dan reprodusif, serta (4) prosedur kerja,
proses, peralatan, aktivitas, dan sistem yang digunakan dapat menghasilkan
produk yang sesuai dengan mutu yang telah ditetapkan. Alur aktivitas
kualifikasi/validasi dapat dilihat pada Gambar 2.10 di bawah.

24
 Rencana Induk
Validasi

Monitoring Status Program & Jadwal

Kualifikasi/Validasi Kualifikasi/Validasi

Laporan Protokol
Kualifikasi/Validasi Kualifikasi/Validasi

Pelaksanaan
Kualifikasi/Validasi

Gambar 2.10 Alur Aktivitas Kualifikasi/Validasi

Validasi metode analisa, validasi proses produksi, validasi proses

pengemasan, serta validasi pembersihan tidak bisa dilakukan tanpa melakukan
kualifikasi mesin, peralatan produksi serta sarana penunjang terlebih dahulu.
Kualifikasi dapat diartikan sebagai kegiatan pembuktian bahwa perlengkapan,
fasilitas atau sistem yang digunakan dalam suatu proses/sistem akan selalu bekerja
sesuai dengan kriteria yang diinginkan dan konsisten serta menghasilkan produk
sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan. Kualifikasi dibagi menjadi empat
bagian, yaitu kualifikasi desain (design qualification/DQ), kualifikasi instalasi
(installation qualification/IQ), kualifikasi operasional (operational
qualification/OQ), dan kualifikasi kinerja (performance qualification/PQ).
Keempat bagian tersebut harus diterapkan dan dilaksanakan secara berurutan
(DQ-IQ-OQ-PQ). Tahapan kualifikasi awal yang dilakukan dalam penerapan
prosedur CPOB untuk bisa mendapatkan sertifikasi adalah dengan kualifikasi
mesin. Dalam melakukan kualifikasi, suatu industri dapat menerapkan sistem V-
model (Gambar 2.11).

25
 Gambar 2.11 Sistem Kualifikasi menggunakan V-Model

Analisa resiko GMP dilakukan untuk mengidentifikasikan lingkup dan

keluasan dari aktifitas validasi yang dibutuhkan untuk membuktikan bahwa aspek
kritis dari peralatan/proses tertentu telah dikendalikan. Tahapan proses,
komponen, dan fungsi dari mesin didaftar dan dinilai berdasarkan pengaruhnya
terhadap kualitas produk, misalnya dokumentasi, media atau utilitas, sistem
kendali, dan lain sebagainya. Setiap resiko GMP yang teridentifikasi kemudian
ditetapkan tindakan yang diperlukan, misalnya untuk desain, aktifitas kualifikasi,
aktifitas validasi, kalibrasi, perawatan, pengoperasian, dan lain-lain. Analisa
tersebut kemudian yang akan memengaruhi dalam penetapan dan penyusunan
kualifikasi desain (DQ). Kualifikasi desain (DQ) dilaksanakan sebelum mesin,
peralatan produksi atau sarana penunjang (termasuk bangunan industri)
dibeli/dipasang/dibangun. Tujuan dari dilakukannya DQ antara lain:
 Memastikan bahwa sistem atau peralatan atau bangunan yang akan
dipasang atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan yang
tercantum dalam CPOB (GMP compliance).
 Memastikan bahwa sistem atau peralatan atau bangunan yang akan
dipasang atau dibangun (rancang bangun) memperhatikan aspek-aspek
keamanan dan kemudahan operasional (HAZOPs – Hazard and
Operation Studies).
 Memastikan bahwa sistem atau peralatan atau bangunan, telah dilengkapi
dengan modul desain, gambar teknis dan spesifikasi produk secara
lengkap.

26
 Setelah DQ sudah terlaksana dan memenuhi syarat, maka kemudian
dilakukan penetapan URS (User Requirement Specification) atau Spesifikasi
Kebutuhan Pengguna (SKP) yang merupakan tahap awal dari kualifikasi dimana
berupa dokumen berisi kebutuhan peralatan yang akan didatangkan. Penyusunan
URS harus tepat sehingga mesin yang datang sesuai dengan kebutuhan meliputi
desain, kapasitas, dan performa. Penyusunan dimulai dari mengidentifikasi
kebutuhan peralatan, menentukan persyaratan yang kemudian dituangkan di
dalam URS dalam bentuk parameter kritis peralatan dan kriteria penerimaannya.
Penentuan parameter kritis beserta kriteria penerimaan yang dimaksud mengacu
pada referensi yang sesuai untuk menjamin terpenuhinya persyaratan CPOB.
Pemenuhan persyaratan tersebut kemudian akan dibuktikan saat kualifikasi baik
itu tahap kualifikasi instalasi (IQ), kualifikasi operasional (OQ) ataupun saat
kualifikasi kinerja (PQ).
Untuk memastikan kesesuaian sistem/peralatan terhadap URS yang telah
disepakati saat pemasangan, dilakukan FAT (Factory Acceptance Test) di tempat
vendor sebelum dikirimkan kepada user atau dalam hal ini adalah industri
farmasi. Beberapa hal yang perlu dipastikan, seperti manual pemeliharaan dan
manual untuk user, daftar sparepart yang direkomendasikan, gambar terkait
teknis (elektrik, mekanik, pneumatik, dan skema proses), sertifikat kalibrasi
mesin, dan lain sebagainya. Setelah seluruh parameter selama FAT terpenuhi,
maka kemudian dilakukan instalasi mesin di lokasi user (industri farmasi).
Sebelum dilakukan kualifikasi selanjutnya, perlu dilakukan SAT (Site Acceptance
Test) bersama dengan user untuk menunjukkan bahwa sistem/peralatan yang telah
benar terpasang dapat bekerja sesuai dengan tujuannya. Beberapa aspek yang
perlu diperiksa antara lain, seperti visual peralatan (utamanya pada finishing),
visual komponen utama, peralatan atau sistem berfungsi dengan baik, setting
peralatan, pelatihan operator dari pihak user dengan didampingi oleh pihak
vendor, dan lain-lain. Setelah aspek dalam SAT sudah diperiksa dan memenuhi
syarat serta penerimaan, maka selanjutnya dapat dilakukan IQ, OQ, dan yang
terakhir PQ.
IQ dilaksanakan pada saat instalasi mesin atau peralatan produksi atau saat
sarana penunjang yang baru maupun dimodifikasi. Tujuan dari IQ adalah untuk

27
menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi
sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat yang
bersangkutan dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah
ditetapkan. Setelah IQ selesai dilaksanakan, dikasi, dan disetujui, maka
selanjutnya dilakukan OQ. Kualifikasi operasi (OQ) merupakan dokumentasi
yang memverifikasikan bahwa seluruh fasilitas, sistem dan peralatan yang telah
diinstalasi atau dimodifikasi berfungsi sesuai rancangan pada rentang operasional
yang diantisipasi. PQ dilakukan setelah seluruh tahapan kualifikasi sebelumnya
telah selesai dilaksanakan, dikaji, dan disetujui. Kualifikasi kinerja (PQ)
merupakan dokumentasi yang memverifikasikan bahwa fasilitas, sistem dan
peralatan, yang telah terpasang dan difungsikan, dapat bekerja secara efektif dan
memberi hasil yang dapat terulang, berdasarkan metode proses dan spesifikasi
yang disetujui. PQ mencakup pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan
pengganti yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan
berdasarkan pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem dan peralatan. Selain itu,
PQ juga mencakup uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup
batas operasional atas dan bawah. Sasaran/target dari pelaksanaan PQ adalah:
 Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang digunakan bekerja sesuai
dengan yang diharapkan dan spesifikasi yang telah ditetapkan.
 Pada umumnya pelaksanaan dilakukan dengan plasebo (kondisi ini
dilakukan pada saat pelaksanaan OQ)
 Selanjutnya dengan menggunakan produk (obat) dan pada kondisi
produksi normal
 Dilakukan 3 kali secara berurutan
 Pada beberapa kasus OQ dan PQ mesin dapat dilaksanakan secara
bersamaan juga dengan validasi proses.
PQ merupakan rangkaian penutup dalam validasi peralatan.
Adanya perubahan yang berdampak pada kinerja mesin/peralatan, misalnya
pemindahan dan penambahan komponen, perlu dilakukan kualifikasi ulang pada
mesin atau peralatan. Perubahan tersebut didokumentasikan dalam sistem
pengendalian perusahaan pada industri farmasi. Dalam kegiatan sehari-hari teori
di atas diwujudkan dalam suatu protokol kualifikasi dan laporan kualifikasi mesin.

28
Kualifikasi ulang tersebut biasa disebut dengan rekualifikasi atau revalidasi.
Kualifikasi ulang bisa dilakukan berdasarkan analisa manajemen resiko dan
analisa dampak dari perubahan yang terjadi pada mesin/peralatan tersebut. Akan
tetapi, tidak semua perubahan perlu dilakukan kualifikasi ulang. Perlu atau
tidaknya dilakukan kualifikasi ulang tersebut dapat dilihat dari kategori
perubahannya.
Suatu perubahan yang dapat berdampak terhadap status validasi sistem perlu
disusun suatu sistem pemantauan formal oleh personel yang kompeten dari
departemen terkait untuk mengkaji perubahan yang diusulkan tersebut. Sistem
pemantauan yang dibuat bertujuan untuk memastikan bahwa sistem yang
mengalami perubahan akan tetap dalam status tervalidasi. Secara ringkasnya,
sistem pemantauan di atas disebut dengan pengendalian perubahan. Pengendalian
perubahan merupakan bentuk prosedural untuk merencanakan, mengelola, dan
mendokumentasikan perubahan yang terjadi dalam proses atau sistem pembuatan
produk. Kemungkinan dampak perubahan fasilitas, sistem, dan peralatan terhadap
produk kemudian dievaluasi serta disusun analisa risikonya. Kebutuhan serta luas
cakupan re-kualifikasi atau re-validasi perlu ditetapkan untuk menjamin bahwa
perubahan yang ada tidak akan berdampak merugikan terhadap kegiatan yang
sudah berjalan baik atau status tervalidasi proses atau peralatan yang digunakan
selama ini. Perubahan yang terjadi, misalnya penambahan bahan awal baru,
perubahan terhadap konfigurasi alat, peralatan ganti (change part), suku cadang
(spare part) atau perangkat lunak (soft ware) pada sistem sarana penunjang
(HVAC, SPA), perubahan terhadap prosedur dan proses produksi, serta perubahan
lainnya. Terdapat tiga macam sifat perubahan, yaitu:
 Kritikal
Perubahan berpengaruh langsung terhadap kualitas produk, seperti risiko
campur baur (mixed up) dan kontaminasi silang (cross contamination);
perubahan yang dapat menurunkan risiko keluhan dan penarikan kembali
produk; perubahan untuk menyesuaikan dengan perundangan dan/atau
peraturan yang berlaku (baik secara nasional maupun internasional); serta
perubahan untuk menurunkan bahaya keselamatan jiwa operator dan
pasien.

29
  Mayor
Perubahan terhadap masa pakai produk tetapi tidak membahayakan
pasien; perubahan terhadap sistem yang tidak membahayakan
keselamatan kerja operator secara langsung; perubahan terhadap sistem
kalibrasi alat ukur yang digunakan untuk proses produksi dan pengujian;
serta perubahan terkait pemasok (vendor) bahan awal.
 Minor
Perubahan yang berpengaruh kecil pada mutu produk dan/atau
penggunaan obat serta perubahan yang berpengaruh kecil pada keamanan
kerja operator.
Siklus pengendalian terhadap usulan perubahan dapat dilihat pada Gambar 2.12
di bawah.

Gambar 2.12 Siklus Pengendalian terhadap Usulan Perubahan

Tinjauan yang dilakukan saat diusulkannnya suatu konsep perubahan,

meliputi tinjauan terhadap aspek kualitas produk, kualitas proses, regulasi (perlu
atau tidaknya dilakukan registrasi ulang), kualifikasi atau validasi (perlu atau
tidaknya re-kualifikasi/validasi), keamanan, pelatihan yang diperlukan, finansial
atau biaya, prosedur atau dokumentasi, serta tinjauan terhadap sifat perubahan
(tingkat kekritisan) dan dampak terhadap sistem lainnya. Setelah dilakukan
pengkajian formal tersebut dan didapatkan persetujuan, maka selanjutnya dapat
dilakukan kegiatan terkait perubahan di atas. Kegiatan yang dimaksud dapat
berupa pengadaan barang, registrasi ulang, peninjauan dan perubahan dokumen,
dan lain sebagainya. Maka setelah mencapai proses persetujuan akhir dan
perubahan yang dilakukan telah diluluskan, selanjutnya masih harus dilakukan

30
pengawasan (monitoring) secara kontinyu dan berkala hingga apabila diusulkan
konsep perubahan baru.
Setiap industri farmasi yang akan membuat pabrik obat baru dan atau yang
akan melakukan renovasi (perubahan), sebelum melakukan pembangunan atau
perubahan, wajib hukumnya untuk memiliki Rencana Induk
Pembangunan/Perubahan yang sudah disetujui oleh otoritas pengawasan obat di
Indonesia, yaitu Badan POM. RIP merupakan syarat mutlak sebelum suatu
industri mengajukan (re)-sertifikasi CPOB, jika terjadi perubahan layout
bangunan atau Sistem Tata Udara (AHU/HVAC). Adapun persyaratan pengajuan
RIP mencakup dokumen administratif (surat permohonan dan fotokopi surat
Tanda Daftar Perusahaan/TDP) dan dokumen teknis. Dokumen teknis untuk
permohonan persetujuan RIP, antara lain:
 Alur proses produksi, termasuk komponen tiap tahap produksi.
 Tata letak ruang, yang dibuat dalam 5 (lima) rangkap, terdiri dari:
- Site Plan, berskala 1:200, menunjukkan semua blok bangunan yang
berada di dalam area pabrik dan diberi identitas, menampakkan jalan
atau sungai atau bangunan/industri lain yang langsung berbatasan
dengan area pabrik dan arah mata angin. Blok bangunan yang berkaitan
dengan operasional pembuatan harus diarsir.
- Denah Bangunan, berskala 1 : 100, yang menunjukkan Nama Ruang,
arah buka pintu, dan Zona Kelas Kebersihan.
- Alur Orang dan Alur Barang
 Desain Sistem Tata Udara, yang dibuat dalam 5 (lima) rangkap, terdiri
dari:
- Gambar Skematik (Skema Komponen Sistem) dari tiap AHU yang
memuat konfigurasi system dan spesifikasi parameter kritis tata udara
- Zona Kelas Distribusi Air Handling Unit (AHU) yang menunjukkan
Pressure Cascade dan arah aliran udara.
- Skema Ducting, yang menggambarkan inlet dan outlet.
Alur prosedur sertifikasi CPOB dapat dilihat pada Lampiran-1.
Aspek penting lain yang merupakan cakupan QA adalah manajemen risiko
mutu (Quality Risk Management/QRM). Risiko yang dimaksud dalam QRM

31
merupakan kombinasi kemungkinan terjadinya kejadian yang membahayakan
(probability) serta tingkat keparahan bahaya tersebut (severity). Dua prinsip utama
dalam QRM adalah:
 Evaluasi risiko terhadap mutu hendaklah berdasarkan pengetahuan ilmiah
dan dikaitkan dengan perlindungan pasien sebagai tujuan akhir; dan
 Tingkat usaha, formalitas, dan dokumentasi pengkajian risiko mutu
hendaklah setara dengan tingkat risiko yang ditimbulkan.
Proses manajemen risiko mutu dapat dilihat pada Gambar 2.13 di bawah.

Gambar 2.13 Proses Manajemen Risiko Mutu

Proses manajemen risiko melalui beberapa tahap, antara lain:

Tahap 1 – assessment terhadap risiko dimana mencakup identifikasi risiko
(apa yang dapat berpotensi terjadi kesalahan?), analisis risiko (sebesar apa
kemungkinan terjadinya kesalahan?), dan evaluasi risiko (apa akibat yang
ditimbulkan dan seberapa parah? Bisakah risiko dideteksi?). Beberapa hal yang
perlu diperhatikan dalam identifikasi risiko adalah gunakan informasi untuk
mengidentifikasi bahaya atau potensi risiko melalui data historis, analisa teoritis,

32
opini informasi. Sedangkan hal yang perlu diperhatikan dalam analisa risiko,
antara lain estimasi risiko yang terkait dengan bahaya yang teridentifikasi,
kualitatif atau kuantitatif, hubungkan probability dan severity (Gambar 2.14a),
serta dibeberapa alat, termasuk juga pendeteksian (detectability) (Gambar 2.14b)
dimana Risk = Probability x Severity.

(a) (b)
Gambar 2.14 Grafik Hubungan antara (a) Probability dan Severity; (b)
Probability, Severity, dan Detectability

Pada evaluasi risiko juga terdapat hal yang perlu diperhatikan dan
dipertimbangkan, yaitu bandingkan risiko yang diidentifikasi dan dianalisis
dengan kriteria, pertimbangkan probability, severity dan detectability, output
dapat bersifat kualitatif (tinggi, sedang atau rendah), output dapat bersifat
kuantitatif (probabilitas x severity x detectability), output kuantitatif memberikan
rangking (prioritas risiko  Risk Priority Number/RPN).
Tahap 2 – kontrol atau pengendalian terhadap kemungkinan risiko yang
sudah disusun di atas. Pengendalian risiko mencakup keberterimaan (apakah
risiko yang muncul tersebut dapat diterima?) dan pengurangan risiko (apabila
tidak dapat diterima, tindakan apa yang dapat dilakukan untuk bisa membuat
risiko tersebut diterima). Kontrol risiko juga termasuk pengurangan risiko (apabila
ada) dan penerimaan risiko dimana untuk kriteria keberterimaannya harus
disepakati bersama. Selain itu hasil dari kesepakatan tersebut tidak menimbulkan
risiko lain yang perlu ditangani. Kriteria keberterimaan risiko (Tabel II.4) dapat
dibagi ke dalam tiga, yaitu:

33
  Intolerable (tidak dapat ditoleransi), diprioritaskan upaya untuk
menghilangkan kejadian risiko atau kontrol deteksi kejadian (CAPA dan
pengendalian perubahan).
 Unacceptable (tidak dapat diterima), upaya untuk menurunkan atau
mengontrol risiko (CAPA dan pengendalian perubahan) hingga mencapai
kriteria acceptable (dapat diterima).
 Acceptable (dapat diterima), tidak diperlukan adanya upaya menurunkan
atau kontrol risiko. Diperlukan justifikasi untuk menerima risiko dan
apabila dilakukan tindakan pengurangan risiko, maka dilakukan analisa
ulang dan evaluasi.

Tabel II.4 Contoh Penentuan Kriteria Keberterimaan Risiko

Risk = Probability x Severity
S
Minor Moderate Critical
P
High Unacceptable Intolerable Intolerable
Medium Acceptable Unacceptable Intolerable
Low Acceptable Acceptable Unacceptable
Remote Acceptable Acceptable Acceptable

Tahap 3 –komunikasi atau sosialisasi terkait potensi risiko yang dapat

terjadi beserta cara pengendaliannya serta peninjauan ulang (review) terhadap
potensi perubahan situasi di masa yang akan datang. Pemberitahuan akan adanya
potensi kejadian risiko perlu disampaikan kepada semua pihak yang terdampak
dalam pelaksanaan keputusan maupun hasil keputusan, internal dan eksternal.
Peninjauan ulang dilakukan untuk memastikan bahwa tidak ada perubahan yang
mempengaruhi analisa, hasil dan kesimpulan dari QRM. Frekuensi dari review
tergantung dari level risiko ketika diputuskan. Semua keputusan yang sudah
ditetapkan harus masuk dalam skema review.

2.1.3 Quality Control

Quality Control atau biasa disingkat dengan QC merupakan bagian dari
pengawasan mutu dalam suatu kesatuan manajemen mutu. Terdapat tiga aspek
yang mempengaruhi lingkup kerja QC, antara lain business process, kapasitas

34
laboratorium, dan manajemen personel. Kegiatan pengendalian dan pengawasan
mutu oleh QC dilakukan mulai dari awal bahan atau material datang hingga
produk siap untuk diedarkan.
Aspek bisnis (QC business process) berfokus pada hal-hal yang berkaitan
dengan keberlangsungan bisnis perusahaan utamanya dari segi mutu produk yang
dihasilkan. Kegiatan yang mencakup, antara lain adalah pengambilan sampel
(sampling), pengujian sampel (testing), pengambilan keputusan tindak lanjut
bahan atau produk (disposition), uji stabilitas produk, dan pemenuhan GMP atau
CPOB. Sampling, testing, dan disposition dilakukan terhadap bahan baku produk,
kemasan, dan in process control (IPC) selama proses produksi. Prosedur yang
dilakukan tentunya sesuai dengan SOP yang telah disusun oleh industri dan telah
memenuhi standar dari CPOB. Pengujian sampel produk dilakukan dari segi fisik,
kimia, dan mikrobiologi, begitu pula untuk uji stabilitas. Namun, terdapat
beberapa industri yang memasukkan uji stabilitas dalam cakupan kerja dari QA.
QC bertugas melakukan pengawasan dan supervisi dari cakupan kegiatan
yang sebelumnya sudah disebutkan. Supervisi dilakukan terhadap personel terkait,
seperti untuk proses sampling, testing, dan disposition yang dilakukan oleh analis,
laboran, admin, dan teknisi. Sedangkan uji stabilitas dilakukan oleh analis dan
pemastian pemenuhan GMP/CPOB dilakukan oleh staf dan admin. Dalam
melakukan kerjanya, tiap personel di atas memiliki target yang disebut dengan
key performance indicator (KPI). KPI harus dapat dipenuhi selama jangka waktu
tertentu yang telah ditentukan dengan tujuan untuk mempertahankan bahkan
meningkatkan performa kerja personel dimana akan berdampak pula pada mutu
produk. KPI dapat berupa target capaian cost of goods manufactured (COGM)
ataupun target lain, seperti kecepatan personel menyelesaikan pekerjaan atau
kehandalan personel dalam melakukan pekerjaannya. Target berupa COGM
berkaitan dengan tingkat produktivitas personel dilihat dari harga produk yang
dihasilkan atau HPP (harga pokok produksi).
QC juga memiliki batasan kapasitas laboratorium dimana
mempertimbangkan dan berkaitan dengan alat uji, tata letak ruang, dan beberapa
aspek lain. Aspek utama adalah banyaknya jenis produk yang perlu diuji dan
dapat atau tidaknya produk tersebut diuji secara bersamaan. Selain itu, total waktu

35
yang dibutuhkan mulai dari preparasi sampel hingga didapatkan hasil juga
mempengaruhi kapasitas lab. Perhitungan total waktu (dalam hari) juga
dipengaruhi dan melalui pertimbangan dari rata-rata efisiensi proses uji (misal,
HPLC = 80%). Aspek lain yang mempengaruhi adalah permintaan (bets) produksi
tiap bulan. Aspek-aspek di atas kemudian akan mempengaruhi penentuan
kebutuhan reagen, personel atau SDM, dan alat uji, misalnya dibutuhkan 4 unit
alat HPLC dimana 2 unit untuk produk A, B, dan C; 1 unit untuk produk D; dan 1
unit untuk analisa hasil stabilita. Untuk meningkatkan efisiensi kerja di dalam lab
QC, maka diperlukan juga penentuan alur pergerakan baik pergerakan personel
maupun sampel atau produk. Perlu diingat pula bahwa untuk menjamin mutu serta
mengurangi risiko adanya kontaminasi, diperlukan penentuan kelas kebersihan
untuk tiap-tiap ruang atau area yang ada di dalam laboratorium. Layout
laboratorium QC dapat dilihat pada Gambar 2.15 di bawah.

Gambar 2.15 Layout dan Alur Laboratorium QC

Dalam upaya untuk meningkatkan efektivitas kerja dan mencegah terjadinya

kontaminasi silang maupun ketercampurbauran di dalam laboratorium QC, maka
selain dari penataan ruang atau area uji yang sesuai diperlukan juga penetapan
alur pergerakan material atau produk dan juga personel. Di samping itu, juga
diperlukan penetapan kelas kebersihan untuk tiap ruang. Misalnya saja, untuk area
penerimaan sampel dan ruang kantor ditetapkan menerapkan kebersihan kelas F
sedangkan untuk ruang uji mikrobiologi menerapkan kebersihan ruang kelas B.
Pertimbangan penentuan kelas kebersihan tersebut berdasarkan risiko sampel

36
dapat terkontaminasi dan risiko tidak validnya hasil uji. Selain itu, perlu
diperhatikan pula untuk pengelolaan item uji sampel, seperti reagen,
baku/standart, kolom KCKT, dan lain-lain. Terdapat prinsip 5S yang biasa
diterapkan dalam pengelolaan reagen dan baku/standar, antara lain:
1. Seiri (sort)  dikelompokkan sesuai kategori
2. Seiton (set in order)  sistematis
3. Seiso (shine)  pemeliharaan kebersihan
4. Seiketsu (standardize)  prosedur dan kondisi penyimpanan terstandar
5. Shitsuke (sustain)  disiplin diri (personel)
5S tersebut perlu dilakukan secara berurutan sehingga diharapkan item yang
terdapat dalam laboratorium QC dapat terjaga mutu dan validitasnya.
Seperti yang sudah disebutkan sebelumnya bahwa QC bertanggung jawab
dalam melakukan uji terhadap sampel produk dari segi fisik, kimia, mikrobiologi,
serta stabilitas. Dalam melakukan uji stabilitas, perlu disediakan area atau ruangan
khusus yang biasa disebut dengan stability room atau stability chamber. Area uji
stabilitas produk diatur dan dibuat untuk menyimpan produk dengan suhu dan
kelembaban tertentu sesuai kondisi penyimpanan yang tertera pada label kemasan
atau sesuai dengan spesifikasi. Perlu diingat bahwa dalam satu industri bisa jadi
terdapat lebih dari satu produk. Selain itu, uji stabilitas juga tidak hanya dilakukan
terhadap produk jadi (existing) saja melainkan juga produk yang masih dalam
proses pengembangan (developing) oleh tim R&D. Maka dari itu, ukuran serta
pengaturan kondisi penyimpanan juga harus mempertimbangkan hal tersebut. Uji
stabilitas dilakukan dengan dua metode, yaitu real time dan dipercepat
(accelerated). Perbedaan antar keduanya adalah dari kondisi penyimpanan
(temperatur dan kelembaban) dan periode atau waktu penyimpanannya. Misalnya,
apabila suatu produk memiliki kondisi penyimpanan pada suhu 25˚C, maka
kondisi uji stabilitas real time produk tersebut adalah pada suhu 25 ± 2˚C,
kelembaban 60 ± 5%, dan periode penyimpanan minimum 12 bulan atau 1 tahun.
Sedangkan untuk kondisi uji stabilitas dipercepatnya adalah pada suhu 40 ± 2˚C,
kelembaban 75 ± 5%, dan periode penyimpanan minimum 6 bulan.
Uji stabilitas produk, khususnya untuk produk existing dapat dilakukan
hanya terhadap sebagian produk saja. Desain uji stabilitas yang diterapkan

37
umumnya adalah bracketing dan/atau matrixing. Prinsip desain tersebut dapat
diberlakukan apabila secara ilmiah dapat dijustifikasi sesuai protokol yang
ditentukan. Bracketing merupakan suatu rancangan studi stabilitas di mana hanya
sampel dengan faktor desain ekstrim (misalnya ukuran wadah dan/atau volume
paling besar dan paling kecil) yang diuji pada titik pengujian yang ditentukan.
Rancangan studi stabilitas mengansumsikan bahwa stabilitas sampel yang berada
di antara kedua desain dalam kondisi yang dianggap ‘ekstrim’ tersebut telah
terwakili, yaitu semua komponen proporsional antara kondisi (kekuatan, volume
sediaan, dan lain-lain) tinggi, sedang dan rendah. Matrixing merupakan suatu
rancangan dalam pelaksanaan studi stabilitas di mana hanya sebagian dari jumlah
sampel dengan semua kemungkinan faktor kombinasi akan diuji pada titik
pengujian yang ditentukan. Rancangan studi stabilitas mengansumsikan bahwa
setiap sub-set sampel yang diuji mewakili stabilitas semua sampel. Desain
matrixing dapat dilakukan apabila data stabilitas lengkap pernah didapatkan
sebelumnya dan produk dinyatakan stabil. Apabila sediaan merupakan produk
baru, maka dianjurkan untuk melakukan uji stabilitas lengkap. Contoh desain uji
bracketing dan matrixing dapat dilihat pada Gambar 2.16 di bawah.

(a)

38
 (b)
Gambar 2.16 Desain Uji Stabilitas (a) Bracketing dan (b) Matrixing
Jumlah sampel yang harus disiapkan untuk pengujian oleh QC
mempertimbangkan dari jumlah item pengujian, jumlah sediaan tiap pengujian,
jumlah validasi tiap tahun, serta permasalahan produk (kerumitan, dan lain
sebagainya). Jumlah bets dan frekuensi pengujian ditetapkan sehingga dapat
menghasilkan data yang memungkinkan untuk dilakukan tren analisis. Software
yang bisa membantu kerja QC dalam melakukan pengujian terhadap produk, salah
satunya adalah LIMS (Laboratory Information Management System). Software
tersebut dapat membantu manajemen dalam beberapa hal, seperti QA, pelaporan,
sertifikasi, dokumentasi, perencanaan system instrumentasi, pengelolaan
inventaris, system pelaksanaan/eksekusi lab, quotation dan invoicing, pelacakan
sampel, catatan elektronik lab, uji stabilitas, pengelolaan alur kerja, serta
pengelolaan sampel.
Pada setiap proses pengujian sampel di laboratorium QC akan terdapat
limbah (waste). Pembuangan limbah harus disesuaikan dengan kategori yang ada
serta pelaksanaan pengolahan limbah dilakukan sesuai ketentuan waste
management yang telah dibuat sebelumnya oleh industri. Limbah dapat berupa
limbah B3 (bahan berbahaya dan beracun) dan non-B3. Khususnya untuk limbah
B3, pengolahannya dapat dilakukan oleh industri sendiri sesuai dengan cara
pengolahan limbah B3 yang sesuai atau juga dapat diserahkan kepada perusahaan
jasa pengolahan limbah B3 yang sudah memiliki ijin, seperti PT. PPLI (Prasadha
Pamunah Limbah Industri). Untuk limbah non-B3 pengolahannya dapat dilakukan
dengan melakukan proses composting untuk bahan organik atau pembuangan
pada TPA dengan prosedur yang sesuai.
Selain dari pengelolaan material dan prosedur pengujian, QC juga
bertanggung jawab dalam melakukan manajemen personel. Kriteria yang
digunakan dalam manajemen personel QC, misalnya diukur dari kompetensi yang
dimiliki. Contoh matriks kompetensi sehubungan dengan manajemen personel
dapat dilihat pada Tabel II.5 di bawah.

39
 Tabel II.5 Contoh Analisis Kebutuhan Pelatihan Personel
Nilai Analis
Kompetensi
Minimum A B C
Basic HPLC (shimadzu, water) 2 3 4 3
Basic Spektro (shimadzu, water) 2 2 4 3
Basic GC (shimadzu) 2 1 3 4
Basic Mikrobiologi 2 1 1 1
Basic preparasi sampel (fisika,
2 4 4 1
kimia, mikrobiologi)
Keterangan: 1 = tidak mengerti
2 = mengerti
3 = mengerti dan dapat menjelaskan
4 = mengerti dan dapat mengajarkan

Dilihat dari tabel di atas, maka dapat disimpulkan bahwa analis yang masih
mendapatkan nilai 1 harus mendapatkan pelatihan lebih lanjut untuk dapat
memenuhi standar kompetensi personel. Pelatihan dapat berupa proses mentoring
oleh supervisor (SPV) dan/atau analis dengan nilai 4, yaitu mengerti dan mampu
mengajarkan kategori kompetensi yang dimaksud. Setelah proses pelatihan atau
mentoring, maka dilakukan penilaian kembali dan dilihat perubahan tingkat
kompetensi masing-masing personel. Peningkatan nilai menunjukkan bahwa
pelatihan yang dilaksanakan sudah efektif dan efisien untuk meningkatkan
kompetensi personel.

2.1.4 Research and Development

Departemen research and development atau selanjutnya disingkat menjadi
R&D dalam industri farmasi utamanya bertanggung jawab penuh pada
pengembangan produk atau sediaan farmasi, seperti obat, kosmetik, alat
kesehatan, dan lain-lain. Pengembangan suatu sediaan farmasi sangatlah
kompleks dan dibutuhkan kerja yang terintegrasi dari berbagai pihak. Proses
lahirnya obat baru melalui 3 tahapan utama, antara lain penemuan,
pengembangan, dan pemasaran obat. Penemuan obat baru diawali dengan
penentuan mengenai molekul tempat senyawa obat ditargetkan akan bekerja
(protein target) yang kemudian dilanjutkan dengan penelitian mengenai senyawa
yang berpotensi menghasilkan efek positif pada target tersebut dengan outcome

40
yang diinginkan. Selanjutnya pada tahap pengembangan obat dilakukan uji
senyawa-senyawa yang berpotensi di atas melalui uji pra-klinik dan uji klinik
(fase 1–3) sehingga dapat diketahui keamanan, toksisitas, efektivitas,
farmakokinetika, dan farmakodinamika dari senyawa obat tersebut utamanya
terhadap manusia. Pada tahapan terakhir dilakukan uji klinik fase 4 dimana
produk sudah beredar namun masih dilakukan pengawasan terhadap efek-efek
tidak diinginkan yang belum muncul saat uji sebelumnya atau yang biasa disebut
dengan post-marketing surveillance.
Produk obat baru yang sudah mendapat paten dan izin edar disebut dengan
inovator atau originator sedangkan pengembangan dari obat baru tersebut disebut
dengan obat generik. Pengembangan yang dimaksud dapat berdasarkan
pengembangan dari segi bentuk sediaan, dosis, komposisi, indikasi, dan lain
sebagainya. Obat generik diharapkan efektif dimana mempertimbangkan dari segi
kualitas, biaya, dan waktu, serta tentu saja harus setara atau ekuivalen dengan
originator. Pengembangan obat generik meliputi:
A. Ide produk dan uji kelayakan
Keputusan industri farmasi untuk memproduksi suatu produk obat tidak
semata-mata dari segi bisnis atau pemasaran saja meskipun berupa obat
generik. Beberapa aspek yang perlu dipertimbangkan sebelum memutuskan
untuk memproduksi dan mengedarkan suatu produk obat, antara lain:
Pengembangan Bisnis & Pemasaran
Departemen ini bertugas membuat rencana bisnis dan penilaian terkait
strategi pemasaran dan penjualan. Rencana bisnis dapat disusun dalam
berbagai bentuk dan salah satunya adalah dalam bentuk business model canvas.
Rencana pengembangan bisnis digunakan sebagai proposal usulan yang kurang
lebih membahas mengenai target pasar, forecast, perkiraan biaya, tinjauan
mengenai paten produk, target waktu launching, pihak yang akan terlibat (mis:
BPOM, BPJS, vendor, dll.), revenue streams, dan lain sebagainya.
Research & Development
Perlu disusun rencana pengembangan, peninjauan dan penilaian berkaitan
dengan formula produk beserta metode analisa, serta strategi pengembangan
pengemasan produk. Dilakukan studi literatur terkait produk dimana dapat

41
menggunakan sumber dari misalnya, badan resmi (FDA, EMA, JP PMDA),
informasi produk paten, website valid (PubChem, Drugbank, dll), hasil
transfer knowledge, empiris atau prior knowledge, maupun kompendia (USP,
FI, BP, EP, JP, dll), dan lain sebagainya. Selanjutnya dilakukan penetapan
QTPP (Quality Target Product Profile) dan dilanjutkan dengan penetapan
CQA (Critical Quality Atribute). Setelah itu, dilakukan penyusunan draft
formula, proses produksi, desain kemasan, serta draft metode analisa produk
dimana keempat hal tersebut dibuat berdasarkan studi literatur dan CQA. Dari
susunan draft formula kemudian disusun tinjauan terhadap CMA (Critical
Material Attributes) berkaitan dengan karakteristik bahan aktif dan fungsi
masing-masing bahan tambahan. Sedangkan dari draft proses produksi disusun
tinjauan terhadap CPP (Critical Process Parameters) berkaitan dengan
parameter selama proses dan juga output atau hasil dari proses. Barulah tahap
terakhir disusun rekapitulasi dari keseluruhan studi desain, timeline, dan
penetapan biaya berdasarkan penyusunan rencana pengembangan produk di
tahap-tahap sebelumnya. Tahapan di atas dapat diringkas dan dilihat melalui
bagan pada Gambar 2.17 di bawah.

Studi literatur

Penetapan QTPP

Penetapan CQA
Penyusunan draft (formula,
analitik, kemasan)

Tinjauan awal CMA

Tinjauan awal CPP

Desain pengembangan,
timeline, dan penetapan biaya

Gambar 2.17 Alur Penyusunan Rencana Pengembangan Produk

Produksi / Komersial

42
 Penyusunan rencana komersialisasi serta peninjauan terkait dengan strategi
pelaksanaan proses produksi. Hal-hal yang mempengaruhi penyusunan rencana
antara lain kapasitas produksi, mesin atau instrumen yang ada maupun yang
dibutuhkan, kompetensi personel dan industri, investasi, penetapan biaya atau
anggaran, serta risiko atau masalah yang berpotensi terjadi.
Regulatory Affairs
Berkaitan dengan rencana dan gambaran proses registrasi produk terkait
dengan aturan dan perundangan yang berlaku. Selain itu juga
mempertimbangkan dari target pasar (lokal, ekspor, impor), kategori registrasi,
produk paten, dan lain sebagainya.

B. Pengembangan skala laboratorium

Merupakan langkah pertama dalam proses realisasi ide produk. Tahapan
awal ialah penetapan spesifikasi produk. Spesifikasi produk ditentukan
berdasarkan hasil studi misalnya dari kompendial, guideline global,
persyaratan/aturan yang berlaku, karakteristik RLD (Reference Listed Drug)
yaitu produk acuan, proposal produk baru, serta hasil penilaian produk secara
QTPP dan CQA. Selanjutnya dilakukan orientasi berkaitan dengan bentuk
sediaan produk (padat, semipadat, cair). Orientasi produk ini nantinya akan
berdampak pada keputusan penetapan formula, proses produksi, serta profil
yang dapat diterima dari segi fisik produk. Aspek yang perlu diperhatikan
berbeda untuk tiap bentuk sediaan, misalnya untuk sediaan padat yang perlu
diperhatikan adalah kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, water content,
serta densitas dan kemampuan alir. Sedangkan pada sediaan semipadat, aspek
yang perlu diperhatikan misalnya, viskositas atau kekentalan, pH, dan
dispersibilitas (kemampuan penyebaran). Kemudian untuk sediaan cair,
diperhatikan aspek seperti misalnya tonisitas, partikulat, dan laju pengendapan.
Setelah orientasi ditetapkan, selanjutnya dilakukan optimasi baik dari
formula (bahan baku) maupun proses produksi guna memenuhi target
spesifikasi produk yang telah ditentukan sebelumnya. Misalnya untuk susunan
formula sediaan tablet digunakan bahan yang berfungsi sebagai disintegran dan
pengikat (binder), maka perlu dilakukan optimasi berkaitan dengan konsentrasi
dan jenis bahan yang digunakan. Dari segi proses produksi, diperlukan

43
optimasi berkaitan dengan proses pencampuran/mixing bahan (kecepatan dan
lama pengadukan), pengeringan/drying (suhu dan aliran udara), serta
pencetakan tablet/tableting (tekanan dan waktu saat pencetakan). Proses
optimasi dapat dilakukan menggunakan dua metode, yaitu:
 OFAT (One Factor at a Time), dimana optimasi dilakukan dengan
penetapan satu titik target profil produk kemudian dilakukan penyesuaian
faktor atau parameter satu per satu secara bergantian hingga mencapai
titik target yang ditentukan di awal. Ilustrasi optimasi menggunakan
metode OFAT dapat dilihat melalui Gambar 2.18 di bawah.

Gambar 2.18 Optimasi dengan Metode OFAT

 DOE (Design of Experiment), dimana dilakukan optimasi dengan

menggunakan pendekatan statistika. Terdapat dua desain metode DoE,
yaitu mixture design (formula) dan factorial design (proses). Pada
mixture design terdapat keterkaitan atau interaksi antara lebih dari satu
parameter. Misalnya prubahan formula dengan penambahan jumlah
bahan A akan berpengaruh pada pengurangan bahan B agar total tetap
100%. Sedangkan pada factorial design, parameter atau variabel bersifat
bebas dan tidak terkait satu sama lain, misalnya kecepatan pengadukan
atau pengaturan tekanan instrumen tidak akan mempengaruhi parameter
lainnya. Pada metode ini eksperimen dapat dilakukan terhadap banyak
faktor secara bersamaan dan tidak harus bergantian. Jumlah eksperimen
yang dilakukan adalah 2n dimana n adalah jumlah faktor yang ingin
diteliti. Ilustrasi penerapan metode DoE dapat dilihat pada Gambar 2.19
di bawah.

44
 Gambar 2.19 Optimasi dengan Metode DoE

Setelah optimasi selesai dilakukan dan produk sudah memenuhi spesifikasi

yang diinginkan, maka selanjutnya dilakukan verifikasi dengan tujuan bahwa
baik dari formula maupun proses bersifat robust (kuat) meskipun dilakukan
replikasi berkali-kali. Verifikasi dilakukan dengan melakukan replikasi paling
tidak sebanyak tiga kali. Prinsip verifikasi ialah percobaan pertama (hasil
optimasi) dianggap sebagai kebetulan, percobaan kedua (replikasi) dianggap
sebagai keberuntungan, dan percobaan ketiga (terverifikasi) baru lah hasil yang
valid.
Tahap terakhir yang dilakukan dalam pengembangan produk skala lab ini
adalah uji stabilitas ‘pendahuluan’ (preliminary) atau informal dimana data
yang didapatkan akan berguna untuk membantu tahapan selanjutnya serta uji
stabilitas formal untuk keperluan registrasi produk. Preliminary stability
dilakukan melalui tiga tahapan, yaitu stabilitas dipercepat (Accelerate Stability
Assessment Programs/ASAP), uji degradasi paksa (forced degradation study),
dan temperature cycling study. ASAP dilakukan dengan kondisi penyimpanan
suhu di atas suhu penyimpanan seharusnya dan dilakukan terhadap paling tidak
tiga titik suhu. Misalnya untuk produk dengan kondisi penyimpanan normal
25˚C, kondisi penyimpanan ASAP dilakukan pada rentang suhu 50–80˚C,
durasi waktu 1 minggu hingga 1 bulan, dan dengan kondisi sediaan terpapar
(tanpa kemasan), dengan kemasan primer, serta dengan kemasan sekunder.
Forced degradation study dilakukan untuk mengetahui jalur degradasi sediaan.
Studi dilakukan dengan melihat ketahanan sediaan terhadap:

45
  Hidrolisis asam  paparan terhadap HCl hingga konsentrasi 1 N
 Hidrolisis basa  paparan terhadap NaOH hingga konsentrasi 1 N
 Fotostabilitas  paparan terhadap cahaya Lux hingga > 1,2 Mil
 Kelembaban  paparan terhadap kelembaban dengan RH hingga > 75%
 Panas  paparan terhadap panas dengan suhu hingga > 70˚C
 Oksidasi  paparan terhadap H2O2 hingga > 3%
Selanjutnya untuk temperature cycling study dilakukan terhadap dua aspek,
yaitu freeze thaw dan thermal cycle. Pelaksanaan uji stabilitas ini dilakukan
untuk menguji ketahanan sediaan terhadap perubahan kondisi penyimpanan
ekstrim. Freeze thaw dilakukan dengan kondisi awal dilakukan proses freezing
(pembekuan), yaitu kondisi penyimpanan suhu –10 hingga –20˚C selama 4 hari
kemudian dilakukan proses thawing (pencairan), yaitu kondisi penyimpanan
25˚C/ambient RH selama 3 hari. Selanjutnya untuk thermal cycle, sediaan
diletakkan pada kondisi penyimpanan suhu tinggi (40˚C/ambient RH) selama 4
hari kemudian dipindahkan ke area dengan kondisi penyimpanan suhu ruang
(25˚C/ambient RH) selama 3 hari. Kedua proses tersebut masing-masing
dilakukan sebanyak tiga kali siklus.
Uji stabilitas formal perlu dilakukan terhadap berbagai titik suhu dan
kelembaban selama periode waktu tertentu. Kondisi uji yang digunakan
bergantung pada kondisi penyimpanan sediaan yang seharusnya. Kondisi uji
dapat dilihat pada Tabel II.6 di bawah.

46
 Tabel II.6 Kondisi Uji Stabilitas Formal
Kondisi
Uji Real Uji Inter- Uji dipercepat
Label penyimpanan Remark
Time mediate (Accelerated)
seharusnya
Simpan T 30 ± 2˚C T 40 ± 2˚C
< 30˚C RH 75 ± 5% RH 75 ± 5% “Suhu
30˚C -NA-
24 bulan 6 bulan ruang”

Simpan T 25 ± 2˚C T 30 ± 2˚C T 40 ± 2˚C

< 25˚C 25˚C RH 60 ± 5% RH 75 ± 5% RH 75 ± 5% “Suhu AC”
24 bulan 12 bulan 6 bulan
Simpan
dalam T 25 ± 2˚C
2–8 ˚C
lemari 5˚C -NA- RH 60 ± 5% -
24 bulan
pen- 6 bulan
dingin
Simpan
dalam
lemari -20˚C -20 ± 5˚C -NA- -NA- -
pembeku
(freezer)

C. Scale up atau pengembangan skala pilot

Pengembangan produk dari skala pilot dilakukan apabila skala lab sudah
mendapatkan hasil spesifikasi sediaan sesuai dengan yang diinginkan.
Penyesuaian kondisi dari skala lab menjadi skala lab perlu dilakukan
seproporsional mungkin dan dilakukan secara ilmiah. Secara ilmiah yang
dimaksud dapat dilakukan dengan dua cara analisa, yaitu teori kemiripan
(similitude) dan dimensionless numbers. Teori dan prinsip kemiripan
(similitude) dilihat melalui kemiripan secara:
 Geometris, yaitu rasio dimensi linear sama (panjang, lebar, tinggi)
 Kinematis, yaitu harus memenuhi kemiripan secara geometris disertai
dengan rasio dimensi kecepatan (velocity) yang sama
 Dinamis, yaitu harus memenuhi kemiripan secara kinematis disertai
dengan rasio kekuatan/gaya dan waktu
Selanjutnya mengenai dimensionless numbers, konversi bilangan yang umum
digunakan adalah mechanical unit operation, antara lain:
 Newton (power) number (Np) = F / ρ v2 l2

47
 diartikan sebagai power yang diperlukan untuk melawan friksi sehingga
suatu massa dapat bergerak dimana semakin kecil nilainya maka
kekuatan yang dibutuhkan juga semakin kecil dan massa lebih mudah
bergerak
 Froude number (Fr) = v2 / l g
adalah efek dari gaya sentrifugal (gaya yang mendorong partikel ke
dinding) dan sentripetal (gaya dari dinding yang mendorong partikel
menjauhi dinding) sehingga terbentuk compaction zone atau zona
kompaksi dimana biasanya terdapat pada proses granulasi
 Reynolds number (Re) = v l / v
merupakan hasil dari perbandingan inertia force dengan viscosity force,
jika nilainya <103 (viskositas memegang peranan utama, maka alirannya
laminar) dan jika >103 (efek viskositas nya kecil, maka aliran yang
terbentuk adalah turbulen) dimana dimaksudkan untuk menghasilkan
viskositas yang sama pada skala kecil maupun skala besar sehingga
aliran yang terbentuk juga akan sama
Parameter yang berpengaruh pada perhitungan di atas antara lain F = force
(kekuatan); ρ = densitas; v = velocity (kecepatan); l = length (panjang); v =
volume cairan; dan g = gaya gravitasi. Selain dari macam dimensionless
numbers di atas, juga terdapat perhitungan konversi berdasarkan transfer panas
dan transfer massa. Namun saat ini sudah banyak aplikasi atau software yang
membantu perhitungan dan prediksi untuk scale-up, antara lain Discrete
Element Method (DEM) dan Computational Fluid Dynamic (CFD).

D. Registrasi
Produk perlu mendapat ijin edar terlebih dahulu sebelum dapat sampai ke
tangan konsumen. Ijin edar bisa didapatkan dengan melakukan registrasi
kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM). Peraturan terkait
registrasi obat ini selanjutnya dibahas dalam Peraturan Kepala Badan
Pengawas Obat dan Makanan (PerKaBPOM) Republik Indonesia Nomor 24
Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Registrasi obat
dibagi berdasarkan jenis dan kategori obat. Berdasarkan jenisnya, registrasi
obat dibagi menjadi 10, antara lain (1) obat produksi dalam negeri; (2) obat

48
kontrak produksi dalam negeri; (3) obat impor (dapat berupa produk ruahan
maupun produk jadi serta diutamakan obat yang termasuk dalam Program
Kesehatan Nasional, penemuan baru, dan/atau obat yang dibutuhkan tetapi
tidak diproduksi di dalam negeri); (4) obat narkotika; (5) obat lisensi; (6) obat
khusus ekspor; (7) obat dilindungi paten; (8) obat baru; (9) obat generik; dan
(10) orphan drug (obat yang sangat dibutuhkan untuk pengobatan penyakit
langka dan telah dibuktikan keamanan dan efektivitasnya). Sedangkan
pembagian registrasi berdasarkan kategori dapat dilihat pada Gambar 2.20 di
bawah.
Kategori 1
Obat baru
Produk biologi

Kategori 2
Baru
Obat generik

Kategori 3
Obat teknologi khusus
Registrasi

Kategori 4
Variasi major

Kategori 5
Variasi
Variasi minor

Kategori 7 Kategori 6
Ulang Variasi notifikasi

Gambar 2.20 Kategori Registrasi Obat

Registrasi baru yaitu registrasi untuk obat yang belum mendapatkan izin
edar di Indonesia, registrasi variasi yaitu registrasi untuk obat dengan
perubahan pada aspek administratif, khasiat, keamanan, mutu, dan/atau
informasi produk dan label obat yang telah memiliki izin edar di Indonesia,
sedangkan registrasi ulang merupakan registrasi perpanjangan masa berlaku
izin edar. Registrasi variasi dibagi menjadi tiga kategori, yaitu major, minor,
dan notifikasi. Variasi major yang dimaksud adalah perubahan yang
berpengaruh atau bermakna terhadap aspek khasiat, keamanan, dan/atau mutu
obat, seperti perubahan indikasi/posologi, perubahan zat aktif, formula yang
memerlukan uji klinik, dan lain sebagainya. Variasi minor adalah perubahan

49
yang dibuat terhadap sediaan namun tidak menimbulkan pengaruh bermakna
ke aspek khasiat, keamanan, dan/atau mutu obat, misalnya perubahan informasi
produk, penambahan besar kemasan, pengetatan klaim berkaitan dengan
keamanan, perubahan minor pada proses pembuatan zat aktif (tidak ada
perubahan kualitatif, kuantitatif dan profil cemaran, spesifikasi, serta
stabilitas). Sedangkan variasi notifikasi yaitu perubahan terhadap sediaan yang
berpengaruh minimal atau tidak berpengaruh sama sekali terhadap aspek
khasiat, kemanan, dan/atau mutu obat serta tidak mengubah informasi pada izin
edar, seperti perubahan atau penambahan logo, perubahan bentuk dan/atau
dimensi kemasan sekunder, perubahan sistem penomoran bets, dan lain-lain.
Sebelum mendapatkan ijin edar, suatu produk perlu melewati tahap pra-
registrasi dan registrasi terlebih dahulu. Tujuan pra-registrasi adalah untuk
menentukan kategori registrasi, jalur registrasi, serta biaya evaluasi dan
kebutuhan dokumen yang diperlukan untuk tahap registrasi. Tahapan registrasi
dapat dilihat pada Gambar 2.21 di bawah.

Gambar 2.21 Tahap Registrasi Obat

Keterangan: HPR = Hasil Pra-registrasi; HK = Hari Kerja; TD = Tambahan Data; NIE =

Nomor Ijin Edar

50
 Sebelum produk dipasarkan, BPOM akan mengeluarkan approvable letter
yang berisikan NIE. Dengan begitu industri farmasi diijinkan untuk melakukan
proses produksi dan validasi, namun demikian data harus diserahkan kembali
kepada BPOM untuk dilakukan evaluasi. Evaluasi dilakukan sebagai bentuk
penyesuaian dan pencocokan dengan dokumen registrasi yang telah diserahkan
sebelumnya. Sebelum proses produksi dimulai, jadwal dari pelaksanaan proses
produksi harus diserahkan kepada pihak BPOM untuk keperluan audit oleh tim
penilaian registrasi dari BPOM. Apabila dokumen untuk approvable letter
yang diserahkan sesuai dengan dokumen registrasi produk, maka dalam waktu
3-6 bulan BPOM akan mengeluarkan SIE. Dengan begitu, produk sudah
diedarkan atau dipasarkan. Pertimbangan dalam keputusan persetujuan
permohonan registrasi berdasarkan pertimbangan hasil evaluasi dokumen
registrasi dan/atau rekomendasi yang diterbitkan oleh komite nasional penilai
obat, tim penilai khasiat keamanan, tim penilai mutu, tim penilai informasi
produk dan label, dan/atau hasil pemeriksaan setempat di fasilitas pembuatan
obat (in-situ). Ketika produk sudah dipasarkan maka perlu untuk selalu
dilakukan validasi proses secara berkala serta prosesnya didokumentasi dengan
jelas dan benar. Apabila terdapat pengembangan produk lebih lanjut maupun
perubahan pada produk selama masa hidup produk (variasi) maka industri
farmasi harus melakukan pelaporan kepada BPOM dan menunggu persetujuan
pihak BPOM sebelum memasarkan produk kembali kepada konsumen.
Penyusunan dan format dari dokumen registrasi di Indonesia khususnya
mengacu pada dua guideline, yaitu ASEAN Common Techinical Dossier
(ACTD) dan ASEAN Common Techinical Requirements (ACTR) yang
keduanya saling melengkapi. ACTD berisi mengenai format pelaporan dan hal-
hal yang harus dilaporkan, sedangkan ACTR membahas mengenai persyaratan
menyangkut aspek teknis selama proses produksi. Penyusunan ACTD mengacu
pada ICH CTD (Common Tehcnical Document). Terdapat sebanyak 4 bagian
(part) dalam registrasi, antara lain:
I. Data administratif umum dan informasi produk
II. Kualitas (Quality)
III. Non-klinis

51
 IV. Klinis
serta tambahan data administratif yang dibutuhkan dimana menyesuaikan
peraturan perundangan yang berlaku di masing-masing negara (bukan termasuk
bagian dari ACTD). Khusus untuk bagian III dan IV hanya diperlukan apabila
obat yang diregistrasikan merupakan produk inovator, new chemical entity,
dan/atau produk bioteknologi. Susunan ketentuan format dalam ACTD tidak
jauh berbeda dengan susunan format pada CTD, dimana penyebutan bagian
dalam CTD adalah ‘Modul’ dan terdapat sebanyak 5 Modul, yaitu:
Modul I : Informasi administratif regional
Modul II : Ringkasan kualitas secara keseluruhan, gambaran dan ringkasan
studi non-klinis, gambaran mengenai studi klinis, dan studi
klinis
Modul III : Kualitas (Quality)
Modul IV : Laporan (report) studi non-klinis
Modul V : Laporan (report) studi klinis
dimana gambaran yang dimaksud didapatkan dari peninjauan studi literatur
terkait produk yang akan diregistrasikan.
Tidak semua produk perlu melewati uji non-klinis dan uji klinis. Beberapa
produk yang termasuk dalam obat generik atau obat copy dapat menggunakan
uji bioavailabilitas dan bioekivalensi (BA/BE) untuk mengetahui efektivitas
kerja bahan aktif. Namun demikian terdapat beberapa kasus dimana bahkan uji
BA/BE dapat ‘diabaikan’ dan tidak perlu dilakukan atau disebut dengan
biowaiver. Biowaiver dilakukan dengan cara membandingkan secara in vitro
dengan hasil uji disolusi terbanding. Tentunya pembebasan tersebut hanya
dapat diterapkan untuk kasus tertentu, yaitu produk dengan BCS
(Biopharmaceutical Classification System) kelas I (kelarutan dan permeabilitas
tinggi) dan III (kelarutan tinggi dan permeabilitas rendah). Alasan dari
dibebaskannya sediaan dengan BCS kelas I dan III adalah karena memiliki
kelarutan yang tinggi sehingga saat obat masuk ke dalam tubuh sudah dalam
keadaan siap di absorpsi. Perbedaan pada BCS kelas III karena terdapat
pengaruh variasi individu dalam kemampuan absorpsi obat sedangkan BCS
kelas I tidak memiliki rate limiting step. Perlu diingat bahwa penerapan

52
 biowaiver dapat dilakukan apabila produk generik sama dengan produk
originator baik secara kualitatif (Q1), kuantitatif (Q2), maupun mikrostruktur
(Q3) dan tidak terdapat bahan tambahan yang dapat merubah sifat kelarutan
maupun permeabilitas sediaan, seperti surfaktan, poli-ol, dan asam atau basa
kuat.

E. Komersialisasi
Setelah produk mendapatkan ijin edar dan nomor registrasi, maka
selanjutnya industri dapat melakukan produksi dalam jumlah besar untuk
komersialisasi. Sama halnya dengan peralihan dari skala lab menuju skala
pilot, peralihan dari skala pilot menuju komersial harus dilakukan se-
proporsional dan se-ilmiah mungkin. Selain itu, tentunya penentuan metode
produksi hingga metode analisa produk harus bersifat robust (kuat) untuk
menjaga mutu produk yang diproduksi secara terus menerus dan dalam jangka
waktu lama. Penyusunan metode dan proses produksi serta aspek lain yang
berkaitan dengan produk harus mengacu pada tujuan utama, yaitu
komersialisasi. Oleh karena itu, umumnya pada pengembangan skala pilot
sudah diterapkan sistem CPOB atau GMP. Idealnya skala pilot dilakukan tidak
hanya di area dengan fasilitas GMP, melainkan sudah merupakan sistem GMP.
Sistem yang dimaksud adalah tahapan mulai dari material datang, diperiksa,
diloloskan, hingga release atau pelolosan produk jadi seluruhnya dilaksanakan
dengan memenuhi ketentuan CPOB dan GMP. Di Indonesia, pengembangan
skala pilot masih di bawah tanggung jawab, pemeriksaan, dan pengawasan
mutu oleh tim R&D termasuk pelaksanaan QA, pengembangan analitis, PPIC,
hingga produksi dan dilaksanakan di fasilitas GMP. Tentunya pelaksanaan
skala pilot tersebut masih di bawah pengawasan dari manajer pabrik dan/atau
direktur produksi. Proses pengembangan skala pilot mempertimbangkan dari
beberapa hal, antara lain:
 Regulasi yang berlaku  pemenuhan fasilitas atau sistem GMP
 Target produk  produk hasil pengembangan skala pilot akan dijual atau
tidak akan berpengaruh pada pelaksanaan registrasi produk dimana
penjualan produk hasil pengembangan skala pilot dapat dilakukan setelah

53
 mendapatkan NIE dan dengan catatan bahwa masa kadaluarsa produk
lebih cepat dari yang seharusnya
 Biaya  penangguhan beban biaya pengembangan kepada tim R&D atau
produksi (site) dimana akan berpengaruh pada Cost of Goods Sold
(COGS) dari produk lain.
Untuk menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi sesuai dengan yang
telah disusun selama pengembangan, diperlukan tahapan yang disebut dengan
transfer teknologi dari unit pengirim menuju unit penerima ‘teknologi’. Bagan
mengenai transfer teknologi dapat dilihat pada Gambar 2.22 di bawah.

Gambar 2.22 Rincian Transfer Teknologi

Transfer analitis umumnya diakukan sebelum transfer mengenai teknologi

produksi dilaksanakan. Unit pengirim dan penerima yang dimaksud dapat
bervariasi. Misalnya, apabila akan melakukan transfer mengenai proses
produksi dari skala pilot menjadi komersial, maka unit pengirim adalah dari
tim R&D dan unit penerima adalah tim produksi. Untuk memastikan transfer
teknologi berjalan baik dan memenuhi kriteria keberhasilan yang diingin, maka
unit pengirim perlu menyusun protokol pelaksanaan transfer, sedangkan di sisi
lain unit penerima perlu membuat laporan mengenai hasil yang didapatkan
setelah transfer berlangsung. Kriteria keberhasilan yang diharapkan adalah
seluruh aspek yang ditransfer diterapkan dengan baik serta menghasilkan
produk maupun hasil analisa yang sesuai.

54
 Dapat dilihat bahwa selain dari transfer teknologi yang berkaitan dengan
prosedur analisa dan produksi sediaan, juga perlu dilakukan transfer teknologi
mengenai pembersihan. Pembersihan yang dimaksud adalah pembersihan alat
atau instrumen serta area produksi maupun area lain yang digunakan selama
proses produksi hingga didapatkan produk jadi siap edar. Tujuan utama dari
dilakukannya pembersihan ini adalah mencegah terjadinya kontaminasi silang,
baik itu berasal dari bahan aktif, eksipien, maupun bahan lain, antar bets
produksi. Selain itu, pembersihan ditujukan untuk mengendalikan adanya
cemaran mikroorganisme maupun bahan yang berasal dari alat/instrumen yang
digunakan sehingga sesuai dengan rentang spesifikasi yang sebelumnya juga
perlu untuk ditentukan. Apabila terdapat lebih dari satu produk yang diproses
menggunakan alat maupun instrumen yang sama, maka batas cemaran
ditetapkan sebagai Maximum Allowable Carry Over (MACO) untuk penetapan
residu bahan aktif satu dengan yang lainnya. Konsentrasi MACO seharusnya
memiliki nilai kecil dan acceptable, dalam artian tidak menimbulkan efek
apapun apabila terbawa saat proses berikutnya. Metode validasi dilakukan
utamanya untuk memastikan bahwa residu atau cemaran dapat dideteksi dan
dianalisa.
Idealnya proses transfer teknologi dilakukan melalui tiga tahap, yaitu
penyerahan dokumen (dossier), diskusi atau briefing mengenai ilmu/teknologi
yang akan ditransfer, dan pelatihan yang dilaksanakan dengan supervisi dari
unit pengirim. Transfer teknologi tidak terbatas hanya antar departemen/tim
dalam satu industri/perusahaan, melainkan juga dapat dilaksanakan dengan
pihak ketiga atau industri lain. Industri dalam melakukan transfer teknologi
dengan pihak ketiga dapat sebagai unit penerima maupun unit pengirim.
Industri umumnya melakukan transfer teknologi berkaitan dengan formula
hingga proses produksi sebuah produk. Transfer tersebut bertujuan untuk
mempercepat proses peredaran produk di pasar dimana industri tidak perlu
melakukan proses pengembangan produk yang biasanya memakan waktu
cukup lama hingga mendapatkan suatu produk dengan mutu baik yang siap
edar. Untuk menjaga hubungan kerja sama yang baik antar industri, maka saat
melakukan transfer teknologi diperlukan nota kesepahaman dan kerahasiaan

55
dimana kurang lebih membahas mengenai kesepakatan terkait teknologi yang
akan ditransfer. Selanjutnya industri penerima akan melakukan visit serta
inspeksi terhadap industri pengirim. Barulah kemudian apabila seluruh aspek
sudah memenuhi dan sesuai dengan yang diinginkan, dilakukan
persetujuan/agreement terhadap transfer teknologi. Penerapan transfer
teknologi idealnya secara konsep harus sama untuk meminimalisir potensi
risiko terjadinya error. Namun bukan berarti bahwa tidak dapat dilakukan
penyesuaian dimana juga berarti terdapat perubahan dan perbedaan dari
teknologi yang awalnya ditransfer. Perubahan dan penyesuaian terhadap
teknologi hasil transfer dapat terjadi pada metode analitis maupun yang
berkaitan dengan produk. Adanya perubahan pada teknologi metode analitis
perlu dilakukan validasi atau uji ekivalensi ulang, sedangkan perubahan pada
produk perlu disusun justifikasi dimana ketentuannya dapat dilihat pada
dokumen tatalaksana berkaitan dengan adanya perubahan yang disusun oleh
FDA, yaitu Scale-Up and Post-Approval Changes (SUPAC).
Proses komersialisasi tidak harus dilakukan oleh industri secara mandiri
melainkan dapat melakukan ‘kontrak’ dengan industri lain atau biasa disebut
dengan kegiatan alih daya. Alih daya atau ‘kontrak’ dibagi menjadi tiga, yaitu:
 Contract Research Organization (CRO), kontrak berkaitan dengan
penelitian dan pengembangan produk (R&D)
 Contract Research and Manufacture Services (CRAMS), kontrak
berkaitan dengan penelitian dan pengembangan produk (R&D) serta site
atau produksi
 Contract Manufacture Organization (CMO), kontrak berkaitan dengan
site atau produksi
Proses kerja kontrak tersebut juga dibagi menjadi tiga berdasarkan kebutuhan
pemberi kontrak (customer), antara lain (1) full, dimana penerima kontrak
mengerjakan seluruh aspek mulai awal penyediaan material hingga produk jadi
siap edar; (2) partial/sebagian, dimana penerima kontrak hanya mengerjakan
sebagian sesuai dengan kesepakatan yang telah dibuat, misalnya hanya
produksi atau pengujian saja; dan (3) toll fee, dimana penerima kontrak hanya
menyediakan fasilitas serta personel saja, sedangkan pemberi kontrak yang

56
 akan menyediakan material dan melakukan pengujian. Tentu saja pelaksanaan
seluruh proses yang disepakati melibatkan adanya persetujuan transfer
teknologi serta di bawah pengawasan pemberi kontrak. Beberapa aspek yang
dapat di-alih-daya-kan, seperti registrasi produk (regulatory affair), legal
affair, finance, manajemen proyek, pembelian/pengadaan (procurement),
pengembangan produk, operasional produksi, dan pengujian mutu (quality
operation). Pertimbangan dibuat berdasarkan dua aspek, yaitu pemberi kontrak
(customer) dan penerima kontrak (CMO). Pertimbangan customer dalam
melakukan kegiatan alih daya antara lain dari segi kualitas produk yang
nantinya dihasilkan, harga yang sesuai, pengalaman CMO terkait teknologi
yang digunakan, fleksibilitas, kapasitas, dan persediaan, serta manajemen
risiko. Dari segi harga utamanya perhitungan dilakukan terhadap COGM
dimana pertimbangan diambil berdasarkan harga bahan baku, bahan pengemas,
direct labour/DL (perbedaan UMR pada tiap daerah), factory overhead/FOH
dan depresiasi (besar/kecilnya perusahaan, baru/tidaknya mesin, dll), serta
perbandingan kapasitas terpasang dengan kapasitas terpakai. Dari segi CMO
pertimbangan dilakukan berdasarkan kualitas produk, besar profit yang dapat
dihasilkan, kemajuan teknologi (ahli dalam teknologi tertentu, kapasitas
terpakai, dan pengetahuan mengenai produk.

Pengembangan produk obat mengimplementasikan konsep Quality by

Design dimana disusun rencana pengembangan yang berfokus utama pada
kualitas produk. Pada CPOB 2018 disebutkan bahwa Quality by Design atau
selanjutnya disingkat dengan QbD merupakan suatu pendekatan sistematis dalam
proses pengembangan produk yang dimulai dengan mendefinisikan target dan
penekanan pada pemahaman dan pengendalian proses berdasarkan justifikasi
ilmiah dan manajemen risiko mutu. Dari definisi tersebut didapatkan 4 poin
penting mengenai konsep QbD dimana dapat dijabarkan, sebagai berikut:
Sistematis
Dalam melakukan sesuatu secara sistematis, maka terlebih dahulu diperlukan
penyusunan rencana. Dari data atau instruksi yang didapatkan mengenai obat yang
akan dikembangkan, perlu disusun mulai dari tinjauan teoritis berkaitan dengan

57
produk, desain batch size, hingga regulasi terkait. Penyusunan rencana dilakukan
serinci dan selengkap mungkin.
Penetapan target
Penentuan spesifikasi produk dan target profil kualitas produk (Quality Target
Product Profile/QTPP) termasuk juga penentuan parameter kritis dimana dipilih
berdasarkan pertimbangan pengaruh parameter terhadap kualitas produk yang
bersifat kritis atau penting (Critical Quality Attribute/CQA). Penetapan target
diawali dengan peninjauan/review terhadap usulan produk dan terhadap
kompendial serta produk originator untuk selanjutnya ditetapkan QTPP. QTPP
merupakan rangkuman prospektif karakteristik mutu obat yang ditargetkan
mempertimbangkan dari segi keamanan serta efektivitasnya. Dalam hal obat
generik, QTPP sedapat mungkin sebanding atau bahkan lebih baik dari originator
namun tentu tetap harus dilakukan validasi dan verifikasi sehingga dapat
menghasilkan produk yang sesuai dengan target yang ingin dicapai. Dalam
penyusunan QTPP ditetapkan parameter atau disebut dengan quality attribute
(QA) dimana selanjutnya dilakukan assessment terkait keamanan dan efikasi serta
terkait pengaruh formula dan proses. Parameter yang dinilai sangat krusial dan
penting terhadap kualitas produk khususnya dari segi keamanan dan efikasi
produk kemudian ditetapkan sebagai CQA.
Pemahaman dan pengendalian produk serta proses produksi
Terdapat dua faktor yang memengaruhi untuk menjamin CQA tercapai dan
memenuhi syarat, yaitu CMA dan CPP. CMA (Critical Material Attributes)
merupakan atribut kritis bahan dan CPP (Critical Process Parameters) merupakan
parameter kritis dari proses dimana kedua faktor tersebut harus berada pada
rentang tertentu. Apabila disusun bentuk formula matematika, maka dapat
dikatakan bahwa CQA = CMA + CPP, dengan CQA merupakan hasil (faktor
tergantung) dan CMA serta CPP merupakan variabel bebas. Pengaruh dan
keterkaitan faktor-faktor di atas dapat dilihat pada Gambar 2.23 di bawah.

58
 Gambar 2.23 Contoh Keterkaitan Faktor Kritis pada Skema Proses Produksi

Pada gambar di atas terlihat bahwa alur produksi diawali dengan input
material dimana target parameter kritisnya telah memenuhi syarat (CMA 1) dan
dilakukan proses pengolahan material yang juga sudah memenuhi syarat (CPP 1)
pada unit operasional I. Hasil atau output dari proses tersebut merupakan CQA1
atau bisa disebut dengan CQA intermediet yang biasanya berupa produk
ruahan/setengah jadi. Produk ruahan tersebut kemudian akan diolah lebih lanjut
pada unit operasional II sehingga dalam proses tersebut CQA 1 berlaku sebagai
variabel/material (CMA2), dan begitu seterusnya hingga didapatkan produk jadi
dengan CQA yang telah memenuhi persyaratan.
CMA berkaitan dengan formula suatu produk sehingga umumnya
ditetapkan terlebih dahulu sebelum penetapan CPP. Tahap dalam penentuan CMA
meliputi pendefinisian draft formula, assessment terkait probability dan
detectability terhadap CQA, serta assessment terkait kemungkinan variabel yang
dapat dimodifikasi untuk mengurangi terjadinya penyimpangan pada parameter
kritis (CQA). Probability yang dimaksud di atas adalah kemungkinan suatu
parameter dari CMA mempengaruhi CQA beserta seberapa besar pengaruhnya
sedangkan detectability yang dimaksud adalah seberapa bisa efek pengaruh
probability tersebut dideteksi. Selanjutnya setelah CMA telah ditetapkan, maka
dilakukan penetapan CPP diawali dengan pemetaan serta pendefinisian dari proses
produksi dan analisa produk. Tahapan selanjutnya adalah sama dengan tahapan
pada penetapan CMA. Parameter yang dapat ditetapkan sebagai CMA dan CPP
adalah parameter yang dapat dimodifikasi, misalnya suatu mesin mixer hanya
memiliki 1 kecepatan maka kecepatan mesin mixer tidak dapat dijadikan sebagai
CPP. Prinsip utama dalam penentuan CQA, CMA, dan CPP adalah untuk

59
menyeimbangkan kecepatan dan efisiensi dengan tercapainya kualitas/mutu
tertinggi dari produk.
Justifikasi ilmiah dan manajemen risiko mutu
Seluruh proses penyusunan rencana baik itu terkait produk maupun proses
produksi hingga pemasaran haruslah didasari dengan penilaian secara ilmiah serta
pertimbangan adanya risiko yang berkaitan dengan mutu.

QbD umumnya berpedoman pada 3 panduan, yaitu:

 ICH Q8: Pharmaceutical Development  penentuan atribut kritis yang
harus dikontrol.
 ICH Q9: Quality Risk Management  kajian terhadap mutu
(CQA/CMA/CPP).
 ICH Q10: Pharmaceutical Quality System  continuous improvement.

60
2.1.5 Supply Chain
Perusahaan merupakan suatu badan hukum yang memproduksi barang atau
jasa dimana dalam gerak operasionalnya mempunyai kebutuhan dan kepentingan
timbal balik yang saling menguntungkan dengan para stake holder (pemegang
saham, customer, supplier, lembaga keuangan, karyawan, pemerintah dan
lingkungan). Tujuan perusahaan terbagi ke dalam dua aspek utama, yaitu aspek
bisnis (profit, bertahan, berkembang) dan aspek sosial (memajukan lingkungan
dan masyarakat sekitar, mengurangi pengangguran, mengurangi kerawanan
nasional). Dalam memenuhi tujuan tersebut, maka perusahaan harus dapat
mengutamakan kepuasan pelanggan melalui jasa maupun produk yang dihasilkan.
Pemenuhan kepuasan tersebut dapat melalui berbagai cara, dimana beberapa
diantaranya adalah kualitas produk, harga bersaing atau terjangkau, dan ketepatan
waktu pengiriman. Sehingga untuk bisa mendapatkan hasil yang telah disebutkan
di atas, perusahaan memerlukan sebuah sistem yang berjalan dengan baik.
Sistem merupakan suatu kesatuan yang mempunyai bagian saling
berhubungan atau berkaitan dan saling bergantung untuk mencapai tujuan yang
sama. Terdapat tiga aspek utama dalam operasional perusahaan, yaitu:
 Input, yang meliputi sumber daya 5M (man (personel), material (bahan),
method (metode), machine (mesin), dan milieu (lingkungan)), informasi,
dan waktu.
 Proses, yang meliputi perencanaan, pelaksanaan, dan pengendalian
(kontrol dan tindakan).
 Output, berupa jasa dan/atau produk dimana memenuhi kualitas,
kuantitas, biaya, dan waktu yang terlebih dahulu sudah ditentukan
standarnya.
Dalam suatu perencanaan diperlukan penentuan sasaran, strategi, dan jangka
waktu hingga waktu pelaksanaan. Rencana dapat dirumuskan sebagai gabungan
dari fakta dan imajinasi. Faktor-faktor yang menentukan dalam proses pembuatan
rencana antara lain orang sebagai pemimpin dimana setidaknya harus memiliki
pengetahuan yang mencukupi serta kemampuan dalam berpandangan ke depan
(visioner). Selain itu diperlukan pula data, seperti daya serap pasar (rata-rata
penjualan), forecast (target yang akan dicapai), kapasitas produksi, lead time

61
produksi dan pemeriksaan, serta aturan atau ketetapan perusahaan mengenai
safety stock. Faktor lain yang berpengaruh adalah sumber daya (5M), jangka
waktu yang tersedia, dan SMART (specific, measurable, attainable, realistic,
time).
Sistem yang paling berpengaruh dalam suatu proses berjalannya jasa
dan/atau produk dari suatu perusahaan kepada customer disebut dengan
Operation and Supply Chain Management (OSCM). OSCM merupakan suatu
manajemen menyeluruh yang mencakup desain, operasi atau pelaksanaan, dan
pengembangan dari sistem yang berkaitan dengan pembuatan jasa dan/atau
produk dalam suatu perusahaan. Operasi atau pelaksanaan yang dimaksud adalah
proses pembuatan atau pelayanan suatu perusahaan yang mengubah suatu sumber
daya menjadi jasa atau produk yang sesuai dan dapat memenuhi keinginan
customer. Supply chain merupakan proses pergerakan baik bahan atau material
maupun informasi yang berkaitan serta jasa dan/atau produk dari perusahaan
produsen kepada pelanggan, dan sebaliknya. Supply chain process (SPC) dapat
dilihat pada bagan di bawah (Gambar 2.24).

Gambar 2.24 Supply Chain Process

Untuk bisa memenuhi permintaan pasar, maka diperlukan adanya

perencanaan produksi dan pengendalian inventaris atau persediaan di dalam
pabrik atau perusahaan. Bagian yang bertanggung jawab untuk itu adalah
Production Planning and Inventory Control atau disingkat dengan PPIC. Sasaran
utama dari kegiatan perencanaan produksi dan pengendalian ini adalah tetap
terpenuhinya kebutuhan produk oleh bagian marketing dalam memenuhi
permintaan konsumen atau pasar, baik domestik maupun ekspor serta tetap

62
terjaganya ketersediaan stok produk dan bahan atau material (safety stock).
Dengan terpenuhinya hal-hal tersebut, maka diharapkan proses produksi tetap
berjalan lancar sesuai dengan rencana. Penyusunan rencana produksi memerlukan
data sebagai pedoman, antara lain target produksi (sesuai budget perusahaan),
safety stock produk, kapasitas mesin yang digunakan, tenaga kerja dan waktu
(keseimbangan antara keperluan dan ketersediaan), lead time (waktu total yang
diperlukan dalam pengadaan bahan, produksi, dan pemeriksaan), dan batas waktu
pengiriman produk.
Terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi penentuan jumlah inventaris,
antara lain:
 Rencana produksi, berkaitan dengan jumlah bahan yang diperlukan tiap
proses produksi (ukuran bets, dll).
 Lead time atau waktu tunggu, yaitu waktu yang dibutuhkan sebelum
bahan siap digunakan untuk produksi (pembelian, pembuatan, dan
inspeksi bahan).
 Minimum order quantity (MOQ), dimana biasanya terdapat vendor atau
supplier yang menentukan adanya jumlah pemesanan minimum.
 Waktu kadaluarsa, berkaitan dengan berapa lama bahan dapat disimpan
dalam kualitas dan spesifikasi yang memenuhi.
 Kapasitas gudang penyimpanan
 Harga
Maka dari itu, diperlukan penyusunan strategi untuk mengoptimalkan efisiensi.
Beberapa strategi yang dapat digunakan antara lain penentuan stok minimal
persediaan bahan, konsep penyimpanan FIFO (First In First Out) atau FEFO
(First Expired First Out), optimasi re-order melalui perhitugan lead time, MoQ,
kapasitas penyimpanan, dan harga. Selain itu, untuk memudahkan pengelolaan
dan perhitungan PPIC, dapat digunakan dan diterapkan beberapa sistem, seperti
sistem Kanban/Just In Time untuk meminimalkan inventaris atau persediaan,
analisis ABC sebagai teknik pengendalian berdasarkan kategori material sesuai
tingkat kepentingannya (mis. bahan baku (A); kemasan primer (B); kemasan
karton (C)), dan software enterprise resource planning, seperti SAP, Oracle,
QAD, dll. Pengelolaan inventaris atau persediaan bertujuan untuk, antara lain

63
material dan produk tidak terlalu lama berada di WH sehingga tidak
membutuhkan area penyimpanan yang luas (efisiensi ruang). Di samping itu,
dengan item yang bersifat fast moving dapat meminimalkan ‘uang mati’
perusahaan.
Berkaitan dengan pemilihan pemasok/vendor/supplier bahan baku dan
bahan kemas, PPIC bertanggung jawab untuk memastikan bahan-bahan tersebut
sesuai dengan spesifikasi dan memiliki kualitas tinggi seperti yang telah
ditetapkan. Maka dari itu, proses penentuan ini dapat memakan waktu cukup lama
terlebih lagi karena vendor juga merupakan salah satu aspek yang didaftarkan
untuk registrasi produk kepada BPOM. Hal utama yang perlu dipertimbangkan
adalah kredibilitas vendor yang baik serta sertifikasi CPOB maupun CDOB.
Apabila kedua hal tersebut sudah dipastikan, maka selanjutnya perlu dipastikan
terkait dengan kesesuaian kapasitas produksi bahan oleh vendor dengan
kebutuhan industri (purchase requisition/PR). Hal tersebut berkaitan dengan
keberlangsungan proses produksi di industri. Meskipun vendor sudah dipastikan
memiliki kredibilitas baik serta tersertifikasi, industri tetap perlu memastikan
spesifikasi dan kualitas dari bahan yang direncanakan akan dipesan. Untuk itu
industri berhak untuk meminta sampel bahan serta melakukan pengujian terhadap
sampel tersebut. Pengujian yang dilakukan adalah initial comparative test dimana
dilakukan uji dengan membandingkan sampel terhadap bahan yang sudah ada
sebelumnya (existing material) yang dimiliki oleh industri. Tidak hanya itu, perlu
dilakukan pula trial bahan untuk proses produksi serta dilakukan pengamatan
terkait stabilitas sediaan yang dihasilkan. Selanjutnya dilakukan audit oleh pihak
industri terhadap vendor dari segi legalitas, prosedur/SOP produksi dan distribusi,
keamanan (K3), dan lain-lain. Barulah ketika seluruh aspek di atas telah
terpenuhi, dapat dilakukan pendaftaran vendor kepada BPOM. Saat material
datang ke warehouse, maka sebelum dapat menerima material tersebut, PPIC
menginformasikan kepada QC untuk melakukan sampling dan pengujian terhadap
sampel (quality order/QO).
Penataan layout gudang/warehouse (WH) penting untuk diperhatikan
sehingga dapat mengoptimalkan dari segi efisiensi ruang/area yang ada sebaik
mungkin, personel dapat bekerja dengan nyaman, dan tidak beresiko terjadinya

64
kontaminasi silang atau ketercampur-bauran. Penataan dilakukan utamanya
dengan memisahkan antara bahan baku dengan bahan pengemas. Selanjutnya dari
bahan tersebut perlu lebih dipisahkan lagi secara lebih spesifik, misalnya
dibedakan antara bahan pengemas primer, sekunder, tersier. Selain itu, seperti
halnya layout lain, perlu dilakukan penentuan alur pergerakan bahan, produk, dan
personel. Begitu pula dengan pemisahan area penerimaan bahan baku dan bahan
pengemas dengan area untuk proses penerimaan produk retur. Di samping itu,
penting juga untuk memisahkan area produk jadi, produk yang masih berstatus
karantina, serta produk reject (tidak lolos) dengan catatan bahwa area produk
karantina dan produk reject haruslah tertutup dan terkunci serta akses terbatas
untuk menghindari hal yang tidak diinginkan (pencurian, mix-up, dll). Kapasitas
WH mempertimbangkan dari beberapa hal, antara lain ukuran kemasan bahan
baku, bahan kemas, dan produk jadi; Days of Inventory (DoI) dan MOQ; serta
permintaan produk (demand).
Sistem penyimpanan serta pergerakan material dan produk dalam WH
mempertimbangkan dari beberapa aspek, antara lain:
 Jenis rak, misalnya selective pallet rack, double deep racking, cantiliver
racking, drive in rack, pallet flow system, push back racking, shuttle
racking, electric mobile racking, long span shelving, carton flow rack,
multi tier rack.
 Jenis palet, berdasarkan bahan misalnya palet kayu, plastik, logam,
kardus, ataupun berdasarkan drive in misalnya 2 arah dan 4 arah.
 Alat angkut, misalnya hand pallet, stacker, electric lifter, forklift, drum
handler, crane, hand trolley, lift table, conveyor.
Selain bertanggung jawab dalam ketersediaan dan pergerakan item selama
proses produksi, bagian supply chain juga menjadi salah satu penanggung jawab
dalam penanganan keluhan dan penarikan produk. Keluhan dan informasi lain
yang dimaksud berkaitan dengan kemungkinan terjadi kerusakan produk. Adanya
keluhan ini kemudian perlu dilakukan tindak lanjut dengan melakukan
penanganan serta pengkajian secara teliti. Munculnya keluhan dapat bersumber
dari dalam (internal) perusahaan, seperti bagian produksi, pengawasan mutu,
gudang, pemasaran, dan lain sebagainya, serta dapat juga berasal dari luar

65
perusahaan, seperti pasien, dokter, paramedik, klinik, rumah sakit, apotek,
distributor, bahkan Badan POM. Tindak lanjut dari masuknya keluhan mencakup:
 Pengkajian seluruh informasi mengenai pelaporan atau keluhan.
 Inspeksi (pengujian sampel) produk yang dikeluhkan dan diterima. Bila
perlu dilakukan pengujian sampel per tinggal dari bets yang sama.
 Pengkajian semua data dan dokumentasi (catatan bets, catatan distribusi,
dan laporan pengujian produk terkait)
Contoh alur penanganan keluhan oleh suatu industri dapat dilihat melalui bagan
pada Gambar 2.25 di bawah.

Gambar 2.25 Contoh Alur Penanganan Keluhan Produk

Selanjutnya, klasifikasi tindakan perbaikan dan pencegahan terhadap

informasi kualitas dan kelainan kualitas terbagi atas:
 Kritikal, dimana temuan memiliki dampak kritis terhadap kualitas produk
dan/atau tidak sesuai dengan regulasi yang ditetapkan oleh pemerintah.
 Mayor, dimana temuan memiliki dampak terhadap kualitas produk.
 Minor, dimana temuan tidak berdampak pada kualitas produk.
Seluruh keluhan yang masuk kemudian di dokumentasi sekalipun hanya
terklasifikasi sebagai keluhan kelainan kualitas minor. Hal tersebut bertujuan
untuk nantinya pelaksanaan evaluasi.

66
 Salah satu bentuk tindak lanjut dari adanya keluhan adalah penarikan
produk. Penarikan produk jadi utamanya dilakukan terhadap produk yang
memiliki penyimpangan kritikal dan mayor. Terdapat dua macam atau jenis
penarikan, yaitu penarikan secara wajib dan sukarela. Penarikan wajib merupakan
proses penarikan karena adanya instruksi atau perintah untuk melakukan
penarikan. Instruksi penarikan biasanya berasal dari pihak eksternal, utamanya
dari Badan POM, Departemen Kesehatan, atau pihak lain yang berwenang.
Berbeda dengan penarikan wajib, penarikan sukarela dilakukan oleh pihak
produsen (pabrik pembuat produk) dengan kesadaran atau inisiatif sendiri
utamanya karena menemukan adanya penyimpangan terhadap kualitas produk.
Selain dari produsen (pabrik pembuat) dan pemerintah, penarikan produk dapat
diawali oleh institusi lain, seperti industri pemberi kerjasama kontrak dan
marketing approval holder (MAH).
Klasifikasi penarikan obat jadi dibagi menjadi empat level berdasarkan
keberadaan produk jadi, yaitu:
 Level 1  produk jadi sampai di distributor utama
 Level 2  produk jadi sampai di sub-dsitributor dalam satu provinsi
 Level 3  produk jadi telah didistribusikan ke fasilitas kesehatan seperti
apotek, RS, poliklinik, took obat atau deposit obat
 Level 4  produk jadi telah didistribusikan ke area yang lebih luas
seperti dokter, dokter gigi, pasien.
Seluruh bagian atau departemen dalam suatu perusahaan, seperti PPIC, QA,
warehouse, marketing, OSHE (occupational safety, health and environment), dan
apoteker penanggung jawab (APJ) pemastian mutu bertanggung jawab bersama-
sama dalam pelaksanaan penarikan kembali obat. Meskipun proses penarikan
produk tidak diharapkan terjadi, prosedur yang ditetapkan harus dilakukan
evaluasi terhadap efektivitasnya. Evaluasi dilaksanakan secara rutin melalui
simulasi penarikan atau biasa disebut dengan mock recall. Pelaksanaan simulasi
tersebut dilakukan dengan sebelumnya membuat protokol atau SOP. Simulasi
dilakukan terhadap sanpel produk yang representatif berdasarkan kajian risiko.
Pelaksanaan simulasi bertujuan untuk mengetahui dan memperbaiki sistem

67
tatalaksana penarikan produk sehingga nantinya apabila sungguh terjadi penarikan
produk, perusahaan siap untuk:
 Melaksanakan proses penarikan segera setiap saat
 Melaksanakan proses penarikan sebelum menetapkan akar masalah dari
cacat mutu yang diterima untuk melindungi kesehatan masyarakat
 Melaporkan sebelumnya kepada semua otoritas pengawas produk terkait,
terkecuali untuk produk yang berkaitan dengan keamanan dan
keselamatan pasien
 Mengetahui dan menghadapi pengaruh pasar, misalnya untuk produk
obat yang tidak memiliki alternatif lain sehingga diperlukan
pertimbangan lebih mendalam. Namun, keputusan untuk tidak dilakukan
penarikan perlu disetujui oleh otoritas pengawas produk terkait.
Contoh alur penanganan penarikan dapat dilihat pada bagan yang tertera dalam
Gambar 2.26 di bawah.

Gambar 2.26 Contoh Alur Penanganan Penarikan Produk

2.2 Pendalaman Departemen Research and Development

68
2.2.1 Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) 2018
Dalam pelaksanaan kegiatan industri diperlukan pedoman yang dapat
membantu utamanya untuk menghasilkan produk yang bermutu tinggi. Pedoman
yang digunakan industri farmasi di Indonesia adalah CPOB 2018 yang disusun
oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) RI. Setiap industri farmasi
yang hendak melakukan kegiatan produksi wajib tersertifikasi CPOB.
Sebelumnya, diterbitkan pula Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman (POPP)
CPOB dimana berisi rincian penafsiran dari apa saja yang tercantum dalam
CPOB. Namun, saat ini POPP sudah tidak berlaku lagi dengan harapan bahwa
industri (pelaku) diberikan kebebasan dalam memahami isi dari CPOB.
Hal yang paling pertama dibahas dalam CPOB dan diletakkan pada Bab I
adalah mengenai sistem mutu. Hal tersebut karena sistem mutu merupakan
pegangan pertama dimana sangat ditekankan bahkan hingga manajemen puncak
harus memegang sistem mutu dan tidak sekadar perkara atau urusan bisnis.
Mengacu pada hal tersebut, maka visi utama dari disusunnya CPOB adalah untuk
menjaga mutu dimana segala hal yang tercantum dalam CPOB berpusat pada
usaha untuk menjaga mutu tersebut. Beberapa contoh kegiatan yang diatur dalam
CPOB dalam rangka menjamin dan menjaga mutu antara lain:
 Farmakovigilans  dilakukan oleh tim yang dibantu oleh tim
marketing dan sales dimana secara aktif membentuk sebuah ekosistem
yang mendukung berbagai aspek (penjualan obat hingga monitoring
terapi). Biasanya dilaksanakan terhadap produk obat jantung, diabetes,
kanker, dll. Farmakovigilans juga ada yang dilakukan secara pasif
(menunggu laporan dari pihak luar), yaitu umumnya untuk produk yang
bersifat komoditas (banyak digunakan) dimana sudah terdapat banyak
data klinis. Pelaporan hasil farmakovigilans dilakukan sesuai ketentuan,
misalnya ada yang harus dilaporkan dalam 1x24 jam, tidak harus
dilaporkan, dan lain sebagainya.
 Personel  sebagai subjek yang menjalankan sistem, maka harus orang
yang bermutu (terkualifikasi). Untuk bisa melihat kelayakan maka dapat
diadakan ujian kompetensi yang dilakukan secara periodik.

69
 Pelatihan  dilakukan secara teratur. Contoh pelatihan yang ada, seperti
pelatihan CPOB (wajib); CPOB khusus, mis: steril (advance/tidak biasa)
utamanya untuk personel yang bekerja di kelas kebersihan tinggi. Setelah
proses pelatihan dilaksanakan ujian untuk melihat keberhasilan pelatihan
tersebut. Pelatihan juga dapat digunakan untuk seleksi personel, misalnya
untuk bisa bekerja di lingkungan/area steril dimana personel diharuskan
menggunakan masker dan baju berlapis serta penyemprotan anggota
tubuh dengan alkohol. Maka apabila personel mudah mengalami sesak
napas atau sensitif terhadap bau alkohol, personel tersebut tidak dapat
bekerja di area yang dimaksud.
 Produksi  dalam penentuan mesin yang digunakan untuk produksi,
departemen R&D memegang peranan penting (pertimbangan terhadap
produk yang akan diproduksi). Namun apabila hanya sekedar dilakukan
renovasi atau penambahan kapasitas, maka pihak R&D dapat
mengalihkan tanggung jawab pada tim lain mengingat sebelumnya sudah
dilaksanakan proses knowledge transfer kepada tim yang bertanggung
jawab di area produksi. Tim produksi bertugas menjalankan prosedur
yang sebelumnya sudah dikembangkan (developed) dengan acuan dan
panduan yang sudah ditetapkan (fixed) untuk bisa menjaga metode dan
produk robust.
Tahapan proses produksi utamanya untuk sediaan parenteral, yaitu:
1. Penimbangan bahan awal
2. Mixing, kapasitas mesin yang umum digunakan adalah untuk SVP
10–200 L dan LVP 2500–10000 L.
3. Filling, kapasitas pengisian yang umum digunakan adalah untuk
SVP 100–500 unit/min dan LVP 10–50 unit/min.
4. Sterilisasi
5. Pengemasan sekunder
 Sterilitas  media fill merupakan metode uji yang digunakan saat
produk sediaan parenteral dilakukan sepenuhnya secara aseptis (tidak ada
sterilisasi akhir). Dimana dilakukan untuk memvalidasi sterilitas produk
dengan susunan proses produksi yang sudah direncanakan. Apabila hasil

70
 sterilitas TMS, maka hal yang dapat dilakukan adalah dengan
memperbaiki metode sanitasi, sterilisasi ruangan, dll.

2.2.2 Rancangan Spesifikasi dan Registrasi Sediaan Infus Parasetamol

100mL
Literatur yang dapat digunakan dalam penentuan spesifikasi dan parameter
dari tiap aspek dapat antara lain melalui kompendial (FI, USP, dan EP), guideline
yang diterbitkan oleh FDA/EMA, maupun data spesifikasi dari produk originator.
Dalam menentukan spesifikasi produk generik, dapat digunakan pedoman atau
acuan data spesifikasi dari produk originator (Perfalgan 10 mg/mL, Ofirmev 10
mg/mL, dan lain sebagainya). Penentuan produk originator yang ‘layak’ untuk
digunakan sebagai acuan dapat dipertimbangkan melalui disetujuinya produk
tersebut oleh FDA. Pertimbangan penentuan spesifikasi produk dan kemasan yang
paling utama adalah pengaruhnya terhadap efektivitas, kualitas, dan keamanan
produk mulai dari penyimpanan hingga sampai ke tangan konsumen. Untuk
menyusun spesifikasi produk dan kemasan sediaan infus parasetamol, terlebih
dahulu disusun QTPP (bentuk sediaan, rute pemberian, kekuatan/dosis,
farmakokinetik, stabilitas, kemasan, dll.) dan CQA (tampilan fisik, pH,
endotoksin bakteri, bahan partikulat, sterilitas, dll). Berkaitan dengan parameter
kritis sterilitas, saat ini sediaan infus (injeksi) dalam bentuk dosis ganda sudah
mulai ditinggalkan karena adanya risiko terhadap jaminan sterilitas produk.
Penentuan target dari parameter spesifikasi seperti pH, batas endotoksin, bahkan
hingga warna sediaan sedapat mungkin dilakukan secara kuantitatif sehingga
dapat dilakukan standarisasi. Kuantifikasi warna dari sediaan cair dapat dilihat
pada Europe Pharmacopoeia (EP).
Tata cara penulisan QTPP, CQA, dan spesifikasi produk dapat
mengacu pada guideline yang ditulis oleh FDA. Meskipun secara
keseluruhan tata cara penulisan antara tabel spesifikasi sediaan dan tabel
CQA sama, namun terdapat perbedaan dimana terdapat pada kolom
justifikasi. Justifikasi spesifikasi berisi tentang alasan atau pertimbangan
penentuan target dari parameter spesifikasi, sedangkan justifikasi pada
CQA berisi alasan mengapa parameter tersebut merupakan parameter
kritis. Parameter spesifikasi produk sediaan infus parasetamol 100 mL,

71
 meliputi tampilan fisik (warna), pH, bahan partikulat, endotoksi bakteri,
sterilitas, pirogen, identifikasi, assay, dan tonisitas. Penulisan target dari
spesifikasi, seperti pH dan tonisitas sediaan sebaiknya ditulis dalam
rentang. Target lebih spesifik ditentukan pada saat development atau
pengembangan produk. Kemudian berkaitan dengan stabilitas sediaan,
perlu diingat bahwa salah satu rute degradasi parasetamol adalah melalui
oksidasi dan cahaya. Diketahuinya rute degradasi ini diperlukan untuk
pertimbangan penyusunan formula dan penentuan bahan dan spesifikasi
kemasan sediaan. Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam penentuan
spesifikasi sediaan antara lain:
 Cemaran (impurities)  Berbeda dengan sediaan pada umumnya,
sediaan dengan bahan aktif parasetamol utamanya dalam bentuk injeksi
perlu ditetapkan spesifikasi “bebas aminofenol”
 Tonisitas  tidak semua sediaan perlu bersifat isotonis. Terdapat
beberapa sediaan yang diperlukan dalam bentuk hipertonis dimana
derajat keberterimaan oleh manusia bergantung pada rute dan volume
yang diinjeksikan
 Warna  Kuantifikasi warna ditulis menurut panduan yang tertera pada
EP, yaitu dengan kalimat: jernih tidak berwarna tidak lebih dari standart
warna Bn9, Yw9, Gn9 atau Rd9
 Volume  Spesifikasi volume ditulis sesuai dengan volume sediaan
yang tertera pada USP dimana terdapat penambahan volume cairan
sebesar 2% untuk sediaan dengan volume 100 mL
Selain dari aspek sediaan, pemilihan parameter spesifikasi kemasan
juga penting untuk menjaga mutu dari sediaan itu sendiri. Umumnya
sediaan injeksi untuk infus terkemas dalam bentuk botol kaca atau bahan
plastik (bag). Dalam penentuan kemasan primer utamanya pada sediaan
cair parenteral diperlukan pertimbangan bahan kemasan yang bersifat
impermeable/tahan terhadap air, uap air, serta dapat melindungi sediaan
dari rute degradasi yang sebelumnya sudah diketahui atau dalam hal infus
parasetamol, yaitu oksigen dan cahaya. Sifat impermeable kemasan
terhadap uap air diperlukan untuk mencegah terjadinya water loss dimana

72
dapat terjadi apabila terjadi proses penguapan pada sediaan selama
penyimpanan maupun distribusi. Adanya penguapan air dari sediaan dapat
berakibat pada peningkatan konsentrasi sediaan sehingga meningkatkan
risiko toksisitas. Sebenarnya untuk bisa menurunkan water loss dapat
dilakukan dengan meningkatkan viskositas sediaan, namun hal tersebut
dapat menurunkan akseptabilitas sediaan pada pasien, yaitu kesakitan saat
disuntikkan. Maka dari itu yang dapat dilakukan adalah dengan
memodifikasi kemasan, seperti penambahan overwrap pada kemasan
berbahan plastik atau mengganti bahan kemasan. Seperti yang sudah
disebutkan sebelumnya, kemasan sediaan infus parasetamol harus dapat
menjaga stabilitas dan mutu sediaan. Pada sebuah penelitian didapatkan
bahwa bahan plastik (bag) dapat mentransmisikan sinar UV lebih banyak,
yaitu hingga mencapai 90%, apabila dibandingkan dengan bahan kaca.
Sinar UV tersebut dapat diserap oleh gugus kromofor yang dimiliki oleh
senyawa obat dan menyebabkan kerusakan sediaan.
Dalam pemilihan bahan kaca sebagai kemasan sediaan infus,
umumnya digunakan penutup berbahan dasar karet (rubber). Elastomer
merupakan komponen dasar dari rubber. Terdapat berbagai jenis dan tipe
dari karet dimana sifat dan penggunaannya berbeda, dapat dilihat di
pedoman seperti Pharmaceutical Packaging Handbook atau
Pharmaceutical Packaging Technology. Sama halnya dengan kemasan
botol, penutup karet juga perlu memiliki sifat impermeable untuk
mencegah terjadinya water loss. Kemampuan penutup karet untuk
mencegah keluarnya uap air (water loss) dapat diketahui melalui nilai
water vapor transmission rate. Maka secara keseluruhan dapat dirangkum
bahwa pertimbangan pemilihan bahan kemasan sediaan infus parasetamol
antara lain melalui jalur oksidasi parasetamol melalui oksigen dan cahaya,
sterilitas sediaan, safety dan efficacy sediaan, dan akseptabilitas sediaan.
Selain dari kemasan primer, kemasan sekunder juga diperlukan untuk
membantu menjaga kualitas dan stabilitas sediaan serta mempermudah
penanganan dan identifikasi saat penyimpanan dan distribusi.

73
 Sediaan infus parasetamol termasuk dalam produk obat generik
dimana untuk melakukan registrasi mengikuti jalur registrasi 150 hari.
Meskipun part/bagian III (non-klinik) dan IV (klinik) tidak diperlukan,
namun tetap harus dipersiapkan seluruh datanya. Data non-klinik dan
klinik dari sediaan bisa didapatkan melalui data produk originator, yaitu
Perfalgan atau yang saat ini sudah berganti nama menjadi Ofirmev. Dalam
registrasi diperlukan pula lampiran dari desain kemasan. Ketentuan
mengenai komponen yang harus terdapat di kemasan sediaan (boks
sekunder, etiket, dan brosur) dapat dilihat di tabel informasi minimal yang
harus dicantumkan pada kemasan (label) PerKaBPOM RI No. 24 Tahun
2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Ukuran kemasan
mempertimbangkan dari ukuran botol/vial yang digunakan sebagai
kemasan primer sediaan serta juga mempertimbangkan komponen lain
yang sekiranya akan disertakan bersama dengan obat, seperti brosur,
penggantung infus, selang infus, dsb. Komponen yang disertakan bersama
obat utamanya bergantung dari strategi marketing yang ditetapkan. Hal
yang perlu diperhatikan adalah perlunya pencantuman bahan tambahan
sediaan berkaitan dengan adanya kemungkinan ESO terhadap pasien
berupa hipersensitivitas.

2.2.3 Penentuan Ukuran Bets

Pertimbangan penentuan ukuran bets pada produksi obat baru, antara lain:
 Ukuran mesin produksi yang digunakan, dimana untuk large volume
parenteral (LVP) umumnya ukuran mesin mixing berkisar antara 2.500–
10.000 L.
 Kebutuhan market atau potensi market terhadap produk, dimana
diasumsikan bahwa sediaan infus parasetamol kebutuhan market sangat
besar sehingga produksi dalam jumlah berapapun akan laku terjual.
 Kapasitas (kecepatan) filling, waktu penjagaan bioburden, metode
sterilisasi yang digunakan (overkill atau bioburden), dimana akan
berpengaruh pada ukuran bets yang harus tetap dijaga agar masih dalam
rentang waktu bioburden terjaga.

74
  Kapasitas botol yang dapat disterilisasi dalam sekali produksi, dimana
harus dicegah waktu tunggu terlalu lama di luar sehingga terjadi risiko
tumbuhnya bakteri.
 Karakteristik produk, dimana apabila produk rentan/kurang stabil maka
ukuran bets kecil. Hal tersebut dapat berdampak pada frekuensi
pembersihan meningkat dan lain sebagainya.
 Urutan dalam penetapan ukuran bets antara lain:
1. Survey kebutuhan market.
2. Penetapan prosentase market share, dimana dapat dilihat dari data
kompetitor dan ketersediaan tim marketing.
3. Disusun kebutuhan bulanan hingga harian sehingga didapatkan
ukuran bets yang dibutuhkan.
4. Apabila terdapat investasi mesin baru, maka ukuran mesin
disesuaikan dengan poin (3), namun apabila menggunakan mesin
yang sudah ada (existing) maka cukup menyesuaikan.

2.2.4 Studi Kasus

A. Kasus 1
Pada produksi komersial perdana produk suspensi dengan bahan aktif
ibuprofen, didapatkan hasil kadar pada tahap filling yang bervariasi dan
tidak memenuhi syarat/TMS (awal: rendah; tengah: MS; akhir: tinggi).
Suspensi di transfer melalui bagian bawah tangki mixing menuju mesin
filling untuk diisikan ke dalam kemasan (botol). Diketahui dari hasil
penelusuran bahwa pada tahap mixing (final) diperoleh kadar rata-rata
99,2% (RSD = 2% ; keseragaman kandungan dari 10 titik). Selain itu, pada
pengembangan skala pilot tidak ditemukan masalah serupa.
Pembahasan
Tahapan yang harus dilakukan saat menemukan adanya TMS/OOS (out of
specification) atau penyimpangan dalam bentuk apapun adalah memastikan
kebenaran data (hasil analisa, dll) dimana dalam kasus ini hasil analisa
sudah benar dan valid. Maka kemudian dilakukan penelusuran pada tahap

75
 sebelumnya (sebelum ditemukan penyimpangan). Suspensi dapat
mengalami pemisahan (flokulasi) namun perlu diingat bahwa arah flokulasi
tidak hanya ke bawah (mengendap) melainkan juga bisa ke atas. Pemisahan
ke atas dapat terjadi apabila partikel dalam suspensi memiliki BJ rendah,
sangat hidrofob, dan/atau berukuran sangat kecil.
Dalam kasus ini, setelah dilakukan penelusuran lebih lanjut ditemukan
bahwa masalah utama terdapat pada laju flokulasi dari sediaan belum
dilakukan studi saat tahap pengembangan. Setelah dilakukan studi,
diketahui bahwa laju flokulasi sediaan adalah < 25 menit dengan RSD >
30%. Selain itu, adanya flokulasi pada tangki mixing saat proses produksi
komersial tidak dapat terdeteksi karena adanya foam di bagian atas larutan
yang terbentuk akibat pengadukan dimana terdapat suspending agent berupa
polimer dalam formula sediaan. Di sisi lain, suspensi yang dibuat tidak
stabil dikarenakan kurangnya pengadukan dimana seharusnya polimer
membutuhkan waktu untuk stabil. Dari kasus ini juga dapat diketahui betapa
pentingnya dilakukan pengembangan utamanya pada skala pilot yang benar.
Baik dari uji yang dilakukan maupun volume sediaan dimana saat itu hanya
dibuat 20 L sediaan untuk skala pilot (proses filling cepat sehingga flokulasi
tidak terdeteksi) dengan target komersial mencapai 600 L. Semakin berisiko
suatu sediaan (stabilitas, dll) maka banyaknya bets pada skala pilot sedapat
mungkin mendekati jumlah bets komersial (min. 10%).
B. Kasus 2
Produksi perdana tablet “B” diperoleh hasil disolusi produk 2 bets TMS
(bets 1= 91; 2= 81; keberterimaan= 85). Data yang diperoleh dari tiap tahap
produksi (cetak, final mixing, pengeringan, granulasi) sama terkecuali nilai
D90 pada tahap granulasi dimana API bets 1 = 94 μm dan 2 = 76 μm.

Pembahasan
D90 menunjukkan 90% distribusi ukuran partikel API. (mis: D 90 = 94  90%
API memiliki ukuran ≤ 94 μm). Faktor yang dapat menurunkan disolusi,
antara lain peningkatan ukuran partikel, proses mixing magnesium stearat
terlalu lama, peningkatan kekerasan tablet, tekanan atomisasi dari FBD

76
 (fluid bed dryer). Dalam kasus ini usaha perbaikan yang sudah dilakukan
adalah dengan mengubah pengaturan kompresi proses cetak (atur kekerasan
tablet) namun hasil disolusi tidak berubah. Selanjutnya dilakukan
pengecekan nilai disolusi intrinsik API (bets 1 >> 2) dan densitas (bets 1=
0,36 g/mL; 2= 0,54 g/mL). Maka selanjutnya diputuskan untuk melakukan
pengukuran mikromiretik dengan alat yang mengukur specific surface area
yang dapat mengukur partikel by volume (D90 bets 1 dan 2 tidak berbeda
jauh) dan by number (D90 bets 1 << 2 hingga 200 kali lipat). Dari hasil
pengukuran by number di atas, ditemukan bahwa penyebab terjadinya error
adalah karena API bets 1 dan 2 berbeda grade dimana hal ini merupakan
kesalahan dari vendor atau supplier bahan.
C. Kasus 3
Pada skala pilot pengembangan produk injeksi parasetamol diketahui bahwa
hasil stabilita dari 3 bets pada ukuran bets yang sama memiliki variasi (bets
1 = 40; 2 = 90; 3 = 60; kriteria keberterimaan = 50). Selama proses
dilakukan proses flushing N2 untuk semua bets pada proses mixing dan
vacuum serta flushing pada proses filling.
Pembahasan
Parasetamol merupakan bahan yang rentan teroksidasi. Perlu diingat bahwa
proses pengusiran O2 dengan vacuum dan flushing hanya mengusir O2 yang
terdapat pada headspace (HS). Setelah dilakukan pengukuran kadar O 2
terhadap larutan, didapatkan bahwa kadar O2 bets 1 = 50 ppb; 2 = 8 ppb; 3 =
30 ppb. Maka kemudian untuk keperluan produksi komersial, ditetapkan
batasan kadar O2 larutan pada tahap mixing adalah 30 ppb. Penting untuk
dilakukan studi penetapan kadar O2 larutan dan HS baik pada proses mixing
maupun filling.
D. Kasus 4
Stabilita OS 1 bulan pada T = 60˚C produk sirup “D” hasil pilot (60 L)
diketahui TMS dimana stabilita skala lab (6 L) memenuhi syarat. Formula
pilot dan lab sama, alat proporsional, dan tahap proses sama. Diketahui
tahap pembuatan larutan, yaitu:
Larutan 1: purified water (T = 90˚C) + sukrosa + asam sitrat

77
 Larutan 2: larutan 1 + API + pewarna + essence
Larutan 3: larutan 2 + ad volume purified water
Pembahasan
Perlu diketahui bahwa pencampuran sukrosa dan asam sitrat dengan adanya
panas akan menghasilkan fruktosa. Fruktosa tersebut kemudian akan
merusak API. Tidak ditemukannya TMS pada skala lab karena suhu purified
water yang digunakan (jumlah kecil) turun dari 90˚C menjadi 50˚C dalam
waktu kurang dari 5 menit. Sedangkan pada skala pilot bahkan hingga
pembuatan larutan 3, suhu hanya turun sedikit, yaitu 90˚C menjadi 70˚C.
Maka tahap pencampuran yang dilakukan untuk mencegah terbentuknya
fruktosa adalah dengan mencampurkan purified water dengan sukrosa
kemudian didinginkan terlebih dahulu sebelum menambahkan asam sitrat.
E. Kasus 5
Dilakukan perubahan kemasan produk injeksi parasetamol dari yang
awalnya botol kaca jernih menjadi flexible bag, namun pada kondisi
fotostabilitas (paparan UV 1,2 juta lux) status stabilita fisik berubah menjadi
TMS (warna larutan menjadi merah muda degradasi).
Pembahasan
Bahan plastik (bag) dapat mentransmisikan sinar UV lebih banyak
(mencapai 90%) dan panjang gelombang yang berbeda apabila
dibandingkan dengan bahan kaca dimana sinar tersebut menimbulkan efek
radiasi dan menghasilkan energi yang kemudian dapat diserap oleh gugus
kromofor yang dimiliki oleh senyawa obat dan menyebabkan kerusakan
sediaan.

78
 BAB III
PEMBAHASAN

Praktek Kerja Profesi Apoteker (PKPA) periode 112 bidang industri

rotasi 2 telah dilaksanakan secara daring mulai tanggal 4 Januari hingga 13
Februari 2021. Kegiatan ini bertujuan untuk memberikan gambaran
tentang peran dan fungsi apoteker dalam industri farmasi pada masing-
masing departemen serta mengetahui penerapan dari aspek-aspek dalam
pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Fokus pembahasan
materi dari kegiatan PKPA kelompok 5 ialah tahapan produksi sediaan
infus parasetamol 100 mL mulai dari tahap formulasi hingga registrasi
produk. Tidak hanya itu, aspek lain yang berkaitan seperti tata letak atau
layout area dan aspek bisnis juga berpengaruh dalam pertimbangan
produksi komersial sediaan.
Pada PP Nomor 51 Tahun 2009 disebutkan bahwa apoteker memiliki
peran sesuai tanggung jawab dalam pembuatan produk farmasi termasuk
pengendalian mutu sediaan farmasi, pengamanan, pengadaan,
penyimpanan, dan pendistribusi atau penyaluranan obat, pengelolaan obat,
serta pengembangan obat. Salah satu sarana dalam melaksanakan
pekerjaan kefarmasian terutama terkait pembuatan dan pengendalian mutu
sediaan farmasi adalah industri farmasi. Pada PP Nomor 51 tahun 2009
juga disebutkan bahwa industri farmasi minimal memiliki tiga orang
apoteker sebagai penanggungjawab masing-masing pada bidang pemastian
mutu, produksi, dan pengawasan mutu. Untuk menjamin pembuatan
produk farmasi sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi syarat
izin edar, bermutu, dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan
maka dalam pembuatan produk farmasi diperlukan pedoman dimana
sesuai regulasi yang diterapkan di Indonesia, pedoman yang digunakan
adalah CPOB yang ditetapkan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan
(BPOM) Republik Indonesia. Bukti sebuah industri sudah menerapkan
aspek yang tertera dalam CPOB dapat dilihat melalui sertifikasi CPOB
yang sebelumnya didapatkan.

79
 Sebelum memutuskan untuk melakukan produksi suatu sediaan
farmasi, diperlukan perencanaan dan penyusunan proposal bisnis dimana
berisi pertimbangan dari berbagai aspek yang akan mempengaruhi
keberlangsungan peredaran produk di pasar. Tidak hanya dari segi bisnis,
sediaan farmasi tentunya juga harus memperhatikan dari segi keamanan
(safety), kebermanfaatan (efficacy), dan kualitas/mutu (quality) sediaan
sehingga dapat memenuhi tujuan utama diproduksinya sediaan tersebut,
yaitu peningkatan kualitas hidup pasien. Keberhasilan komersialisasi suatu
produk tidak dapat terlepas dari integrasi kerja berbagai pihak dan
departemen yang ada di dalam maupun luar industri farmasi yang
bersangkutan.
Perusahaan yang merupakan produsen barang atau jasa memerlukan
sebuah sistem untuk mencapai tujuannya, baik itu dari aspek bisnis
maupun sosial. Sesuai dengan yang tercantum dalam CPOB 2018, industri
farmasi harus menetapkan manajemen puncak yang mengarahkan dan
mengendalikan perusahaan atau pabrik dengan kewenangan dan tanggung
jawab memobilisasi sumber daya untuk mencapai kepatuhan terhadap
regulasi. Manajemen puncak bertanggung jawab untuk pencapaian sasaran
mutu, yang memerlukan partisipasi dan komitmen dari personel pada
semua tingkat di berbagai departemen dalam perusahaan, juga pemasok
dan distributor. Untuk dapat mencapai sasaran mutu tersebut, diperlukan
sebuah sistem mutu yang didesain secara komprehensif dan diterapkan
secara benar. Tidak hanya mencakup cara pembuatan obat yang baik,
sistem juga harus dapat mencakup manajemen risiko mutu.
Gagasan ide suatu produk umunnya akan diusulkan oleh pihak
marketing dimana mempertimbangkan dari kebutuhan dan trend pasar
yang sedang maupun akan terjadi. Usulan tersebut kemudian akan
diserahkan dan didiskusikan bersama dengan departemen lain, utamanya
departemen R&D dan regulatory affair. R&D merupakan departemen
yang bertanggung jawab dalam proses penelitian dan pengembangan
produk dimana dari yang awalnya hanya merupakan sebuah ide dapat
diubah menjadi produk nyata. Pada tahap ini industri dapat memutuskan

80
untuk mengembangkan produk sendiri yang merupakan bagian dari R&D
ataukah dengan bantuan dari industri lain. Bantuan dari industri lain yang
dimaksud dapat berupa transfer teknologi maupun alih daya. Transfer
teknologi dilakukan apabila produk yang akan diproduksi berupa produk
generik. Penelitian dan pengembangan obat juga dapat dilakukan oleh
R&D industri sendiri maupun mengalihdayakan pada industri lain dengan
berbasis kontrak (Contract Research Organization/CRO). Usulan yang
ada kemudian tidak hanya disusun berupa proposal rencana produksi saja
melainkan juga mencakup studi atau uji kelayakan produk. Semua
proposal atau usulan pengembangan produk yang masuk harus
didokumentasi disertai dengan alasan persetujuan maupun penolakan
sebagai pertimbangan pengembangan produk di masa mendatang.
Dalam proses penelitian dan pengembangan produk sudah pasti
terdapat studi literatur. Studi terhadap produk dan berbagai aspek yang
berkaitan dapat dilakukan melalui kompendial, guideline, maupun data
dari produk originator. Perlu diingat bahwa studi literatur menggunakan
data dari originator memerlukan pertimbangan kualitas dari originator
tersebut. Hal tersebut dapat diketahui dengan melihat tercantum atau
tidaknya produk dalam daftar yang ada pada badan regulator, seperti FDA.
Apabila tidak dapat menggunakan proses transfer teknologi, maka industri
dapat melakukan reverse engineer dimana dilakukan dengan cara meneliti
sediaan originator dalam bentuk produk jadi melalui penelitian secara
mikroskopik, dan lain sebagainya. R&D banyak memiliki peran dalam
penelitian dan pengembangan produk mulai dari skala lab, skala pilot,
hingga komersialisasi dengan bertanggung jawab dalam proses transfer
teknologi kepada departemen terkait, misalnya produksi, QC, QA, dan lain
sebagainya. Hal yang ditetapkan selama proses pengembangan produk
masih berupa hipotesis dan bersifat tentatif dimana dapat diubah
menyesuaikan kondisi saat komersialisasi. Maka dari itu, untuk
mengurangi risiko terjadinya deviasi saat komersialisasi, tahap
pengembangan skala lab dan pilot dibuat sedekat dan seproporsional
mungkin serta sebisa mungkin dilaksanakan dengan sistem GMP/CPOB.

81
 Persediaan bahan baku dan bahan kemas yang digunakan untuk
produksi sediaan dikelola oleh pihak PPIC. Tidak hanya pengelolaan
dalam penyimpanan material, PPIC juga berperan dalam memilih dan
menentukan vendor atau pemasok yang sesuai. Dari aspek bisnis, PPIC
diberi kepercayaan untuk meminimalkan ‘uang mati’ perusahaan. Uang
mati yang dimaksud adalah perhentian pergerakan material pada
penyimpanan sebagai inventaris sehingga tidak terdapat uang masuk.
Selain dilihat dari segi bisnis, PPIC juga perlu melakukan penjaminan
mutu terhadap material hingga mendekati masa kadaluarsa material
tersebut selama penyimpanan atau dapat juga disebut dengan following-up
check/FUC). FUC dilakukan dengan tujuan untuk menjaga mutu material
tetap sesuai dengan spesifikasi dan terhindar dari kontaminasi maupun
ketercampurbauran dengan material lain hingga saatnya material tersebut
digunakan atau hingga batas expired-nya.
Sebelum masuk ke dalam proses produksi, material terlebih dahulu
ditimbang sesuai dengan jumlah yang dibutuhkan. Proses penimbangan
material perlu dilakukan sesuai prosedur yang sudah ditetapkan untuk
meminimalisir risiko terjadinya kesalahan. Adanya kesalahan pada proses
penimbangan dapat berakibat pada kesalahan produksi dan kegagalan
produk. Untuk itu, diperlukan penyusunan prosedur yang berorientasi pada
manajemen risiko. Hal tersebut berlaku tidak hanya untuk penimbangan,
namun juga prosedur proses lain sehingga dapat menghasilkan produk
sesuai dengan yang direncanakan sebelumnya.
Proses produksi sediaan hingga pengemasan mengikuti standar
prosedur yang telah disusun saat proses pengembangan produk. Oleh
karena itu, penting dilakukan proses scale-up dengan mempertimbangkan
proporsionalitas produk antara skala lab, pilot, dan komersial. Proses
tersebut dapat dilakukan secara optimal dengan melakukannya berdasar
pertimbangan ilmiah dan kuantifikasi data. Beberapa hal yang perlu
dipertimbangkan ialah kapasitas mesin dan perbedaan kuantitas/massa
produksi. Kesalahan yang umum terjadi disebabkan karena kurangnya
pertimbangan berkaitan dengan akibat yang dapat ditimbulkan karena

82
adanya perbedaan yang telah disebutkan di atas. Misalnya saja, lama
waktu transfer panas sediaan pada skala pilot yang lebih singkat
dibandingkan dengan saat komersial. Hal tersebut terjadi karena massa
sediaan yang berbeda dimana semakin besar massa sediaan, maka akan
semakin lama waktu yang dibutuhkan untuk terjadinya perpindahan
panas/kalor (menurunkan suhu sediaan). Diterapkannya basis ilmiah dan
terkuantifikasi dalam pengembangan produk juga bertujuan untuk
memudahkan dan menjamin validitas proses dan material utamanya saat
pelaksanaan transfer teknologi. Hal tersebut akan meminimalkan adanya
subjektivitas personel dalam interpretasi data atau informasi sehingga
produk yang dihasilkan dapat sesuai dengan spesifikasi dan mutu yang
direncanakan.
Pengawasan dan pengendalian mutu dilaksanakan oleh departemen
QC (Quality Control) dengan melakukan uji terhadap produk. Uji yang
dilakukan berkaitan dengan kesesuaian hasil produk dengan spesifikasi
yang sudah ditentukan. Selain dari memperhatikan hasil uji, tentunya QC
juga harus memperhatikan komponen yang terlibat dalam proses uji.
Komponen yang dimaksud antara lain, personel (analis, admin, teknisi),
instrumen (HPLC, stability room, dll), reagen, dokumentasi, dan masih
banyak lagi. Dalam pengelolaannya, perlu diterapkan sistem yang
tervalidasi sehingga proses berjalan efektif dan efisien. Misalnya sistem 5S
(Seiri, Seiton, Seiso, Seiketsu, dan Shitsuke) untuk pengelolaan reagen dan
pemanfaatan software LIMS (Laboratory Information Management
System) untuk pengelolaan lab QC. Karena performa personel dalam
melakukan pengujian terhadap sampel sangat memengaruhi hasil uji, maka
diperlukan pemantauan dan supervisi. Performa atau kinerja dari personel
dapat dipantau dengan melakukan penilaian dan analisa. Penilaian dapat
dilakukan dengan melihat pengetahuan personel terhadap suatu aspek
pengujian, misalnya pengetahuan dasar mengenai HPLC mencakup
komponen instrumen, proses pengujian, dan hasil pengujian. Ditetapkan
nilai minimum yang harus dicapai oleh tiap personel sebagai kriteria
kualifikasi. Adanya personel dengan nilai di bawah nilai minimum yang

83
ditetapkan berarti dibutuhkan adanya pelatihan. Pelatihan dapat dilakukan
oleh supervisor (kepala pengawasan mutu) maupun personel lain dengan
kualifikasi nilai kinerja tinggi. Meskipun seorang personel dapat
memberikan pelatihan kepada personel lain, pelaksanaan pelatihan
tersebut perlu diawasi atau supervisi oleh penanggung jawab yang
bersangkutan. Untuk melihat efektivitas pelaksaanaan pelatihan, maka
dilakukan penilaian ulang terhadap personel. Adanya kenaikan nilai
kinerja menunjukkan efektivitas dari kegiatan pelatihan yang
dilaksanakan.
QA (Quality Assurance) bertanggung jawab dalam memutuskan
disposisi terhadap suatu produk. Disposisi dapat berupa berabagai macam,
antara lain “LULUS UJI/APPROVED”, “DITOLAK/REJECT”, atau
“PROSES ULANG/REPROCESS”. Keputusan disposisi produk berdasar
pertimbangan terpenuhinya spesifikasi dan tentunya berkaitan dengan
mutu produk. Suatu produk yang diproses ulang biasanya merupakan
produk dengan penyimpangan atau kesalahan produksi yang tidak
mempengaruhi mutu atau stabilitas sediaan, misalnya salah cetak pada
kemasan atau label dan lain sebagainya. Produk yang tidak dapat diproses
ulang maka selanjutnya perlu dimusnahkan sesuai dengan prosedur
pemusnahan untuk mencegah terjadinya kehilangan dan penyalahgunaan.
Selama proses produksi dan pengujian produk juga perlu
diperhatikan mengenai kebersihan dan sanitasi serta pengelolaan limbah.
Kebersihan mencakup dari alat/instrumen, ruang, dan produk. Penentuan
kelas kebersihan utamanya mempertimbangkan risiko terjadinya
kontaminasi pada suatu proses. Tidak hanya dengan proses sanitasi,
kebersihan dijaga dengan penyusunan prosedur dan protokol pakaian kerja
personel yang sesuai. Selebihnya untuk menghindari adanya kontaminasi
silang antar bets produksi baik di area produksi maupun lab uji dilakukan
prosedur pembersihan atau sanitasi yang sebelumnya perlu dilakukan
proses validasi (cleaning validation). Beberapa hal yang perlu divalidasi
dalam proses tersebut antara lain adalah efektivitas pembersihan,
penggunaan bahan pembersih, hingga deteksi kontaminan dan pembersih.

84
Selain dari kebersihan, perlu juga diperhatikan mengenai pengelolaan
limbah. Limbah dapat berupa limbah B3 (bahan berbahaya dan beracun)
maupun non-B3. Prosedur pemusnahan limbah yang sesuai perlu disusun
sehingga dilakukan proses penanganan yang tepat untuk tiap kategori
limbah.
Selain dari hal-hal yang berhubungan dengan proses dan operasional
seperti yang telah disebutkan di atas, hal utama yang juga perlu
diperhatikan adalah penataan layout area dalam industri termasuk juga
penetapan dan pengaturan sistem tata udara serta tekanan area. Penataan
layout juga disertai dengan penetapan alur pergerakan personel dan
material. Adanya prosedur tetap dan terkontrol akan membantu
meningkatkan efektivitas dan efisiensi aktivitas kerja dalam industri.
Segala hal terkait aspek pengendalian dan penjaminan mutu, termasuk
juga penataan layout telah diatur sedemikian rupa di pedoman CPOB dan
diperlukan adanya pengawasan oleh apoteker sebagai penanggung jawab
di tiap area.

85
 BAB IV
KESIMPULAN DAN SARAN

4.1 Kesimpulan
1. Apoteker berperan penting dalam rangkaian kegiatan produksi produk
farmasi di industri farmasi utamanya untuk menjamin produk farmasi
yang dihasilkan aman, bermutu dan efektif.
2. Apoteker dalam industri farmasi menjadi penanggung jawab dan
pengawas dalam penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) di
industri dalam semua aspek kegiatan produksi produk farmasi.
3. Diperlukan kerja yang terintegrasi pada setiap kegiatan produksi dari tiap
departemen untuk dapat menghasilkan produk dengan spesifikasi sesuai
dengan yang telah ditentukan serta aman, bermutu dan efektif.

4.2 Saran
Pelaksanaan PKPA Industri secara daring selama masa pandemi ini kurang
dapat memberi gambaran kepada mahasiswa mengenai penerapan pekerjaan
farmasi oleh apoteker dalam industri farmasi sehingga perlu ada metode
penyampaian materi lain yang dapat diberikan, seperti live streaming atau media
simulasi kegiatan produksi untuk memudahkan mahasiswa PKPA dalam
memahami, utamanya integrasi pengetahuan dari teori yang sudah didapatkan
sebelumnya dengan penerapan praktiknya dalam industri farmasi.

86
 DAFTAR PUSTAKA

Association of Southeast Asian Nations (ASEAN), 2016. ASEAN Common

Technical Dossier (ACTD). Jakarta: The ASEAN Secretariat.
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. 2018. Pedoman Cara
Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan
Republik Indonesia.
Committee for Human Medicinal Products. 2006. ICH guideline Q9 on Quality
Risk Management. International Conference Harmonisation. London:
European Medicines Agency
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2009. Peraturan Pemerintah No. 51
Tahun 2009 Tentang Pekerjaan Kefarmasian. Jakarta: Departemen
Kesehatan Republik Indonesia.
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. 2010. Peraturan Menteri Kesehatan
Republik Indonesia Nomor 1799/Menkes/Per/XII/2010 tentang Industri
Farmasi. Jakarta: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. 2016. Peraturan Menteri Kesehatan
Republik Indonesia Nomor 70 Tahun 2016 tentang Standar dan
Persyaratan Kesehatan Lingkungan Kerja Industri. Jakarta: Kementerian
Kesehatan Republik Indonesia.

87
Lampiran-1 Alur Prosedur Sertifikasi CPOB

88
 LAPORAN TUGAS KHUSUS
PENGEMBANGAN PRODUK SEDIAAN INFUS PARASETAMOL 100 ML
KEMASAN KACA

Oleh
Lailatul Zakiyah Gifanda, S.Farm./052013143130

PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER

PERIODE 112
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA
2020

89
I. Judul
Pengembangan Produk dan Registrasi Sediaan Infus Parasetamol 100 mL
Kemasan Kaca.

II. Pendahuluan
Infus merupakan sediaan parenteral dengan volume besar yang
merupakan sediaan cair steril dan mengandung obat dan ditujukan untuk
manusia. Infus dengan kategori volume besar bermakna sediaan yang
memiliki volume 100 ml atau lebih. Infus intravena merupakan sediaan
steril berupa larutan atau emulsi, bebas pirogen dan sedapat mungkin dibuat
isotonis terhadap darah dimana penggunaannya adalah dengan disuntikkan
langsung ke dalam vena dengan volume relatif banyak. Infus intavena harus
jernih dan praktis bebas partikel (Kemenkes RI, 2020).
Injeksi parasetamol pada tugas khusus ini dirancang memiliki volume
100 ml dalam gelas vial dengan kandungan bahan aktif, yaitu satu (1) gram
parasetamol. Susunan formula sediaan infus parasetamol dapat mengacu
pada Reference Drug Listed (RLD) atau produk yang sudah terdaftar di
badan pengawas (FDA, BPOM, dan lain sebagainya). Melihat pada RLD
yang terdaftar pada FDA, formula untuk infus parasetamol yang dapat
digunakan sebagai acuan adalah mengandung 1000 mg parasetamol, 3670
mg mannitol, 10 mg sistein, serta WFI (Water for Injection) q.s. (FDA,
1951; Mallinckrodt Pharm., 2020)
Parasetamol atau juga memiliki nama lain asetaminofen (APAP)
merupakan agen analgesik dan antipiretik non-opioid yang digunakan untuk
mengobati nyeri dan demam. Tenaga kesehatan biasa menggunakan obat ini
untuk pasien sebagai agen tunggal untuk nyeri ringan hingga sedang dan
dalam kombinasi dengan analgesik opioid untuk nyeri parah (Gerriets et al.,
2020). Menurut Badan Pengawas Obat dan Makanan A.S. (FDA), saat ini
terdapat 235 resep dan produk obat bebas yang telah disetujui beredar yang
mengandung asetaminofen sebagai bahan aktif. Jika digunakan sesuai
petunjuk, asetaminofen sangat aman dan efektif. Namun apabila dikonsumsi
secara berlebihan atau penggunaan bersama konsumsi alkohol, obat ini

90
 dapat menimbulkan hepatotoksisitas dan kerusakan hati yang tidak dapat
diperbaiki atau irreversible (Blough dan Wu, 2011).
Parasetamol dan turunan para-aminofenol lainnya mememiliki efek
analgesik dan antipiretik namun lemah dalam efek anti-inflamasi.
Parasetamol memiliki mekanisme kerja sebagai NSAID dengan melakukan
inhibisi sintesis prostaglandin baik sentral maupun perifer. Secara intravena,
parasetamol diberikan selama 15 menit dengan perhitungan dosis sebagai
berikut:
 BB > 50kg, dosis tunggal 1 gram selama 4 jam atau lebih, maksimum
4 gram dalam sehari.
 BB 30-50 kg, dosis tunggal 15 mg/kg setiap 4 jam atau lebih,
maksimal 60 mg/kg (hingga 3 gram) sehari.
Catatan: Pemberian maksimal dosis intravena 3 gram sehari tidak
dapat digunakan pada pasien dengan kondisi alkoholisme kronis,
malnutrisi kronis, dan/atau dehidrasi.
Efek samping parasetamol antara lain gangguan pencernaan, hipotensi, dan
pengaruh terhadap fungsi ginjal. Parasetamol mengalami proses
metabolisme di liver oleh karena itu dikontraindikasikan dengan pasien
yang memiliki kelainan fungsi hati dan disfungsi hepatoseluler berat
(Sweetman, 2014).

III. Tujuan
Tujuan dilakukan tugas ini adalah untuk mengetahui dan memahami
tahapan dalam melakukan pengembangan produk serta registrasi sediaan
steril infus parasetamol 100 mL dalam industri farmasi.

IV. Kegiatan
Pelaksanaan dan penyusunan laporan tugas khusus mengenai tahapan
pengembangan produk serta registrasi sediaan steril infus parasetamol 100
mL dalam industri farmasi ini dilakukan dengan bimbingan oleh preseptor
melalui daring dimana dilakukan mulai tanggal 4 Januari–13 Februari 2021.

V. Hasil dan Pembahasan

91
 Sediaan infus parasetamol 100 mL yang direncanakan untuk diproduksi
termasuk ke dalam golongan obat generik. Obat generik yang dimaksudkan
disini merupakan obat yang memiliki kandungan bahan aktif serta kegunaan
atau indikasi sama dengan originator. Daftar obat yang sudah disetujui oleh
FDA khususnya dari segi efektivitas dan keamanannya dapat dilihat pada
Orange Book (https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfm).
Salah satu informasi produk dari originator atau RLD (Reference Listed
Drug) yang digunakan sebagai acuan dalam penyusunan tugas ini adalah
Asetaminofen 10 mg/mL injeksi yang diproduksi oleh PT. Fresenius Kabi
dimana produk terdaftar dan disetujui oleh FDA. Informasi produk tersebut
dapat diakses melalui laman resmi FDA
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204767s000lbl.
pdf. Selain itu juga terdapat beberapa produk lain yang termasuk ke dalam
kategori obat generik yang dapat digunakan sebagai acuan, yaitu Perfalgan ®
atau yang saat ini sudah berganti nama menjadi Ofirmev ® dan Apotel®. Di
samping dari informasi produk yang sudah beredar, penyusunan spesifikasi
produk juga dapat mengacu pada kompendial, seperti Farmakope Indonesia,
USP, European Pharmacopoeia, dan lain sebagainya atau guideline yang
dikeluarkan oleh FDA, WHO, dan juga pedoman atau acuan lainnya yang
dapat dipertanggungjawabkan kebenarannya.
Sebelum industri memutuskan untuk melakukan produksi suatu sediaan,
maka dilakukan perencanaan serta penyusunan pengembangan produk. Hal
yang paling utama dalam pembuatan produk selain dari segi bisnis adalah
keamanan serta mutu atau kualitas produk. Industri harus dapat membuat
produk yang aman, bermutu tinggi, dan tentunya dengan harga yang
terjangkau. Industri harus dapat menjamin bahwa sediaan stabil selama
proses distribusi, penyimpanan hingga sampai ke tangan pasien. Dalam hal
sediaan infus parasetamol, maka diperlukan penjaminan utamanya stabilitas
dari segi rute degradasi sediaan. Langkah pertama dan dasar yang dapat
dilakukan untuk menjaga stabilitas dan mutu sediaan adalah dengan
penyusunan formula yang tepat. Adanya karakteristik bahan aktif yang
kurang sesuai dengan spesifikasi yang diharapkan dapat diperbaiki dengan

92
 ditambahkannya bahan tambahan. Meskipun begitu, penambahan macam
bahan tambahan juga diusahakan seminimal mungkin sehingga mengurangi
risiko adanya interaksi atau risiko lainnya.

5.1 Formula
Tabel 1. Formula Produk Paramolin Infus i.v. Parasetamol 10 mg/mL
Bahan Fungsi Jumlah (mg)
Parasetamol Bahan Aktif 1000
Manitol Agen Tonisitas 3670
L-sistein Antidotum
Antioksidan 10
Dapar sitrat
WFI Pelarut qs

Susunan formula (Tabel 1) mengikuti formula sediaan Asetaminofen 10

mg/mL injeksi yang dapat diakses pada laman resmi FDA yang sudah
disebutkan sebelumnya. Produk yang dibuat merupakan produk dengan
kategori kesamaan menurut FDA, yaitu Q2 dimana bermakna quantitatively
same atau sama secara kuantitatif. Formula disusun sesuai dan sama baik
dari bahan maupun jumlah dengan produk acuan atau yang tertulis pada
informasi produk. Hal ini nantinya akan berpengaruh pada pelaksanaan uji
bioekivalensi, baik secara in vitro, in vivo, atau biowaiver. Manitol sebagai
agen tonisitas dimaksudkan untuk menjaga tonisitas sediaan dimana sediaan
infus parasetamol diinginkan bersifat isotonik karena dimaksudkan untuk
tetap berada pada sistem intravaskular (Rosenthal, 2006). Fungsi utama dari
L-sistein adalah sebagai antidotum atau penetralisir efek toksik yang
ditimbulkan oleh pemakaian parasetamol (Mehrpour dan Ballali-Mood,
2011). Selanjutnya untuk antioksidan digunakan bahan tambahan sistein
yang juga dapat berfungsi sebagai dapar. Antioksidan digunakan guna
mencegah terjadinya degradasi sediaan melalui jalur oksidasi sedangkan
dapar digunakan untuk menjaga pH sediaan sesuai dengan yang
dipersyaratkan pada kompendial. Kemudian tentunya WFI (Water for
Injection) sebagai pelarut sediaan. Sebagai penyesuai pH digunakan asam
hidroklorida (HCl) dan/atau natrium hidroksida (NaOH) dimana jumlah

93
 pasti penambahannya ditetapkan saat proses scale-up dan komersialisasi
produk.

5.2 QTPP
Untuk menyusun spesifikasi produk dan kemasan sediaan infus
parasetamol, terlebih dahulu disusun QTPP atau Quality Target Product
Profile (bentuk sediaan, rute pemberian, kekuatan/dosis, farmakokinetik,
stabilitas, kemasan, dll) yang dapat dilihat pada Tabel 2 di bawah. Setelah
QTPP disusun kemudian dilakukan penyusunan spesifikasi produk. Tata
cara penulisan QTPP dapat mengacu pada guideline yang ditulis oleh FDA,
yaitu Q8(R2) Pharmaceutical Development dan Quality by Design for
ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms. Tata cara
penulisan tersebut tidak hanya berlaku untuk QTPP saja melainkan juga
untuk spesifikasi dan CQA (Critical Quality Attributes).

Tabel 2. QTPP Produk Paramolin Infus i.v. Parasetamol 10 mg/mL

QTPP Target Justifikasi
Bentuk Sediaan Cairan infus
Pelepasan Segera (immediate)
Sama dengan RLD1
Rute Administrasi Intravena
Kekuatan 1g/100mL
Farmakokinetika Tmax ≤15 menit - Memenuhi bioekivalensi
- Memastikan OOA dan
efektivitas
Stabilitas ≥2 tahun (<30˚C) Ekuivalen atau lebih baik dari
RLD1
Spesifikasi Produk:
Tampilan fisik
Sesuai dengan yang dipersyaratkan di kompendial atau
Identifikasi
standar lain (Tabel CQA)
Assay
Batas Mikroba
Sistem pengemasan Terkualifikasi dan Menjaga mutu produk mulai dari
sesuai dengan sediaan penyimpanan hingga distribusi
infus selama masa shelf-life yang
ditargetkan serta menjamin
sterilitas produk (terhindar dari
mikroorganisme)

5.3 Spesifikasi Produk

94
 Pertimbangan awal dalam penentuan spesifikasi produk (Tabel 3) pada
sediaan infus parasetamol adalah produk yang sudah beredar (originator).
Pertimbangan penentuan spesifikasi produk dan kemasan yang paling utama
adalah pengaruhnya terhadap efektivitas, kualitas, dan keamanan produk
mulai dari penyimpanan hingga sampai ke tangan konsumen. Penentuan
target dari parameter spesifikasi seperti pH, batas endotoksin, hingga warna
sediaan sedapat mungkin dilakukan secara kuantitatif sehingga dapat
terstandarisasi. Kuantifikasi warna sediaan cair dapat dilihat pada Europe
Pharmacopoeia. Kuantifikasi warna tersebut menggunakan kode warna
(Bn9, Yw9, Gn9 or Rd9) dimana semakin kecil angka, maka warna akan
semakin pekat. Spesifikasi pH dan tonisitas sediaan sebaiknya ditulis dalam
rentang. Target lebih spesifik (satu titik/nilai) ditentukan pada saat
development atau pengembangan produk. Penulisan angka belakang koma
pada spesifikasi perlu diperhatikan karena akan menentukan tindak lanjut
pada pengambilan keputusan. Misalnya, dituliskan kadar bahan aktif yang
dipersyaratkan 90,0–110,0% maka apabila setelah pengujian didapatkan
kadar 110,2% berarti sediaan tidak memenuhi kadar yang dipersyaratkan
pada spesifikasi. Sedangkan apabila pada spesifikasi dituliskan 90–110%,
maka kadar sediaan dari hasil pengujian termasuk memenuhi syarat.
Selanjutnya untuk Spesifikasi volume ditulis sesuai dengan volume sediaan
yang tertera pada USP dimana terdapat penambahan volume cairan sebesar
2% untuk sediaan dengan volume 100 mL. Sedikit berbeda dengan
spesifikasi sediaan pada umumnya, spesifikasi sediaan parasetamol perlu
mencantumkan parameter batas impurities, yaitu aminofenol dimana target
ditulis sesuai dengan persyaratan pada FI VI. Aminofenol merupakan
produk degradasi dari parasetamol yang bersifat sedikit toksik dimana pada
kadar tertentu dari sebuah uji pada hewan ditemukan adanya efek
nefrotoksik dan methemogobinemia (Wyszecka-Kaszuba et al., 2001).
Selain dari aminofenol, FI VI juga mempersyaratkan batasan terhadap
cemaran lain dimana dapat dilihat pada Tabel 3 di bawah pada bagian
parameter impurities (cemaran). Spesifikasi bahan baku (raw material/RM)
berbeda dengan spesifikasi produk dimana untuk RM, persyaratan yang

95
harus dipenuhi tertera secara terpisah di monografi kompendia (FI VI) dan
biasanya persyaratan yang ditetapkan adalah lebih ketat apabila
dibandingkan dengan produk.

96
 Tabel 3. Spesifikasi Produk Paramolin Infus i.v. Parasetamol 10 mg/mL
Parameter Spesifikasi Keterangan
pH 4,0-6,5 pH yang dipersyaratkan
Farmakope Indonesia VI
untuk infus parasetamol
adalah 4,0-6,5. Selain itu, pH
5,5 digunakan oleh produk
“Ofirmev 10 mg/ml solution
for infusion” yang telah
beredar di pasaran.
Bahan Uji Pengaburan Cahaya (volume Sesuai yang dipersyaratkan
partikulat kecil) Farmakope Indonesia VI
≥10 µm  6000 partikel untuk sediaan infus
≥25 µm  600 partikel/wadah parasetamol
Uji Mikroskopik (volume kecil)
≥10 µm  3000 partikel
≥25 µm  300 partikel/wadah
Endotoksin Tidak lebih dari 2,0 unit endotoksin FI Sesuai yang dipersyaratkan
Bakteri per mg paracetamol Farmakope Indonesia VI
untuk sediaan infus
parasetamol
Sterilitas steril Sesuai yang dipersyaratkan
Farmakope Indonesia VI
untuk sediaan infus
parasetamol
Identifikasi Positive for paracetamol Untuk menjamin safety dan
efficacy produk yang
diberikan ke pasien
Tampilan jernih tidak berwarna tidak lebih dari Mengacu pada produk yang
fisik standart warna Bn9, Yw9, Gn9 atau telah beredar di pasaran dan
Rd9. (Europe Pharmacopoeia) disesuaikan dengan European
Pharmacopoeia
Assay 90,0-110,0% dari jumlah yang tertera Sesuai yang dipersyaratkan
pada etiket Farmakope Indonesia VI
untuk sediaan infus
parasetamol
Tonisitas 280-300 mosm/liter. (Apotel; Infusion larutan disebut isotonik jika
Nurses Society) tonisitasnya berada dalam
(atau mendekati) kisaran
normal untuk serum darah
yaitu 280 dan 300 mOsm /
liter.
Impurities Nama Batas Sesuai yang dipersyaratkan
(cemaran) 4-aminofenol Tidak lebih dari Farmakope Indonesia VI
0,1 kali respons untuk sediaan infus
puncak utama parasetamol

97
 Larutan baku A
(0,1%)
4- Tidak lebih dari
kloroasetanilid 0,001 kali respons
puncak utama
Larutan baku A
(10bpj)
Cemaran lain Tidak lebih dari
0,25 kali respons
puncak utama
Larutan baku A
(0,25%)
Total cemaran Tidak lebih dari
selain 2,5 kali respons
senyawa puncak utama
sejenis A Larutan 2 (0,5%)

Volume 102% dari 100mL (Apotel) Mengacu pada produk yang

telah beredar di pasaran dan
disesuaikan dengan USP 32

98
5.4 Spesifikasi Kemasan
Selain dari sediaan, diperlukan juga penyusunan spesifikasi kemasan
(Tabel 4). Kemasan bertujuan untuk melindungi sediaan baik dari risiko
bahaya mekanis, biologis, maupun kimiawi. Elastomer merupakan
komponen dasar dari karet/rubber. Terdapat berbagai jenis dan tipe dari
karet dimana sifat dan penggunaannya berbeda, dapat dilihat di pedoman
seperti Pharmaceutical Packaging Handbook atau Pharmaceutical
Packaging Technology. Dalam penentuan kemasan primer utamanya pada
sediaan cair parenteral diperlukan pertimbangan bahan kemasan yang
bersifat impermeable/tahan terhadap air, uap air, oksigen, dan cahaya. Sifat
impermeable terhadap uap air diperlukan untuk mencegah terjadinya water
loss dimana dapat terjadi apabila ada proses penguapan pada sediaan selama
penyimpanan maupun distribusi. Adanya penguapan air dari sediaan dapat
berakibat pada peningkatan konsentrasi sediaan sehingga meningkatkan
risiko toksisitas. Kemampuan karet/rubber untuk mencegah keluarnya uap
air (water loss) dapat diketahui melalui nilai water vapor transmission rate.
Sebenarnya untuk bisa menurunkan water loss sediaan cair dapat dilakukan
dengan meningkatkan viskositas, namun hal tersebut dapat menurunkan
akseptabilitas sediaan pada pasien (kesakitan saat disuntikkan). Maka dari
itu, yang dapat dilakukan adalah dengan memodifikasi kemasan, seperti
overwrap atau mengganti bahan kemasan. Bahan plastik (bag) dapat
mentransmisikan sinar UV lebih banyak (mencapai 90%) apabila
dibandingkan dengan bahan kaca dimana sinar tersebut dapat diserap oleh
gugus kromofor yang dimiliki oleh senyawa obat dan menyebabkan
kerusakan sediaan.

99
 Tabel 4. Spesifikasi Kemasan Produk Paramolin Infus i.v. Parasetamol 10
mg/mL
Bahan Justifikasi
Kemasan primer
Wadah Kaca borosilikat (type I) Lebih kedap terhadap air,
oksigen, dan uap air serta tahan
terhadap kondisi ekstrim (suhu
tinggi, asam, basa, dll) (Sacha et
al., 2010).
Penutup Klorobutil Tidak dapat ditembus air dan
uap air, oksigen, dan cahaya
(Bauer, 2016).
Kemasan sekunder
Box Karton Menjaga kualitas dan stabilitas
sediaan serta mempermudah
penanganan dan identifikasi saat
penyimpanan dan distribusi
Cap Aluminium Kuat, kedap udara, tahan pecah
sehingga dapat menjaga
integritas segel saat
pengangkutan, penanganan, dan
penyimpanan (WHO, 2002).

Pertimbangan pemilihan bahan kemasan sediaan infus parasetamol antara

lain melalui:
a. Jalur oksidasi parasetamol melalui oksigen dan cahaya
b. Sterilitas sediaan
c. Safety dan efficacy sediaan
d. Akseptabilitas sediaan
Untuk kemasan primer digunakan wadah yang dibuat dari bahan gelas/kaca
tipe I, yaitu borosilikat karena lebih kedap terhadap air, oksigen, dan uap air
serta tahan terhadap kondisi ekstrim (suhu tinggi, asam, basa, dll) apabila
dibandingkan dengan bahan dan kaca tipe lain. Meskipun botol kaca hampir
tidak mentransmisikan UV, namun untuk tetap menjamin mutu dan menjaga
stabilitas sediaan utamanya dari cahaya, maka sebaiknya digunakan
individual box sebelum dimasukkan ke dalam boks karton. Susunan
kemasan sediaan infus parasetamol 100 mL adalah sebagai berikut:
a. Primer  botol kaca dan penutup karet
b. Sekunder  aluminum cap dan individual box

100
 c. Tersier  boks karton (master box)
Pertimbangan penentuan jumlah sediaan (botol) dalam master box adalah
dari segi berat sediaan dimana sedapat mungkin sistem pengemasan
memudahkan handling saat distribusi dan penerimaan oleh customer. Selain
itu juga mempertimbangkan dari segi cost, yaitu efisiensi harga pengemasan
yang nantinya akan mempengaruhi harga jual produk.

5.5 CQA
Dari berbagai macam parameter yang terdapat pada spesifikasi kemudian
selanjutnya dilakukan penyusunan CQA atau Critical Quality Attributes
(tampilan fisik, pH, endotoksin bakteri, bahan partikulat, sterilitas, dll)
dimana menunjukkan parameter dari spesifikasi yang bersifat kritis. Kritis
yang dimaksud adalah terpenuhinya parameter spesifikasi sangat
berpengaruh terhadap efektivitas, kualitas, dan keamanan produk. Meskipun
secara keseluruhan tata cara penulisan antara tabel spesifikasi dan CQA
sama, namun terdapat perbedaan yang dapat dilihat pada kolom justifikasi.
Justifikasi spesifikasi berisi tentang alasan atau pertimbangan penentuan
target dari parameter spesifikasi sedangkan justifikasi pada CQA berisi
alasan mengapa parameter tersebut merupakan parameter kritis. Susunan
CQA dapat dilihat pada Tabel 5 di bawah.

101
 Tabel 5. CQA Produk Paramolin Infus i.v. Parasetamol 10 mg/mL
CQA Target Justifikasi
Tampilan jernih tidak berwarna tidak lebih Tampilan fisik akan
fisik dari standart warna Bn9, Yw9, Gn9 mempengaruhi safety. Variabel
or Rd9 formulasi dan proses juga
mempengaruhi Tampilan fisik,
sehingga perlu dievaluasi selama
pengembangan produk dan
proses.
pH 4,0-6,5 Variabilitas dalam ph akan
mempengaruhi safety dan
efficacy. Variabel formulasi dan
proses memengaruhi ph,
sehingga ph ini akan dievaluasi
selama pengembangan produk
dan proses.
Bahan Uji Pengaburan Cahaya (volume Bahan partikulat akan
partikulat kecil) mempengaruhi safety. Variabel
≥10 µm  6000 partikel formulasi dan proses juga
≥25 µm  600 partikel/wadah mempengaruhi bahan partikulat,
Uji Mikroskopik ((volume kecil) sehingga perlu dievaluasi selama
≥10 µm  3000 partikel pengembangan produk dan
≥25 µm  300 partikel/wadah proses.
Endotoksin Tidak lebih dari 2,0 unit Endotoksin Bakteri akan
Bakteri endotoksin FI per mg paracetamol mempengaruhi safety. Variabel
formulasi dan proses juga
mempengaruhi Endotoksin
Bakteri, sehingga perlu
dievaluasi selama pengembangan
produk dan proses.
Sterilitas steril Sterilitas akan mempengaruhi
safety. Variabel formulasi dan
proses juga mempengaruhi
sterilitas, sehingga perlu
dievaluasi selama pengembangan
produk dan proses.
Identifikasi Positive for paracetamol Identifikasi sangat penting untuk
safety dan efficacy, CQA ini
dapat dikontrol secara efektif
oleh sistem manajemen mutu dan
akan dipantau saat produk obat
dikeluarkan. Formula dan proses
tidak mempengaruhi identitas.
Oleh karena itu, CQA ini tidak
akan dibahas selama perumusan
dan pengembangan proses
Assay 90,0-110,0% dari jumlah yang Variabilitas pengujian akan
mempengaruhi safety dan

102
 tertera pada etiket efficacy. Variabel proses dapat
mempengaruhi pengujian produk
obat. Dengan demikian,
pengujian akan dievaluasi
selama pengembangan produk
dan proses.
Tonisitas 280-300 mosm/liter. Variabilitas tonisitas akan
mempengaruhi safety dan
efficacy. Dengan demikian,
pengujian akan dievaluasi
selama pengembangan produk.
Impurities Nama Batas Cemaran mempengaruhi safety
(cemaran) 4-aminofenol Tidak lebih dan efficacy. Variabel formulasi
dari 0,1 kali dan proses memengaruhi
respons puncak cemaran, sehingga
utama Larutan cemaran/impurities ini akan
baku A (0,1%) dievaluasi selama pengembangan
produk dan proses.
4- Tidak lebih
kloroasetanilid dari 0,001 kali
respons puncak
utama Larutan
baku A (10bpj)
Cemaran lain Tidak lebih
dari 0,25 kali
respons puncak
utama Larutan
baku A
(0,25%)
Total cemaran Tidak lebih
selain dari 2,5 kali
senyawa respons puncak
sejenis A utama Larutan
2 (0,5%)

Volume 102% dari 100mL Variabilitas dalam Volume akan

mempengaruhi efficacy. Variabel
proses memengaruhi Volume,
sehingga ph ini akan dievaluasi
selama pengembangan proses.

103
5.6 Registrasi
Produk infus parasetamol 100 mL tergolong dalam registrasi baru
kategori 2 yaitu registrasi obat generik bermerek. Persyaratan yang harus
dipenuhi dalam melakukan registrasi produk, antara lain:
 Dokumen registrasi
 Membayar biaya evaluasi
 Menyerahkan contoh obat, bahan obat, dan baku pembanding sesuai
kebutuhan
Rincian kelengkapan dokumen registrasi baru sesuai kategori dapat
dilihat pada tabel halaman 209 (Lampiran XIV) yang tercantum dalam
PerKaBPOM RI No. 24 Tahun 2017 dimana sediaan termasuk ke dalam
registrasi baru kategori 2 poin 2.2. Sesuai dengan yang tercantum dalam
ACTD dan PerKaBPOM RI No. 24 Tahun 2017 tersebut, kelengkapan
dokumen yang diperlukan antara lain dokumen bagian I dimana terdiri dari
data admistratif serta informasi produk dan penandaan. Dokumen
administratif mencakup:
 Surat pengantar
 Formulir registrasi (Lampiran 1)
 Pernyataan pendaftar (Lampiran 2)
 Sertifikat dan dokumen administratif lain (sesuai status produksi obat)
 Kuitansi bukti pembayaran, dan
 Dokumen lain.
Sedangkan informasi produk dan penandaan mencakup:
 Informasi produk
 Penandaan/label/etiket, dan
 Contoh obat dan kemasan dalam bentuk foto atau gambar sesuai
aslinya
Di samping itu juga diperlukan dokumen bagian II yang berisi mengenai
quality atau kualitas produk. Parameter dan komponen yang harus tertera
pada bagian II mengenai ringkasan dokumen mutu (Quality Overall
Summary/QOS) dapat dilihat pada tabel halaman 10 (Section B: Quality
Overall Summary (QOS)) yang tercantum dalam ACTD 2016 dimana

104
sediaan termasuk ke dalam kategori ‘G’ atau generic. Kelengkapan
dokumen mutu terdiri dari mutu zat aktif dan mutu obat. Mutu zat aktif
terdiri dari:
 Informasi umum (tata nama, rumus kimia, sifat-sifat umum, contoh:
Nama Farmakope: parasetamol/asetaminofen
Nomor registrasi dari Chemical Abstract Service (CAS): [103-90-2]
Nama kimia: 4’-Hidroksiasetanilida
Rumus Kimia: C6H9NO2
Sifat-sifat umum: Serbuk hablur; putih; tidak berbau; rasa sedikit
pahit. Larut dalam air mendidih dan dalam natrium hidroksida 1 N;
mudah larut dalam etanol.
 Proses produksi dan sumber bahan aktif (produsen, uraian dan kontrol
proses pembuatan, kontrol bahan, validasi proses, pengembangan
proses pembuatan, kontrol tahapan kritis dan senyawa antara)
 Karakterisasi (elusidasi struktur dan bahan pengotor)
 Spesifikasi dan metode pengujian zat aktif (spesifikasi, prosedur
analisa, validasi prosedur analisis, analisis bets, karakterisisasi zat
pengotor, justifikasi spesifikasi)
 Baku pembanding, contoh:
Parasetamol BPFI; tidak boleh dikeringkan. Simpan dalam wadah
tertutup rapat, terlindung cahaya. 4-Aminofenol BPFI. Endotoksin
BPFI; [Catatan Bersifat pirogenik. Penanganan vial dan isi harus
hati-hati untuk menghindari kontaminasi]. Rekonstitusi seluruh isi,
simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 14
hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari pembeku.
 Spesifikasi dan pengujian kemasan, dan
 Stabilitas
Sedangkan untuk mutu obat terdiri dari:
 Pemerian dan formula
 Pengembangan produk (studi pengembangan, komponen obat, obat,
pengembangan proses pembuatan, sistem kemasan, kompatibilitas,
atribut mikrobiologi)

105
  Prosedur pembuatan (produsen, formula bets, proses pembuatan dan
kontrol proses, kontrol tahapan kritis dan produk antara, laporan
validasi proses)
 Spesifikasi dan metode pengujian eksipien (spesifikasi, prosedur
analisa)
 Spesifikasi dan metode pengujian obat (spesifikasi, prosedur analisa,
laporan validasi analisis, analisis bets, karakterisisasi zat pengotor,
justifikasi spesifikasi)
 Baku pembanding
 Spesifikasi dan pengujian kemasan, dan
 Stabilitas dan bukti ekivalensi
Bagian III (non-klinik) dan IV (klinik) tidak diperlukan untuk dokumen
registrasi karena sediaan yang didaftarkan termasuk ke dalam obat baru
generik. Meskipun begitu, data dari dua bagian tersebut tetap harus
dipersiapkan. Data-data terkait non-klinik dan klinik bisa didapatkan
melalui data produk originator, misalnya Perfalgan atau yang saat ini sudah
berganti nama menjadi Ofirmev.
Jalur registrasi untuk produk adalah 150 hari. Dalam pengerjaan tugas
khusus untuk materi registrasi, dicoba pengisian formulir registrasi
(Lampiran 1), pembuatan desain kemasan (Gambar 1) disertai label/etiket
(Gambar 2), dan brosur (Gambar 3), serta dokumen lain yang sekiranya
dapat diisi.

106
Gambar 1. Kemasan Sekunder Produk Paramolin Infus i.v. Parasetamol 10
mg/mL

Gambar 2. Label/Etiket Produk Paramolin Infus i.v. Parasetamol 10

mg/mL

107
Gambar 3. Brosur Produk Paramolin Infus i.v. Parasetamol 10 mg/mL

108
VI. Kesimpulan
Proses pengembangan produk infus parasetamol 100 mL dilakukan oleh
bagian Research and Development (R&D) industri farmasi. Proses tersebut
dimulai dengan penyusunan formula kemudian dilanjutkan dengan
penyusunan QTPP, spesifikasi produk dan kemasan, serta CQA. Pedoman
atau acuan yang dapat digunakan adalah berasal dari kompendial seperti
Farmakope Indonesia VI, Europe Pharmacopoeia, dan lain sebagainya.
Selain itu juga dapat melihat dari guideline maupun informasi produk yang
sudah beredar dimana sudah terdaftar dan berlisensi. Penyusunan formula
dan spesifikasi utamanya harus berpegang pada prinsip hasil produk yang
aman, bermutu, dan efektif.
Proses registrasi produk umumnya dilakukan oleh Regulatory Affair
suatu industri. Tahapan dan dokumen serta format dokumen yang
diperlukan untuk registrasi dapat dilihat pada peraturan perundangan yang
berlaku pada suatu negara. Untuk Indonesia, secara rinci tatalaksana
registrasi produk mengacu pada PerKaBPOM RI Nomor 24 Tahun 2017
tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat serta ASEAN Common
Technical Dossier.

VII. Daftar Pustaka

Association of Southeast Asian Nations (ASEAN), 2016. ASEAN Common
Technical Dossier (ACTD). Jakarta: The ASEAN Secretariat.
Bauer, E., 2016. Pharmaceutical Packaging Handbook. CRC Press.
Blough, E. and Wu, M., 2011. Acetaminophen: beyond pain and fever-
relieving. Frontiers in pharmacology, 2, p.72.
Council of Europe, 2007. European Pharmacopoeia 6.0. Issue 50 of
European Treaty Series, ISSN 0070-105X. Council of Europe.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2020. Farmakope Indonesia
Edisi Keenam. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, p.xxxx
Easy Care Ltd. 2013. APOTEL. APO-LFP-0718-03. Manufactured by Uni-
Pharma Κleon Τsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. [Internet]
https://data.health.gov.il/drugs/alonim/Rishum_8_85536118.pdf

109
FDA, 1951. Acetaminophen Injection, for intravenous use. Initial U.S.
Approval by U.S. Food and Drug Administration. [Internet]
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204767s0
00lbl.pdf
Gerriets, V., Anderson, J. and Nappe, T.M., 2020.
Acetaminophen. StatPearls [Internet].
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482369/
Infusion Nurses Society. Infusion Nursing Standards of Practice. Norwood
Mass., Infusion Nurses Society, 2006.
Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2017. Peraturan Kepala
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 24
Tahun 2017 Tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.
Jakarta: Badan Pengawas Obat dan Makanan.
Mallinckrodt Pharmaceuticals, 2020. OFIRMEV (Acetaminophen) Injection.
U.S. PATENT NUMBER: 6,992,218.
https://www.mallinckrodt.com/globalassets/documents/products/brand
s/ofirmev-pi.pdf
Mehrpour, O. & Ballali-Mood, M., 2011. Why not formulate an
acetaminophen tablet containing N-acetylcysteine to prevent
poisoning? Journal of Medical Toxicology, (7), pp.95–96.
Rosenthal, K., 2006. Intravenous fluids: The whys and wherefores.
Nursing2020, 36(7), pp.26-27.
Sacha, G.A., Saffell-Clemmer, W., Abram, K. and Akers, M.J., 2010.
Practical fundamentals of glass, rubber, and plastic sterile packaging
systems. Pharmaceutical development and technology, 15(1), pp.6-34.
Sweetman, Sean C. 2014. Martindale The Complete Drug Reference 38th
edition. UK: Pharmaceutical Press.
United States Pharmacopeial Convention, 2009. USP 32 NF 27: United
States Pharmacopeia [and] National Formulary. Supplement 2.
World Health Organization, 2002. Guidelines on packaging for
pharmaceutical products. WHO Technical Report Series, 120.

110
 Wyszecka-Kaszuba, E., Warowna-Grześkiewicz, M., and Fijalek, Z., 2001.
Determination Of 4-Aminophenol Impurities N Selected. Acta
Poloniae Pharmaceutica, 58(5), Pp.325-329.
Lampiran 1. Formulir Registrasi Produk Parasetamol Injeksi 10 mg/mL
(PARAMOLIN)

111
112
113
114
Lampiran 2. Pernyataan Pendaftar untuk Registrasi Produk Paramolin Infus i.v.
Parasetamol 10 mg/mL

115