VALIDASI PROSES PRODUKSI TABLET PANTOPRAZOLE

40MG

Disusun Oleh :

FILIA CAHYA REGINA / 110117067

SHABRINA EGA MIRANDA / 110117126
YOLANDA OLIVIA CAHYASARI / 110117198

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SURABAYA
2020
 KATA PENGANTAR

Validasi proses adalah proses menetapkan bukti yang terdokumentasi, dan

memberikan jaminan tingkat tinggi bahwa proses manufaktur produk secara konsisten
menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi dan kualitas yang telah ditentukan.
Validasi proses diterapkan untuk menautkan pengembangan produk dan proses. Hal ini
guna memastikan proses pembuatan dalam skala komersial tervalidasi dan terjaga agar
proses produksi selalu dalam proses terkendali.

Pada makalah ini, penulis akan mengulas mengenai validasi proses produksi
pada sediaan tablet pantoprazole. Parameter kritis yang digunakan untuk menilai proses
produksi agar tervalidasi adalah pencampuran, kompresi, sub coating, dan penyalutan
menggunakan penyalut enterik.

Surabaya, 19 September 2020

Penulis

i
 DAFTAR ISI

Kata Pengantar……………………………………………………………………... i
Daftar Isi………………………………………………………………………......... ii
Tujuan Validasi Proses……………………………………………………………... 1
Macam Validasi Proses………………………………………………………………1
a. Validasi Konkuren…………………………………………………………….... 1
b. Validasi Proses Tradisional……………………………………………………... 1
c. Verifikasi Proses Kontinu………………………………………………………. 2
d. Pendekatan Hibrida……………………………………………………………... 2
e. Verifikasi Proses On-going selama Siklus Hidup Produk………………………. 3
Protokol Validasi Proses…………………………………………………………….. 3
Contoh Validasi Proses Produksi Pantoprazole……………………………………... 4
a. Langkah Produksi……………………………………………………………….. 4
b. Bahan Baku……………………………………………………………………… 6
c. Alat/mesin……………………………………………………………………….. 7
d. Parameter Kritis…………………………………………………………………. 7
e. Pengujian………………………………………………………………………… 8
Daftar Pustaka………………………………………………………………………. 11

ii
1. TUJUAN VALIDASI PROSES PRODUKSI
Tujuan validasi proses produksi adalah untuk membuktikan dan
mendokumentasikan secara tertulis bahwa proses produksi baik dari segi bahan,
peralatan, kegiatan, serta mekanisme proses yang telah dilakukan hingga produk
jadi terjamin dan memenuhi spesifikasi mutu dalam batas parameter yang telah
ditetapkan, sehingga dapat meminimalisir segala kesalahan yang dapat terjadi
selama proses produksi agar proses produksi berlangsung dengan efektif dan dapat
dilakukan secara terus menerus.

2. MACAM-MACAM VALIDASI PROSES PRODUKSI

Macam-macam validasi proses produksi menurut Peraturan Badan Pengawas
Peraturan Obat dan Makanan Nomor 34 Tahun 2018 Tentang Pedoman Cara
Pembuatan Obat Yang Baik, sebagai berikut :
a. Validasi Konkuren
Pada validasi konkuren ini dilakukan pada kondisi diluar kebiasaan yang
dimana ketika ada rasio antara manfaat dan risiko yang dominan bagi pasien
sehingga memungkinkan tidak terselesaikannya proses validasi sebelum produksi
yang rutin dilaksanakan, maka validasi konkuren dapat diterapkan dengan syarat
harus dijustifikasi dan disetujui oleh Badan POM serta dengan jelas terdokumentasi
dalam RIV yang disetujui oleh Kepala Pemastian Mutu. Ketika diterapkannya
validasi konkuren ini harus tersedia data yang memadai untuk mendukung bahwa
pada tiap bets produk jadi harus seragam dan memenuhi kriteria keberterimaan dan
wajib untuk hasil dan kesimpulan harus terdokumentasi dengan formal sehingga
untuk pelulusan bets oleh Kepala Pemastian Mutu.
b. Validasi Proses Tradisional
Validasi proses tradisional, bets yang telah ditentukan jumlahnya yang
diproduksi dengan rutin harus dipastikan reprodusibillitasnya. Jumlah bets dalam
proses produksi dan sampel yang diambil berdasarkan prinsip manajemen risiko
mutu, sehingga memungkinkan dibuatnya rentang variasi normal dan tren, yang

1
dapat menghasilkan cukup data untuk evaluasi. Masing-masing industri farmasi
wajib menentukan dan memberikan justifikasi pada jumlah bets yang nantinya
menjadi patokan bahwa proses tersebut dapat menghasilkan produk yang bermutu
secara konsisten.
Pada umumnya minimal produksi tiga bets secara berturut-turut dalam kondisi
rutin dapat merupakan validasi proses. Jika ada alternatif jumlah bets dapat
dipertimbangan dari justifikasi apakah ada metode pembuatan standar yang telah
digunakan dan apakah ada produk atau proses yang serupa telah digunakan
sebelumnya oleh pabrik yang tersebut. Data dari hasil pelaksanaan validasi awal
dengan tiga bets bisa ditambahkan pada data yang didapat dari bets berikutnya
sebagai bagian dari pelaksanaan verifikasi on-going.
c. Verifikasi Proses Kontinu
Dalam validasi proses kontinu, produk yang dikembangkan didasarkan pada
pendekatan Quality by Design (QbD), yang ditetapkan secara ilmiah selama proses
pengembangan, pada strategi pengendalian dapat memberikan produk bermutu
dengan tingkat kepastian tinggi, sehingga validasi proses secara kontinu ini menjadi
alternative untuk validasi proses tradisional.
Metode verifikasi harus terlebih dahulu ditetapkan, dan strategi pengendalian
proses dengan basis sains harus tersedia bagi atribut yang nantinya diperlukan
untuk bahan-bahan yang diterima, CQA dan CPP untuk menkonfirmasi realisasi
produk. Hal ini juga mencakup evaluasi strategi pengendalian proses secara
regular. Perangkat Process Analytical Technology (PAT) dan pengendalian proses
secara statistik multivariate juga dapat digunakan. Masing-masing industri farmasi
harus menentukkan serta menjustifikasi jumlah bets yang diperlukan agar
menunjukkan bahwa proses tersebut mampu menghasilkan produk bermutu dengan
kepastian yang tinggi secara konsisten.
d. Pendekatan Hibrida
Pendekatan hibrida merupakan gabungan antara pendekatan tradisional dan
verifikasi proses kontinu. Pendekatan ini dapat digunakan jika sudah diperoleh

2
pengetahuan serta pemahaman yang tinggi mengenai produk hingga proses yang
didapat dari pengalaman pembuatan dan data riwayat bets. Pendekatan ini juga
digunakan untuk proses validasi pasca perubahan atau selama proses on-going,
walaupun produk tersebut awalnya telah divalidasi menggunakan pendekatan
tradisional.
e. Verifikasi Proses On-going selama Siklus Hidup Produk
Industri farmasi harus tetap memantau mutu produk terkendali dan harus
dipertahankan selama siklus produk hidup dengan adanya evaluasi tren proses yang
relevan. Untuk luas dan frekuensi proses on-going juga harus tetap dikaji secara
berkala. Persyaratan dapat dimodifikasi pada setiap tahapan selama siklus hidup
produk, dengan mempertimbangkan tingkat pemahaman proses dan kinerja proses
saat ini.
Verifikasi ini harus berdasarkan protokol yang telah disetujui atau dokumen
lain yang setara, dengan menggunakan perangkat statistik yang sesuai guna
mendukung kesimpulan yang berhubungan dengan variabilitas dan kapabilitas
proses agar dipastikan keadaan terkendali. Digunakan selama siklus hidup produk
guna mendukung status validasi produk yang didokumentasikan dalam Pegkajian
Mutu Produk. Perubahan dilakukan bertahap dari waktu ke waktu perlu
dipertimbangkan dan kebutuhan akan tindakan tambahan apapun seperti
memperbanyak pengambilan sampel harus dinilai.

3. PROTOKOL VALIDASI PROSES

Protokol validasi proses menurut Peraturan Badan Pengawas Peraturan Obat dan
Makanan Nomor 34 Tahun 2018 Tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang
Baik, harus disiapkan dengan menjelaskan parameter proses krisis/critical process
parameter (CPP), atribut mutu krisis/critical quality attribute (CQA) dan kriteria
keberterimaan yang terkait dan harus berdasarkan pada data pengembangan atau
pemahaman proses yang telah didokumentasikan. Protokol validasi proses
hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:

3
 a. Penjelasan singkat tentang proses dan mengacu Prosedur Pengolahan Induk
masing-masing;
b. Fungsi dan tanggung jawab;
c. Ringkasan CQA untuk diinvestigasi;
d. Ringkasan CPP dan batasan yang terkait;
e. Ringkasan atribut dan parameter lain (tidak kritikal) yang akan diinvestigasi
atau dipantau selama kegiatan validasi, dan alasan penyertaannya;
f. Daftar perlatan/fasilitas yang akan digunakan (termasuk alat ukur/alat
pantau/alat perekam) termasuk status kalibrasi;
g. Daftar metode analisis dan validasi metode, yang sesuai;
h. Usulan parameter pengawasan selama-proses dengan kriteria keberterimaan
dan alasan pemilihan masing-masing pengawasan selama-proses;
i. Pengujian tambahan yang akan dilakukan, dengan kriteria keberterimaan;
j. Pola pengambilan sampel dan alasannya;
k. Metode mencatat dan mengevaluasi hasil; dan
l. Proses pelulusan bets dan sertifikasi bets (bila diperlukan).

4. CONTOH VALIDASI PROSES PRODUKSI (PANTOPRAZOLE)

A. Langkah produksi :
1. Penyiapan bahan baku
2. Pengayakan dengan pengayak
3. Pencampuran kering menggunakan rapid mixer granulator
4. Proses granulasi menggunakan rapid mixer granulator
5. Pengeringan menggunakan fluid bed drier
6. Penggilingan kering dan pengayakan menggunakan pengayak, multi mill
7. Pencampuran (I) (dengan penambahan lubrikan) menggunakan octagonal
blender
8. Pencampuran (II) menggunakan octagonal blender
9. Tahap kompresi menggunakan mesin kompresi

4
10. Tahap subcoating
11. Tahap penyalutan enteric
12. Tahap pengemasan menggunakan blister packaging M/C

Langkah produksi dapat dilihat pada skema dibawah ini :

5
B. Bahan baku :
Pantoprazole sodium sesquihydrate, mannitol, anhydrous sodium carbonat,
hypromellose, crospovidone, calcium stearate, povidone, titanium dioxide,

6
 propylene glycol, iso propyl alcohol, methacrylic acid copolymer, sodium
hydroxide, purified water, macrogols, purified talc, ferric oxide
C. Alat / mesin
a) Rapid mixer granulator
b) Fluid bed drier
c) Multi mill, sifter, sifter cum multi mill
d) Blender Oktagonal kapasitas 150 liter
e) Mesin kompresi
f) Ganscoater
g) Mesin hopper
h) Blister packing M/C
D. Parameter kritis
Parameter kritis merupakan parameter proses yang variabelitasnya memiliki
dampak terhadap atribut mutu kritis, sehingga perlu dipantau atau
dikendalikan untuk menjamin bahwa proses menghasilkan mutu yang
dikehendaki.
Berikut merupakan parameter kritis pada proses validasi produksi
pantoprazole:
❖ Pencampuran 1:
a) Content Uniformity & RSD Water content (keseragaman konten &
kadar air RSD)
❖ Pencampuran 2:
a) Content Uniformity & RSD Water content (keseragaman konten &
kadar air RSD)
b) Bulk Density (kepadatan massa)
c) Sieve analysis (analisis saringan)
d) Angel of repose (sudut istirahat)
e) Essay and compressibility ( pengujian dan kompresibilitas)
f) Index (indeks)

7
 ❖ Kompresi :
a) Discription (diskripsi)
b) Group weight variation & individual weight variation (variasi bobot
kelompok & bobot individu)
c) Hardness (kekerasan)
d) Thickness (ketebalan)
e) Friability (kerapuhan)
f) Dissintegration time (waktu disintegrasi)
g) Content uniformity ( keseragaman konten)
h) Dissolution & imputities
❖ subcoating :
a) Weight build up & dissolution
❖ Salut enterik
a) Weight build up (penumpukan berat)
b) Dissolution
c) Profile & As perfinished product specification (profil dan sebagai
spesifikasi produk jadi)
E. Pengujian ( Test Method)
a. Kompresi
Langkah ini melibatkan konversi bahan campuran menjadi tablet sesuai
spesifikasi. Kecepatan mesin, ketebalan tablet, dan tingkat hopper adalah
variabel utama. Jadi, parameter berikut harus diperiksa untuk
menetapkan variabel yang disebutkan di atas secara berkala. Yang diuji
pada metode ini :
➢ Deskripsi
➢ Variasi bobot (kelompok dan individu)
➢ Kekerasan
➢ Tebal
➢ Kerapuhan

8
 ➢ Waktu kehancuran
➢ Waktu pembubaran
➢ Keseragaman konten dan
➢ Kotoran
b. Pelapisan
Langkah pelapisan melibatkan penutup permukaan tablet dengan film
polimer. RPM panci, suhu masuk dan buang, laju semprotan, jarak gun
dan tekanan udara adalah variable proses yang penting. Parameter ini
mempengaruhi lapisan dan tampilan akhir tablet.yang di perhatikan pada
tahap ini :
➢ RPM: Jika RPM panci pelapis tidak dalam batas yang ditentukan
maka distribusi larutan pelapis yang tidak merata pada tablet terjadi.
➢ Saluran Masuk / Pembuangan suhu:Jika itu suhu panci pelapis tidak
dalam batas yang ditentukan maka pengeringan tidak akan
mencukupi yang mengakibatkan tablet melilit dan menempel
permukaan kasar dan retaknya film.
➢ Tingkat semprotan: Jika kecepatan semprotan tidak tepat maka
lapisan tidak akan seragam. jarak tidak memadai, ini menghasilkan
permukaan yang kasar atau terlalu basah selama pelapisan.
➢ Tekanan udara: Jika tekanan udara terkompresi (Utama dan
Atomisasi) tidak memadai, permukaan tablet mengelupas atau
kasar.
➢ Jarak tembak ke sasaran : Jika pistol ke sasaran tidak memadai ini
akan menghasilkan permukaan yang kasar atau basah selama
pelapisan.
c. Studi hopper :
Untuk mengevaluasi pengaruh getaran selama kompresi pada
keseragaman campuran, studi hopper harus dilakukan. Isi hopper
sepenuhnya dan jalankan mesin kompresi. Kumpulkan tablet ketika level

9
 bubuk dalam hopper penuh kira-kira di tengah hopper dan saat
mendekati ujung hopper. Periksa parameter Fisik dan pengujian
Keseragaman Isi pada ujung penuh, tengah dan dekat hopper pada
kecepatan mesin optimal.
d. Lapisan : Pelapisan akan dilakukan sesuai dengan Batch Manufacturing
Record. Sebelum memulai sub coating dan enteric coating catat berat
rata-rata tablet inti dan sub dilapisi tablet masing-masing Memeriksa
itu penampilan dan penambahan berat badan selama pelapisan. Setelah
menyelesaikan pengecekan lapisan untuk Deskripsi variasi berat dan
kadar air. Buat satu sampel yang dikumpulkan untuk diperiksa sesuai
spesifikasi produk jadi saat ini
e. Profil disolusi: Periksa profil disolusi pada 12 tablet pada 15 menit 20
menit, 30 menit, 45 menit, dan 60 menit dari sampel yang dikumpulkan
setelah selesainya lapisan enterik

10
 DAFTAR PUSTAKA

Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 34 Tahun 2018 Tentang
Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik

Thaduvai, R. Rao, B. Jeybaskaran, M. (2012). Process Validation of Pantoprazole 40

mg Tablets. The Pharma Innovation. 1(5). p:47-62

11