1.

Manajemen Mutu
Manajemen mutu merupakan suatu aspek fungsi manajemen yang menentukan dan
mengimplementasikan Kebijakan Mutu, yang merupakan pernyataan formal dari manajemen
puncak suatu industri farmasi dan menyatakan arahan serta komitmen terhadap mutu produk.
Kebijakan mutu hendaklah dirumuskan dan ditandatangani oleh manajemen puncak
(president director atau general manager atau chief executive officer) sebagai bentuk
komitmen penerapan mutu di industri yang bersangkutan
Unsur dasar Manajemen Mutu terdiri dari:
 Sistem Mutu, merupakan infrastruktur manajemen mutu, yang mencakup
semua sumber daya yang diperlukan, yaitu rangkuman semua prosedur dan
proses yang mengatur Sistem Mutu, sumber daya yang terkait dengan personil
yang mencakup struktur organisasi dan uraian tugas yang menjabarkan
tanggung jawab dan kewajiban personil terkait. Sistem Mutu hendaklah
dicerminkan dalam Dokumen Induk Industri Farmasi.
 Pemastian mutu, merupakan alat (tools) manajemen mutu, yang merupakan
tindakan sistematis untuk melaksanakan Sistem Mutu.
Untuk memonitor efektivitas pelaksanaan Sistem Mutu, manajemen hendaklah
melakukan Kajian Manajemen Mutu secara berkala. Kajian ini antara lain meliputi
pencapaian pelaksanaan validasi, kualifikasi, termasuk juga penanganan keluhan, penarikan
kembali produk jadi, penyimpangan, usulan perubahan, inspeksi diri dan audit mutu serta
pelatihan.
Konsep keterkaitan mutu antara Manajemen Mutu, Pemastian Mutu, CPOB,
Pengawasan Mutu:
PEMASTIAN MUTU
Dalam organisasi, bagian Pemastian Mutu adalah bagian yang membangun,
mengembangkan dan memonitor pelaksanaan Sistem Mutu dari suatu perusahaan dan
memastikan penerapan CPOB dalam tiap langkah pembuatan obat.

CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK (CPOB)

CPOB adalah bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat dibuat dan
dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan
penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk.

PENGAWASAN MUTU
Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan
sampel, spesifikasi dan pengujian, serta dengan organisasi, dokumentasi dan prosedur
pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan
dan bahwabahan yang belum diluluskan tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan
tidak dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat.
Setiap industri farmasi hendaklah mempunyai fungsi Pengawasan Mutu. Fungsi ini
hendaklah independen dari bagian lain. Sumber daya yang memadai hendaklah tersedia untuk
memastikan bahwa semua fungsi Pengawasan Mutu dapat dilaksanakan secara efektif dan
dapat diandalkan.

PENGKAJIAN MUTU PRODUK

Pengkajian Mutu Produk (PMP) dilakukan secara berkala, umumnya dilakukan tiap
tahun dan dituangkan dalam dokumen PMP. Bagian Pemastian Mutu, yang dibantu oleh
Bagian Pengawasan Mutu dan Bagian Produksi, bertanggung jawab untuk melaksanakan
PMP . PMP hendaklah dilakukan untuk tiap produk berdasarkan pengkajian risiko untuk
menetapkan prioritas produk yang dikaji.
PMP mencakup pengkajian data dan penilaian terhadap tindak lanjut berupa
perbaikan, pencegahan atau revalidasi jika diperlukan. Batas waktu dan penanggung jawab
untuk pelaksanaan tindak lanjut tersebut hendaklah ditetapkan. Pelaksanaan sistem PMP ini
perlu dikelola dengan baik dan dibuktikan melalui inspeksi diri. Dalam hal pembuatan obat
berdasarkan kontrak, penanggung jawab pelaksana PMP hendaklah dijabarkan dalam suatu
Kesepakatan Teknis oleh kedua pihak terkait.
MANAJEMEN RISIKO MUTU
Manajemen risiko mutu adalah suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian,
pengendalian dan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk. Hal ini dapat diaplikasikan
secara proaktif maupun retrospektif. Manajemen risiko mutu hendaklah memastikan bahwa:
a) evaluasi risiko terhadap mutu dilakukan berdasarkan pengetahuan secara ilmiah,
pengalaman dengan proses dan pa da akhirnya terkait pada perlindungan pasien;
b) tingkat usaha, formalitas dan dokumentasi dari proses manajemen risiko mutu
sepadan dengan tingkat risiko.

2. Personalia
Industri farmasi hendaklah memiliki personil yang terkualifikasi dan berpengalaman
praktis dalam jumlah yang memadai. Tiap personil hendaklah tidak dibebani tanggung jawab
yang berlebihan untuk menghindarkan risiko terhadap mutu obat.
Kualifikasi dan pengalaman personil yang diperlukan untuk tiap posisi hendaklah
ditetapkan secara tertulis (biasanya oleh pimpinan tertinggi bersama bagian sumber daya
manusia dan - untuk tingkat lebih rendah - juga kepala manajemen mutu [pemastian mutu]),
yang disimpan oleh bagian sumber daya manusia, tapi juga dapat ditampilkan pada uraian
tugas masing-masing.
Jumlah Personil. Kekurangan jumlah personil cenderung memengaruhi kualitas obat,
yang mengakibatkan tugas akan dilakukan secara tergesa-gesa dengan segala risikonya. Di
samping itu kekurangan jumlah personil biasanya mengakibatkan kerja lembur sering
dilakukan yang dapat menimbulkan kelelahan fisik dan mental baik bagi operator maupun
supervisor atau malahan bagi personil pada tingkat lebih tinggi, yaitu - antara lain - yang
melakukan evaluasi dan / atau mengambil keputusan.
Bagi personil pada posisi tingkat tinggi, penentuan jumlah personil tidak sederhana,
karena biasanya jam kerja personil pada posisi ini tidak dibatasi oleh jam kerja yang reguler
dan aktivitas / tugasnya lebih kompleks daripada tugas / kegiatan personil tingkat operator.
Tapi proses penentuannya dapat dimulai dengan melakukan analisis tugas (job analysis) dan
kemudian mengalokasikan waktu dalam seminggu untuk tiap tugas yang harus diselesaikan.

PERSONIL KUNCI
Industri dapat menentukan posisi lain yang lebih tinggi, sama atau lebih rendah
dicakup dalam kategori personil kunci; yang harus dipertahankan adalah bahwa Kepala
Bagian Produksi dan Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) / Kepala Bagian
Pengawasan Mutu harus independen satu terhadap yang lain.

ORGANISASI, KUALIFIKASI DAN TANGGUNG JAWAB

Model struktur organisasi yang diterapkan adalah tergantung pada ukuran dan
kebijakan industri. Sarana yang diperlukan untuk dapat melaksanakan tugas secara efektif,
mencakup mulai dari ketersediaan ruang kerja yang memadai, sehat dan aman hingga sarana
komunikasi internal dan eksternal. Pengaturan dan ketentuan yang membatasi dan / atau
mencegah personil melakukan kegiatan dan kepentingan lain di luar organisasi, yang dapat
menghambat atau membatasi kewajibannya dalam melaksanakan tanggung jawab atau yang
dapat menimbulkan konflik kepentingan pribadi atau finansial, biasanya dirumuskan dalam
perjanjian / kontrak kerja antara perusahaan dan yang bersangkutan.
Persyaratan formal untuk seorang Kepala Bagian Produksi, Kepala Bagian
Pengawasan Mutu, dan Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) yaitu Apoteker
Terdaftar, yang ditentukan menurut Peraturan yang berlaku, sementara persyaratan
kualifikasi lain, yaitu pelatihan-pelatihan yang harus diperoleh, banyak pengalaman praktis
sehingga dapat dikategorikan sebagai memadai.

PELATIHAN
Program pelatihan hendaklah disetujui bersama oleh masing- masing kepala bagian
dan Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Program pelatihan hendaklah
mencakup antara lain:
 Materi umum yang harus diberikan kepada semua personil pada hari pertama
kerjanya,
 CPOB dasar (termasuk mikrobiologi dan higiene perorangan) kepada semua personil,
CPOB spesifik kepada personil berkaitan, misal bagi mereka yang menangani
pembuatan produk steril, menangani pembuatan produk toksis atau berpotensi tinggi
dan / atau bersifat sensitisasi,
 Pemahaman semua Protap, metode analisis dan prosedur lain bagi personil berkaitan,
dan pengetahuan mengenai sifat bahan / produk, cara pengolahan dan pengemasan.

3. Bangunan dan Fasilitas

Dalam memilih lokasi bangunan hendaklah diperhatikan apakah ada sumber
pencemaran yang berasal dari lingkungan. Sebaiknya dipilih lokasi di mana tidak ada risiko
pencemaran lingkungan. Bila karena perubahan struktur tanah, atau perencanaan kota,
lingkungan pabrik tidak dapat dihindarkan dari pencemaran hendaklah diambil tindakan
sebagai berikut:

Desain dan tata letak ruang hendaklah memastikan :

a) kompatibilitas dengan kegiatan produksi lain yang mungkin dilakukan di dalam
sarana yang sama atau sarana yang berdampingan; dan
b) pencegahan area produksi dimanfaatkan sebagai jalur lalu lintas umum bagi
personil dan bahan atau produk, atau sebagai tempat penyimpanan bahan atau
produk selain yang sedang diproses.

AREA PENIMBANGAN
Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan cara penimbangan
hendaklah dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesain khusus untuk kegiatan
tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari area penyimpanan atau area produksi.

AREA PRODUKSI
Untuk memperkecil risiko bahaya medis yang serius akibat terjadi pencemaran silang,
suatu sarana khusus dan self-contained harus disediakan untuk produksi obat tertentu seperti
produk yang dapat menimbulkan sensitisasi tinggi (misal golongan penisilin) atau preparat
biologis (misal mikroorganisme hidup). Produk lain seperti antibiotika tertentu, hormon
tertentu (misal hormon seks), sitotoksika tertentu, produk mengandung bahan aktif tertentu
berpotensi tinggi, dan produk nonobat hendaklah diproduksi di bangunan terpisah. Dalam
kasus pengecualian, bagi produk tersebut di atas, prinsip memproduksi bets produk secara
‘campaign’ di dalam fasilitas yang sama dapat dibenarkan asal telah mengambil tindakan
pencegahan yang spesifik dan validasi yang diperlukan telah dilakukan.

Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk:

a) memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan
antara satu ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan
menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan;
b) mencegah kesesakan dan ketidakteraturan; dan
c)memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang efektif terlaksana.
Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang dalam proses
hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan bahan secara teratur
dan sesuai dengan alur proses, sehingga dapat memperkecil risiko terjadi kekeliruan antara
produk obat atau komponen obat yang berbeda, mencegah pencemaran silang dan
memperkecil risiko terlewat atau salah melaksanakan tahapan proses produksi atau
pengawasan.
Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan di mana terdapat
bahan baku dan bahan pengemas primer, produk antara atau produk ruahan yang terpapar ke
lingkungan hendaklah halus, bebas retak dan sambungan terbuka, tidak melepaskan
partikulat, serta memung-kinkan pelaksanaan pembersihan (bila perlu disinfeksi) yang mudah
dan efektif.
Konstruksi lantai di area pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap air,
permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan yang cepat dan efisien apabila terjadi
tumpahan bahan. Sudut antara dinding dan lantai di area pengolahan hendaklah berbentuk
lengkungan.
Area produksi hendaklah diventilasi secara efektif dengan menggunakan sistem
pengendali udara termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi yang dapat mencegah
pencemaran dan pencemaran silang, pengendali suhu dan, bila perlu, pengendali kelembaban
udara sesuai kebutuhan produk yang diproses dan kegiatan yang dilakukan di dalam ruangan
dan dampaknya terhadap lingkungan luar pabrik. Area produksi hendaklah dipantau secara
teratur baik selama ada maupun tidak ada kegiatan produksi untuk memastikan pemenuhan
terhadap spesifikasi yang dirancang sebelumnya.
KLASIFIKASI KEBERSIHAN RUANG PEMBUATAN OBAT

Kelas A, B, C dan D adalah kelas kebersihan ruang untuk pembuatan produk steril.
Kelas E adalah kelas kebersihan ruang untuk pembuatan produk nonsteril.  Persyaratan lain
untuk pembuatan produk steril dirangkum pada Aneks 1 Pembuatan Produk Steril

Sarana penunjang khusus misal pemakaian sistem penghisap debu yang dilengkapi
dengan filter yang sesuai dan / atau sarana yang dilengkapi dengan LAF. Untuk mencegah
kontaminasi silang hendaklah diatur tekanan udara. Disarankan mempunyai ruang khusus
untuk pengawasan selama-proses.

AREA PENYIMPANAN
Area penyimpanan hendaklah memiliki kapasitas yang memadai untukmenyimpan
dengan rapi dan teratur berbagai macam bahan dan produk seperti bahan awal dan bahan
pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi, produk dalam status karantina,
produk yang telah diluluskan, produk yang ditolak, produk yang dikembalikan atau produk
yang ditarik dari peredaran. Apabila kondisi penyimpanan khusus (misal suhu, kelembaban)
dibutuhkan, kondisi tersebut hendaklah disiapkan, dikendalikan, dipantau dan dicatat di mana
diperlukan.

Area penerimaan dan pengiriman hendaklah terpisah dari area penyimpanan barang.
Area penerimaan dan pengiriman barang hendaklah dapat memberikan perlindungan bahan
dan produk terhadap cuaca. Area penerimaan hendaklah didesain dan dilengkapi dengan
peralatan yang sesuai untuk kebutuhan pembersihan wadah barang bila perlu sebelum
dipindahkan ke tempat penyimpanan.

Area terpisah dan terkunci hendaklah disediakan untuk penyimpanan bahan dan
produk yang ditolak, atau yang ditarik kembali atau yang dikembalikan.
 Bahan aktif berpotensi tinggi dan bahan radioaktif, narkotik, obat berbahaya lain, dan
zat atau bahan yang mengandung risiko tinggi terhadap penyalahgunaan, kebakaran atau
ledakan hendaklah disimpan di area yang terjamin keamanannya. Obat narkotik dan obat
berbahaya lain hendaklah disimpan di tempat terkunci.

AREA PENGAWASAN MUTU

Laboratorium pengawasan mutu hendaklah terpisah dari area produksi. Area
pengujian biologi, mikrobiologi dan radioisotop hendaklah dipisahkan satu dengan yang lain.
Laboratorium pengawasan mutu hendaklah didesain sesuai dengan kegiatan yang dilakukan.
Luas ruang hendaklah memadai untuk mencegah pencampurbauran dan pencemaran silang.
Hendaklah disediakan tempat penyimpanan dengan luas yang memadai untuk sampel, baku
pembanding (bila perlu dengan kondisi suhu terkendali), pelarut, pereaksi dan catatan. Desain
laboratorium hendaklah memerhatikan kesesuaian bahan konstruksi yang dipakai, ventilasi
dan pencegahan terhadap asap. Pasokan udara ke laboratorium hendaklah dipisahkan dari
pasokan ke area produksi. Hendaklah dipasang unit pengendali udara yang terpisah untuk
masing-masing laboratorium biologi, mikrobiologi dan radioisotop.

SARANA PENDUKUNG
Ruang istirahat dan kantin hendaklah dipisahkan dari area produksi dan laboratorium
pengawasan mutu. Sarana untuk mengganti pakaian kerja, membersihkan diri dan toilet
hendaklah disediakan dalam jumlah yang cukup dan mudah diakses. Toilet tidak boleh
berhubungan langsung dengan area produksi atau area penyimpanan. Ruang ganti pakaian
hendaklah berhubungan langsung dengan area produksi namun letaknya terpisah.

4. Peralatan
Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi
yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat,
agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets ke-bets dan untuk
memudahkan pembersihan serta perawatan agar dapat mencegah kontaminasi
silang, penumpukan debu atau kotoran dan, hal-hal yang umumnya berdampak buruk pada
mutu produk.
DESAIN DAN KONTRUKSI
Bahan inert yang digunakan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan bahan
awal, produk antara atau produk ruahan antara lain adalah:
 Untuk memudahkan pembersihan alat dan memastikan kebersihannya, rancang
bangun peralatan dibuat sedemikian rupa agar:
a. Sederhana tapi sesuai dengan tujuan penggunaan, mudah dibongkar dan dipasang
kembali sebelum dan setelah dibersihkan;
b. Tidak ada bagian yang tidak terjangkau pada pembersihan;
c. Tidak ada bagian yang menahan sisa produk atau larutan pencuci; dan
d. Tidak berkarat dan tidak mudah tergores.
Untuk pencucian dan pembersihan dianjurkan menggunakan:
- lap yang terbatas pelepasan seratnya (untuk pembuatan produk steril dengan lap
bebas serat);
- mesin penghisap debu;
- udara bertekanan dengan persyaratan tertentu; dan
- sikat nylon (jangan menggunakan sikat yang mudah melepaskan partikel misal sikat
ijuk).
PEMASANGAN DAN PENEMPATAN
Peralatan satu sama lain hendaklah ditempatkan pada jarak yang cukup untuk
menghindarkan kesesakan serta memastikan tidak terjadi kekeliruan dan kecampurbauran
produk. Di dalam satu ruangan hanya boleh ada satu atau satu set peralatan untuk satu produk
agar tidak terjadi pencemaran silang.
Air, uap dan udara bertekanan atau vakum serta saluran lain hendaklah dipasang
sedemikian rupa agar mudah diakses pada tiap tahap proses. Pemipaan adalah seluruh jenis
pipa termasuk sambungan, katup dan insulator pipa. Pipa hendaklah diberi penandaan yang
jelas untuk menunjukkan isi dan arah aliran.
Tiap peralatan utama hendaklah diberi tanda dengan nomor identitas yang jelas.
Nomor ini dicantumkan di dalam semua perintah dan catatan bets untuk menunjukkan unit
atau peralatan yang digunakan pada pembuatan bets tersebut kecuali bila peralatan tersebut
hanya digunakan untuk satu jenis produk saja. Peralatan yang rusak, jika memungkinkan,
hendaklah dikeluarkan dari area produksi dan pengawasan mutu, atau setidaknya, diberi
penandaan yang jelas.
PERAWATAN
Peralatan hendaklah dirawat sesuai jadwal untuk mencegah malfungsi atau
pencemaran yang dapat memengaruhi identitas, mutu atau kemurnian produk. Waktu
pelaksanaan perbaikan dan perawatan hendaklah disesuaikan dengan jadwal kegiatan
produksi. Hendaklah ditetapkan spesifikasi internal untuk bahan pendingin, pelumas dan
bahan kimia lain yang digunakan untuk keperluan produksi.
Pelaksanaan perawatan dan pemakaian suatu peralatan utama hendaklah dicatat dalam
buku log alat yang menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap bets atau
lot yang diolah dengan alat tersebut. Catatan untuk peralatan yang digunakan khusus untuk
satu produk saja dapat ditulis dalam catatan bets.
Untuk produksi secara kampanye, hendaklah dilakukan pembersihan antar bets
dengan cara yang sesuai. Hendaklah ditetapkan jumlah maksimum bets dalam satu kampanye
sebelum dilakukan pembersihan menyeluruh.

5. Sanitasi dan Higiene

Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiapaspek
pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personil, bangunan, peralatan
dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya, bahan pembersih dan desinfeksi, dan
segala sesuatu yang dapat merupakan sumber pencemaran produk. Sumber pencemaran
potensial hendaklah dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh
dan terpadu.
HIGIENE PERORANGAN
Prosedur higiene perorangan termasuk persyaratan untuk mengenakan pakaian
pelindung hendaklah diberlakukan bagi semua personil yang memasuki area produksi, baik
karyawan purnawaktu, paruhwaktu atau bukan karyawan yang berada di area pabrik, misal
karyawan kontraktor, pengunjung, anggota manajemen senior dan inspektur. Untuk
menjamin perlindungan produk dari pencemaran dan untuk keselamatan personil, hendaklah
personil mengenakan pakaian pelindung yang bersih dan sesuai dengan tugasnya termasuk
penutup rambut. Pakaian kerja kotor dan lap pembersih kotor (yang dapat dipakai ulang)
hendaklah disimpan dalam wadah tertutup hingga saat pencucian, dan bila perlu, didisinfeksi
atau disterilisasi.
Semua personil hendaklah menerapkan higiene perorangan yang baik. Hendaklah
mereka dilatih mengenai penerapan higiene perorangan. Semua personil yang berhubungan
dengan proses pembuatan hendaklah memerhatikan tingkat higiene perorangan yang tinggi.
Hendaklah dibuat peraturan bahwa tiap personil yang mengidap penyakit atau
mempunyai luka terbuka segera melapor kepada atasan langsung. Tiap atasan hendaklah
memastikan bahwa peraturan tersebut dilaksanakan secara konsisten dan mengamati apakah
ada personil yang mengidap penyakit atau mempunyai luka terbuka.

SANITASI BANGUNAN DAN FASILITAS

Hendaklah disediakan toilet untuk pria dan wanita yang terpisah. Oleh karena
persyaratan higiene bagi personil produksi, yaitu yang bekerja di area kelas kebersihan lebih
tinggi dan relatif lebih ketat, letak toilet tersebut hendaklah di area loker sebelum masuk ke
ruang ganti pakaian bersih untuk masuk ke area produksi. Hendaklah ada prosedur dan
jadwal pengosongan dan pembersihan tempat sampah, yang dilengkapi dengan penandaan,
untuk menghindarkan penumpukan sampah.
Program pengendalian hama terpadu (PHT) hendaklah diperkenalkan dan program
PHT ini hendaklah dilakukan oleh personil yang memahami dan berkompeten dibidangnya,
yaitu memahami perilaku hama dan ekologi hama dimaksud. Diharapkan dengan
menggunakan pihak yang berkompeten dan ahli dibidangnya, maka pengendalian hama
terpadu bisa berjalan efektif dan efisien dengan tetap ramah lingkungan dan aman terhadap
personil pelaksana, serta aman untuk produk.
Hendaklah disiapkan prosedur pembersihan dan sanitasi untuk tiap ruangan (bukan
prosedur yang berlaku bagi lebih dari satu ruangan, meskipun berkelas kebersihan yang
sama) mencakup pembersihan / sanitasi perabot dan barang- barang - kecuali mesin - yang
diletakkan dan / atau dipasang dalam ruangan berkaitan.
Praktik tidak higienis di area pembuatan atau area lain yang dapat berdampak
merugikan terhadap mutu produk, antara lain :
a) Kesehatan personil: Personil bekerja dalam kondisi tidak sehat seperti mengidap
penyakit infeksi pada saluran pernafasan bagian atas, influenza (batuk pilek),
terkena alergi. Juga dalam keadaan mempunyai luka terbuka, bercak-bercak, gatal,
bisul atau penyakit kulit lain. Bila baru sembuh dari suatu penyakit menular atau
baru kembali dari daerah wabah penyakit menular hendaklah dinyatakan layak
bekerja oleh dokter sebelum bekerja di area pembuatan atau area lain yang dapat
berdampak merugikan terhadap mutu produk.
b) Higiene perorangan: tidak mematuhi prosedur mencuci tangan sebelum memasuki
area
c) CPOB: tidak mengenakan pakaian pelindung yang disediakan perusahaan sesuai
dengan prosedur pada waktu menangani produk terbuka.

PEMBERSIHAN DAN SANITASI PERALATAN

Peralatan yang sudah dibersihkan:
a) hendaklah diberi label yang sesuai.
b) disimpan dalam keadaan bersih dan kering (keadaaan lembab atau basah
merupakan kondisi yang baik untuk pertumbuhan bakteri);
c) sambil menunggu pemakaian selanjutnya hendaklah diberi penutup bersih dan
kering dari bahan yang tidak melepaskan serat, misalnya bahan plastik, khusus
untuk peralatan tersebut; dan d) disimpan di ruangan yang tingkat kebersihannya
sama dengan tingkat kebersihan waktu peralatan tersebut digunakan.

VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN DAN SANITASI

Prosedur tertulis hendaklah ditetapkan untuk pembersihan alat dan persetujuan untuk
penggunaan bagi produksi obat, termasuk produk antara. Prosedur pembersihan hendaklah
rinci supaya operator dapat melakukan pembersihan tiap jenis alat secara konsisten dan
efektif.
Tanpa kecuali, prosedur pembersihan, sanitasi dan higiene hendaklah divalidasi dan
dievaluasi secara berkala untuk memastikan efektivitas prosedur memenuhi persyaratan.
Hendaklah tersedia prosedur tertulis dan catatan pelaksanaan tindakan dan, bila perlu,
kesimpulan yang dicapai untuk pembersihan dan sanitasi, hal - hal tentang personel termasuk
pelatihan, seragam kerja, higiene; pemantauan lingkungan dan pengendalian hama.

6. Produksi
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan;
dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang
memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar.
Produksi hendaklah dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten.
Penanganan bahan dan produk jadi, seperti penerimaan dan karantina, pengambilan
sampel, penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan, pengemasan dan distribusi
hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat.
Seluruh bahan yang diterima hendaklah diperiksa untuk memastikan kesesuaiannya
dengan pesanan. Wadah hendaklah dibersihkan dimana perlu dan diberi penandaan dengan
data yang diperlukan. Kerusakan wadah dan masalah lain yang dapat berdampak merugikan
terhadap mutu bahan hendaklah diselidiki, dicatat dan dilaporkan kepada Bagian Pengawasan
Mutu.
Untuk memudahkan rotasi stok, hendaklah industri melaksanakan / mengaplikasikan
prinsip FIFO / FEFO dan memantau bahan awal dan bahan pengemas yang memerlukan
pemeriksaan ulang maupun kadaluwarsa baik secara manual maupun sistem komputerisasi.
Pencegahan terhadap penyebaran debu akibat pengolahan bahan atau produk kering dapat
dilakukan dengan alat atau sistem penghisap debu selama proses pengolahan. Alat atau
sistem penghisap debu tersebut hendaklah dilengkapi dengan filter yang memadai sesuai
dengan kelas kebersihan lingkungan dan produknya.
BAHAN AWAL
Pembelian bahan awal adalah suatu aktifitas penting dan oleh karena itu hendaklah
melibatkan staf yang mempunyai pengetahuan khusus dan menyeluruh perihal pemasok.
Pembelian bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi
spesifikasi yang relevan, dan bila memungkinkan, langsung dari produsen. Dianjurkan agar
spesifikasi yang dibuat oleh pabrik pembuat untuk bahan awal dibicarakan dengan pemasok.
Sangat menguntungkan bila semua aspek produksi dan pengawasan bahan awal tersebut,
termasuk persyaratan penanganan, pemberian label dan pengemasan, juga prosedur
penanganan keluhan dan penolakan, dibicarakan dengan pabrik pembuat dan pemasok.
Tiap pengiriman atau bets bahan awal hendaklah diberi nomor rujukan yang akan
menunjukkan identitas pengiriman atau bets selama penyimpanan dan pengolahan. Nomor
tersebut hendaklah jelas tercantum pada label wadah untuk memungkinkan akses ke catatan
lengkap tentang pengiriman atau bets yang akan diperiksa.
Pemeriksaan wadah dapat dilakukan berdasarkan waktu, prioritas, lokasi, tipe bahan
awal, bersamaan dengan, misalkan kegiatan penimbangan, re-sampling, cycle count, stock
taking dan sebagainya sehingga integritas wadah dan isinya terkendali. 6.33 Cukup jelas. 6.34
Tergantung dari kestabilan bahan awal, penyimpanan hendaklah dilakukan dalam ruang atau
tempat yang suhunya dikendalikan. Untuk penyimpanan hendaklah tersedia ruang atau
tempat dengan suhu berbeda-beda antara lain dengan:
- Suhu ruang (ambient) : ≤ 30oC;
- Suhu ruang berpendingin udara (AC) : ≤ 25oC;
- Dingin : 2o - 8 oC ; dan
- Beku : di bawah 0oC.
Kondisi penyimpanan hendaklah disesuaikan dengan yang tercantum pada label
bahan awal atau sesuai dengan sifat fisik dan kimia bahan tersebut. Bahan awal yang ditolak
hendaklah disimpan di tempat khusus yang dikunci. Untuk memudahkan pengendalian, bahan
awal yang ditolak atau tidak diluluskan hendaklah diberi label jelas dan yang berbeda dari
label lain
VALIDASI PROSES
Studi validasi hendaklah memperkuat pelaksanaan CPOB dan dilakukan sesuai
dengan prosedur yang telah ditetapkan. Hasil validasi dan kesimpulan hendaklah dicatat.
Apabila suatu formula pembuatan atau metode preparasi baru diadopsi, hendaklah diambil
langkah untuk membuktikan prosedur tersebut cocok untuk pelaksanaan produksi rutin, dan
bahwa proses yang telah ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah
ditentukan, akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu.
Perubahan signifikan terhadap proses pembuatan termasuk perubahan peralatan atau
bahan yang dapat memengaruhi mutu produk dan atau reprodusibilitas proses hendaklah
divalidasi. Hendaklah secara kritis dilakukan revalidasi secara periodik untuk memastikan
bahwa proses dan prosedur tetap mampu mencapai hasil yang diinginkan.
PENCEGAHAN PENCEMARAN SILANG
Pencemaran bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain harus dihindarkan.
Risiko pencemaran silang ini dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, gas, uap, percikan
atau organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses, dari sisa yang tertinggal pada
alat dan pakaian kerja operator. Tingkat risiko pencemaran ini tergantung dari jenis pencemar
dan produk yang tercemar. Di antara pencemar yang paling berbahaya adalah bahan yang
dapat menimbulkan sensitisasi kuat, preparat biologis yang mengandung mikroba hidup,
hormon tertentu, bahan sitotoksik, dan bahan lain berpotensi tinggi. Produk yang paling
terpengaruh oleh pencemaran adalah sediaan parenteral, sediaan yang diberikan dalam dosis
besar dan/atau sediaan yang diberikan dalam jangka waktu yang panjang.
Tiap tahap proses, produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran
mikroba dan pencemaran lain. Tindakan pencegahan terhadap pencemaran silang dan
efektivitasnya hendaklah diperiksa secara berkala, misal dengan melakukan:
a) pemeriksaan rutin pada filter udara apakah masih baik, bocor atau sudah harus
diganti;
b) pemeriksaan perbedaan tekanan udara antar-ruang, terutama ruang penyangga; dan
c) pemeriksaan lingkungan terhadap kemungkinan pencemaran.
SISTEM PENOMORAN BETS/LOT
Hendaklah tersedia sistem yang menjelaskan secara rinci penomoran bets/lot dengan
tujuan untuk memastikan bahwa tiap bets/lot produk antara, produk ruahan atau produk jadi
dapat diidentifikasi. Yang dimaksud dengan tidak diperkenankan memakai nomor bets atau
nomor lot yang sama pada produk yang sama adalah selama periode waktu tertentu, yaitu
paling sedikit dalam jangka waktu 10 tahun. Untuk bets yang diolah ulang hendaklah
diberikan kode tambahan terhadap nomor bets tersebut, misal penambahan huruf P
(pengolahan ulang).
PENIMBANGAN DAN PENYERAHAN
Penimbangan atau penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas,
produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan
memerlukan dokumentasi serta rekonsiliasi yang lengkap. Pengendalian terhadap
pengeluaran bahan dan produk tersebut untuk produksi, dari gudang, area penyerahan, atau
antar bagian produksi, adalah sangat penting.
Cara penanganan, penimbangan, penghitungan dan penyerahan bahan awal, bahan
pengemas, produk antara, dan produk ruahan hendaklah tercakup dalam prosedur tertulis.
Pencatatan dapat dilakukan secara manual atau secara elektronis / komputerisasi yang
tervalidasi.
PENGEMBALIAN
Bahan awal, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan hendaklah diberi
penandaan, jumlahnya diperiksa kembali dan disetujui oleh petugas yang diberi wewenang.
Bahan pengemas yang telah diberi kode hendaklah dimusnahkan. Bahan awal yang telah
dikeluarkan dari wadah aslinya serta dipindahkan ke dalam wadah lain hendaklah diberi label
identitas dan status yang jelas.
OPERASI PENGOLAHAN - PRODUK ANTARA DAN PRODUK RUAHAN
Pemantauan kondisi area pengolahan dan langkah yang harus dilakukan sebelum
mulai proses pengolahan hendaklah menggunakan suatu daftar periksa yang mencakup antara
lain kebersihan ruangan dan peralatan, perbedaan tekanan antar ruangan, bebas dari bahan
dan produk sebelumnya, bila perlu suhu dan kelembaban nisba.
Semua kegiatan pengolahan dan kejadian yang terjadi di luar prosedur yang
ditetapkan hendaklah dicatat pada Catatan Pengolahan Bets dan dilaporkan kepada kepala
bagian Produksi dengan menggunakan formulir khusus yang disiapkan. Penyebab
penyimpangan hendaklah diselidiki bersama kepala bagian Pemastian Mutu dan tindakan
untuk menghindarkan keberulangan hendaklah ditetapkan melalui sistem Corrective Action
and Preventive Action (CAPA).
Wadah dan penutup yang digunakan untuk bahan yang akan diolah hendaklah terbuat
dari bahan yang inert antara lain polietilen, kaca, baja tahan karat. Bahan tersebut tidak
berpori, mudah dibersihkan dan bukan merupakan media pertumbuhan mikroba.
Batas waktu dan kondisi penyimpanan produk dalam-proses, termasuk produk ruahan,
hendaklah ditetapkan agar produk tidak mengalami penurunan mutu selama penyimpanan
sebelum dilakukan proses selanjutnya. Penetapan batas waktu dan kondisi penyimpanan
tersebut hendaklah divalidasi.
BAHAN DAN PRODUK KERING
Sebelum dan sesudah pengolahan petugas produksi hendaklah memeriksa antara lain:
ayakan, punch dan die mesin tablet terhadap kerusakan atau keausan yang dapat
menimbulkan serpihan logam dalam produk. Instruksi tertulis yang sesuai dapat dicakup
dalam Protap atau dalam Prosedur Pengolahan Induk. Jika pada waktu selesai pengolahan
diketahui ada kerusakan pada alat pengolahan yang digunakan, serpihan alat ini hendaklah
ditemukan secara lengkap sebelum proses dilanjutkan; bila perlu, alat pendeteksi logam dapat
digunakan. Kejadian seperti ini hendaklah dicatat pada Catatan Pengolahan Bets. 6.84
Pemeriksaan kemungkinan ada tablet atau kapsul yang terselip pada alat hendaklah tercantum
dalam pemeriksaan kesiapan jalur atau dalam Prosedur Pengolahan Bets.

7. Pengawasan Mutu
Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang
Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang
sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang
berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai
dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi.
Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta
termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa semua
pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau
produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan.
Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam
semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan Pengawasan Mutu
dari Produksi dianggap hal yang fundamental agar Pengawasan Mutu dapat melakukan
kegiatan dengan memuaskan.
UMUM
Tiap pemegang izin pembuatan harus mempunyai Bagian Pengawasan Mutu. Bagian
ini harus independen dari bagian lain dan di bawah tanggung jawab dan wewenang seorang
dengan kualifikasi dan pengalaman yang sesuai, yang membawahi satu atau beberapa
laboratorium. Sarana yang memadai harus tersedia untuk memastikan bahwa segala kegiatan
Pengawasan Mutu dilaksanakan dengan efektif dan dapat diandalkan.
Dokumentasi dan prosedur pelulusan yang diterapkan bagian Pengawasan Mutu
hendaklah menjamin bahwa pengujian yang diperlukan telah dilakukan sebelum bahan
digunakan dalam produksi dan produk disetujui sebelum didistribusikan. 
Area laboratorium hendaklah terpisah secara fisik dari area produksi agar bebas dari
sumber cemaran maupun getaran yang dapat berpengaruh terhadap hasil pengujian.
Dianjurkan agar disediakan koridor untuk memisahkan area laboratorium dari area produksi,
apabila keduanya berada di gedung yang sama.
Sistem tata udara di laboratorium hendaklah terpisah dengan sistem tata udara ruang
produksi. Dalam suatu fasilitas pembuatan produk biologi, laboratorium hendaklah dalam
bangunan khusus yang terpisah dari area produksi. Jika diperlukan, sistem ventilasi
hendaklah mampu menarik uap, gas, asap, debu, bau dan panas dengan segera. Dalam hal ini,
hendaklah disediakan lemari asam yang dilengkapi sistem penghisap udara untuk
menghindari penetrasi asap toksis ke area laboratorium. Kecepatan penghisap udara
minimum 15 meter kubik udara per jam per meter kubik volume lemari asam dan kecepatan
aliran udara pada permukaan pipa penghisap (face velocity) 0,4–0,6 meter per detik.
Kecepatan aliran udara hendaklah dipantau dan dicatat secara periodik.
 Dalam pemasangan instalasi pipa listrik, air, gas, udara vakum dan udara tekan
hendaklah diperhatikan kemudahan untuk pemeliharaan dan perbaikan, misalnya dengan cara
memasang dalam panel yang mudah dibuka atau menempelkannya pada bagian luar dinding.
Instalasi pipa hendaklah diberi kode atau warna yang berbeda, disertai tanda panah untuk
menunjukkan arah aliran di dalamnya, sehingga kekeliruan dalam pemakaian atau perbaikan
saluran dapat dihindarkan.
Laboratorium pengawasan selama-proses akan lebih memudahkan apabila letaknya di
area proses atau pengemasan di mana dilakukan pengujian fisis seperti penimbangan dan uji
pemantauan lain secara periodik. Dalam hal itu tingkat kebersihan laboratorium pengawasan
selama-proses hendaklah memenuhi persyaratan standar lingkungan area produksi yang
bersangkutan.
Uji sterilitas hendaklah dilakukan dalam area Kelas A berlatar belakang ruang Kelas
B dilengkapi dengan fasilitas ruang ganti dan ruang penyangga udara (airlock) atau dalam
isolator berlatar belakang kelas D. Mengingat bahwa hewan merupakan sumber cemaran dan
perlakuan khusus diperlukan untuk hewan percobaan, maka laboratorium biologi dan ruang
hewan uji hendaklah terletak dalam ruang yang terpisah dengan sistem pengendali udara
sendiri dan dilengkapi dengan ruang antara yang berfungsi sebagai ruang penyangga udara.
Tempat pemeliharaan hewan hendaklah berada dalam bangunan terpisah.
Limbah dan residu hendaklah ditampung dalam wadah yang tertutup rapat dan diberi
tanda jelas yang menyatakan jenis dan penggolongan risiko limbah tersebut. Pemusnahan
limbah dan residu hendaklah dilaksanakan tanpa menimbulkan pencemaran lingkungan.
Personil Tiap personil pengawasan mutu hendaklah memenuhi kualifikasi yang dapat dicakup
dalam uraian tugas masing-masing.
Hendaklah tersedia pancuran air darurat dan pencuci mata darurat. Aliran air pencuci
mata hendaklah memancar pada ketinggian yang memadai sehingga air dapat membasuh
kedua mata sekaligus. Pancuran air darurat dan pencuci mata darurat hendaklah dapat dicapai
dalam waktu 10 detik atau berjarak paling jauh 30 m dari lokasi yang diperkirakan dapat
terjadi kecelakaan.
Label penandaan Baku Kerja / Baku Pembanding Sekunder hendaklah mencakup
kadar, tanggal pembuatan, tanggal daluwarsa, tanggal pertama kali tutup wadahnya dibuka
dan bila perlu kondisi penyimpanan. Informasi lain yang tidak tertampung pada label misal
kadar air, tanggal pembukaan kedua dan seterusnya hendaklah didokumentasikan pada
catatan lain.
 Hendaklah tanggal penerimaan dan pertama kali wadah dibuka dicantumkan pada tiap
wadah bahan yang digunakan untuk kegiatan pengujian (misalnya pereaksi dan baku
pembanding).
Bagian penting dokumentasi yang berkaitan dengan Pengawasan Mutu berikut ini
hendaklah tersedia di bagian Pengawasan Mutu: spesifikasi; prosedur pengambilan sampel;
prosedur dan catatan pengujian (termasuk lembar kerja analisis dan/atau buku catatan
laboratorium); laporan dan/atau sertifikat analisis; data pemantauan lingkungan, bila
diperlukan; catatan validasi metode analisis, bila diperlukan; dan prosedur dan catatan
kalibrasi instrumen serta perawatan peralatan.
Revisi berkala terhadap spesifikasi diperlukan untuk memenuhi persyaratan yang
diuraikan di dalam edisi farmakope nasional terakhir atau kompendial resmi lain. Semua
dokumentasi Pengawasan Mutu yang terkait dengan catatan bets hendaklah disimpan sampai
satu tahun setelah tanggal daluwarsa bets yang bersangkutan. Di samping informasi yang
merupakan bagian dari catatan bets, data asli lain seperti buku catatan laboratorium dan/atau
rekaman hendaklah disimpan dan tersedia.
PENGAMBILAN SAMPEL
Pengambilan sampel merupakan kegiatan penting di mana hanya sebagian kecil saja
dari satu bets yang diambil. Keabsahan kesimpulan secara keseluruhan tidak dapat didasarkan
pada pengujian yang dilakukan terhadap sampel yang tidak mewakili satu bets. Oleh karena
itu cara pengambilan sampel yang benar adalah bagian yang penting dari sistem Pemastian
Mutu.
Sampel pembanding tiap bets produk akhir hendaklah disimpan sampai satu tahun
pasca tanggal daluwarsa. Produk akhir hendaklah disimpan dalam kemasan akhir dan dalam
kondisi yang direkomendasikan. Sampel bahan awal (di luar bahan pelarut, gas dan air)
hendaklah disimpan selama paling sedikit dua tahun pasca pelulusan produk terkait bila
stabilitasnya mengizinkan. Periode waktu ini dapat diperpendek apabila stabilitasnya lebih
singkat, sesuai spesifikasinya yang relevan. Jumlah sampel pertinggal bahan dan produk
hendaklah cukup untuk memungkinkan pelaksanaan minimal satu pengujian ulang lengkap.
BAHAN AWAL
Identitas suatu bets bahan awal biasanya hanya dapat dipastikan apabila sampel
diambil dari tiap wadah dan dilakukan uji identitas terhadap tiap sampel. Pengambilan
sampel boleh dilakukan terhadap sebagian dari jumlah keseluruhan wadah bila telah tersedia
prosedur tervalidasi yang menjamin bahwa tidak satu pun wadah bahan awal yang keliru
diidentifikasi pada labelnya.
8. Inspeksi Diri, Audit Mutu Dan Audit & Persetujuan Pemasok
Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan
pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB. Program inspeksi diri
hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan untuk
menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan.
Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh petugas yang
kompeten dari perusahaan yang dapat mengevaluasi penerapan CPOB secara obyektif.
Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara rutin dan, di samping itu, pada situasi khusus,
misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadi penolakan yang berulang.
Semua saran untuk tindakan perbaikan supaya dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi
diri hendaklah didokumentasikan dan dibuat program tindak lanjut yang efektif.
Dengan melakukan inspeksi diri dapat diketahui kekurangan atas pemenuhan CPOB,
baik yang kritis, yang berdampak besar maupun yang berdampak kecil. Penilaian terhadap
kekurangan atas pemenuhan CPOB sebagai berikut:

Inspeksi diri hendaklah dilakukan oleh tim yang anggotanya ditunjuk secara tertulis
atau ditetapkan dalam sistem inspeksi diri. Anggota tim inspeksi diri hendaklah mempunyai
pengetahuan tentang CPOB dan penerapannya, terkualifikasi dan mempunyai pengalaman
yang memadai dalam melakukan inspeksi diri.
Inspeksi diri dapat dilakukan sendiri oleh pihak perusahaan dengan membentuk suatu
tim atau oleh konsultan yang independen dari luar perusahaan. Di samping menemukan
kekurangan dan kelemahan lain, juga harus ditetapkan cara yang efektif untuk pencegahan
keberulangan hal yang sama dan untuk melakukan perbaikan.
 Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara indipenden dan rinci oleh personil (-
personil) perusahaan yang kompeten. Manajemen hendaklah membentuk tim inspeksi diri
yang berpengalaman dalam bidangnya masing-masing dan memahami CPOB. Audit
independen oleh pihak ketiga juga dapat bermanfaat.
Semua hasil inspeksi diri hendaklah dicatat. Laporan hendaklah mencakup:
- Semua hasil pengamatan yang dilakukan selama inspeksi dan, bila
memungkinkan,
- Saran untuk tindakan perbaikan.
Dalam menjalankan inspeksi diri, tim hendaklah berfokus pada tujuan yaitu untuk
menemukan hal yang memerlukan perbaikan dan bukan untuk mencari kesalahan seseorang.
Laporan hendaklah mencakup semua temuan dan tingkat kekritisan dari temuan serta saran
tim untuk tindakan perbaikan dengan tetap mempertimbangkan tingkat kekritisan untuk
menentukan prioritas pelaksanaan perbaikan melalui proses Tindakan Korektif dan Tindakan
Preventif (Corrective Action and Preventive Action / CAPA).
AUDIT MUTU
Penyelenggaraan audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri. Audit mutu
meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu
dengan tujuan spesifik untuk meningkatkannya. Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh
spesialis dari luar atau independen atau suatu tim yang dibentuk khusus untuk hal ini oleh
manajemen perusahaan. Audit mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima
kontrak
AUDIT DAN PERSETUJUAN PEMASOK
Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) hendaklah bertanggung jawab
bersama bagian lain yang terkait untuk memberi persetujuan pemasok yang dapat diandalkan
memasok bahan awal dan bahan pengemas yang memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan.
Hendaklah dibuat daftar pemasok yang disetujui untuk bahan awal dan bahan pengemas.
Daftar pemasok hendaklah disiapkan dan ditinjau ulang.
Hendaklah dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui dan dimasukkan ke dalam
daftar pemasok atau spesifikasi. Evaluasi hendaklah mempertimbangkan riwayat pemasok
dan sifat bahan yang dipasok. Jika audit diperlukan, audit tersebut hendaklah menetapkan
kemampuan pemasok dalam pemenuhan standar CPOB. Semua pemasok yang telah
ditetapkan hendaklah dievaluasi secara teratur.
9. Penanganan Keluhan Terhadap Produk Dan Penarikan Kembali Produk
Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan terjadi
kerusakan obat, dapat bersumber dari dalam maupun dari luar industri, dan memerlukan
penanganan serta pengkajian secara teliti. Keluhan atau informasi yang bersumber dari dalam
industri antara lain dapat dari bagian produksi, bagian pengawasan mutu, bagian gudang dan
bagian pemasaran, sementara dari luar industri antara lain dapat berasal dari pasien, dokter,
paramedis, klinik, rumah sakit, apotek, distributor dan Badan POM.
Penarikan kembali produk adalah suatu proses penarikan dari satu atau beberapa bets
atau seluruh bets produk tertentu dari rantai distribusi karena keputusan bahwa produk tidak
layak lagi untuk diedarkan. Keputusan ini dapat bersumber dari Badan POM atau dari
industri. Personil yang ditunjuk telah mendapat pelatihan dan dapat menunjukkan
kemampuan untuk melakukan penanganan keluhan. Kepala bagian Pemastian Mutu pada
uraian tugasnya hendaklah mencakup penanganan keluhan.
Tiap keluhan hendaklah diselidiki dan dievaluasi secara menyeluruh dan mendalam
serta mencakup:
a. pengkajian seluruh informasi mengenai laporan atau keluhan;
b. inspeksi atau pengujian sampel obat yang dikeluhkan dan diterima serta, bila perlu,
pengujian sampel pertinggal dari bets yang sama; dan
c. pengkajian semua data dan dokumentasi termasuk catatan bets, catatan distribusi
dan laporan pengujian dari produk yang dikeluhkan atau dilaporkan.

Tindak lanjut hasil evaluasi dan penelitian dapat berupa tindakan perbaikan antara
lain :
a. perubahan formula (eksipien, komposisi, bentuk sediaan);
b. perubahan prosedur pembuatan;
c. perubahan bahan pengemas; dan
d. perubahan kondisi penyimpanan.

Pelaksanaan penarikan produk:

a. Tindakan penarikan kembali produk dilakukan, setelah diketahui ada produk yang
cacat mutu dengan segera, dan agar pesan tiba dengan cepat, menggunakan sistem
komunikasi yang efektif seperti telepon, surat elektronis (e-mail), fax, radio dan
TV.
 b. Setelah diketahui ada cacat mutu yang berisiko tinggi, pendistribusian produk
hendaklah diembargo dan dilanjutkan dengan tindakan penarikan kembali sampai
tingkat konsumen.
c. Sistem dokumentasi penarikan kembali produk di industri farmasi hendaklah
mencakup paling sedikit:
 Prosedur penarikan kembali produk yang antara lain mencakup cara, alat, dan
tenggat (batas waktu) untuk melakukan embargo dan penarikan produk;
prosedur ini hendaklah divalidasi misal dengan cara mock recall
 Format standar surat lengkap dengan amplop yang sudah dipersiapkan untuk
menarik kembali produk.
 Catatan distribusi yang lengkap dan akurat
Efektivitas penyelenggaraan penarikan kembali hendaklah diverifikasi antara lain
dengan melakukan mock recall sesuai dengan jadwal yang ditentukan

10. Dokumentasi
Semua jenis dokumen dan media yang digunakan hendaklah ditetapkan dan dijelaskan
dalam Sistem Manajemen Mutu. Dokumentasi dapat dibuat dengan bentuk yang bervariasi
termasuk media berbasis kertas, elektronis atau fotografis. Tujuan utama sistem dokumentasi
yang digunakan haruslah untuk menentukan, mengendalikan, memantau dan mencatat
seluruh kegiatan yang secara langsung atau tidak langsung berdampak terhadap semua aspek
mutu obat.

Sistem Manajemen Mutu hendaklah mencakup rincian instruksi yang memadai untuk
memungkinkan pemahaman yang sama bagi semua pihak terhadap persyaratan, di samping
untuk memungkinkan pencatatan yang memadai dari berbagai proses dan evaluasi setiap
pengamatan, sehingga penerapan persyaratan yang sedang berjalan dapat dibuktikan.

Ada dua jenis utama dokumentasi yang digunakan untuk pengelolaan dan pencatatan
pemenuhan CPOB, yaitu: instruksi (perintah, persyaratan) dan catatan dan / atau laporan.
Penyelenggaraan yang tepat dari dokumentasi yang baik hendaklah diterapkan sesuai dengan
jenis dokumen. Pengendalian yang tepat hendaklah diterapkan untuk memastikan keakuratan,
keutuhan, ketersediaan dan keterbacaan dokumen.
 Dokumen berisi instruksi hendaklah bebas dari kekeliruan dan tersedia dalam bentuk
tertulis. Makna dari “tertulis” adalah tercatat atau didokumentasi di dalam media dari mana
diperoleh data dalam bentuk yang dapat dibaca manusia.

Dokumen yang esensial dalam produksi adalah:

a) Dokumen Produksi Induk, dokumen ini biasanya disiapkan oleh bagian Penelitian
dan Pengembangan dan masih memerlukan konversi ke dalam Prosedur
Pengolahan Induk dan Prosedur Pengemasan Induk yang divalidasi bagi tiap
ukuran bets untuk dapat digunakan memproduksi bets komersial.

b) Prosedur Pengolahan Induk dan Prosedur Pengemasan Induk. Keduanya dapat

disatukan menjadi satu dokumen (Prosedur Produksi Induk) bila hal ini lebih
praktis dalam penerapannya. Prosedur Pengolahan Induk hendaklah didesain
sedemikian rupa sehingga tiap reproduksi / transkripsinya dapat digunakan sebagai
Catatan Pengolahan Bets yang menampilkan ruang-ruang untuk mencatat proses,
parameter dan peristiwa nyata selama pengolahan bets berkaitan serta ruang untuk
membubuhkan paraf dan / atau tanda tangan petugas / personil yang melaksanakan
dan mengawasi proses. Sedangkan, Prosedur Pengemasan Induk hendaklah
didesain sedemikian rupa sehingga tiap reproduksinya dapat digunakan sebagai
Catatan Pengemasan Bets yang menampilkan ruang-ruang untuk mencatat proses,
parameter dan peristiwa nyata selama pengemasan bets berkaitan serta ruang untuk
membubuhkan paraf dan / atau tanda tangan petugas / personil yang melaksanakan
dan mengawasi proses.

c) Catatan Pengolahan Bets dan catatan pengemasan bets. Catatan Pengolahan Bets
hendaklah tersedia untuk tiap bets yang diolah. Dokumen ini hendaklah dibuat
berdasarkan bagian relevan dari Prosedur Pengolahan Induk yang berlaku. Metode
pembuatan catatan ini hendaklah didesain untuk menghindarkan kesalahan
transkripsi. Catatan hendaklah mencantumkan nomor bets yang sedang dibuat.
Sebelum suatu proses dimulai, hendaklah dilakukan pemeriksaan yang dicatat,
bahwa peralatan dan tempat kerja telah bebas dari produk dan dokumen
sebelumnya atau bahan yang tidak diperlukan untuk pengolahan yang
direncanakan, serta peralatan bersih dan sesuai untuk penggunaannya. Sedangkan
Catatan Pengemasan Bets hendaklah tersedia untuk tiap bets yang dikemas.
Dokumen ini hendaklah dibuat berdasarkan bagian relevan dari Prosedur
 Pengemasan Induk yang berlaku dan metode pembuatan catatan ini hendaklah
didesain untuk menghindarkan kesalahan transkripsi. Catatan hendaklah
mencantumkan nomor bets dan jumlah produk jadi yang direncanakan akan
diperoleh. Sebelum suatu kegiatan pengemasan dimulai, hendaklah dilakukan
pemeriksaan yang dicatat, bahwa peralatan dan tempat kerja telah bebas dari
produk dan dokumen sebelumnya atau bahan yang tidak diperlukan untuk
pengemasan yang direncanakan, serta peralatan bersih dan sesuai untuk
penggunaannya. 

Adapun dokumen-dokumen lain yang diperlukan:

Untuk Pemastian Mutu

● Dokumen Induk Industri Farmasi / DIIF (Site Master File /SMF ), yang harus
disiapkan sesuai Pedoman Penyiapan Dokumen Induk Industri Farmasi

● Protap Membuat Prosedur Tetap (Protap)

● Pengkajian Catatan Bets dan Pelulusan Akhir

● Inspeksi Diri / Audit Internal

● Protap Membuat Protokol Kualifikasi / Validasi

● Protap Membuat Laporan Kualifikasi / Validasi

● Penarikan Kembali Obat

● Keluhan Terhadap Obat

● Audit Terhadap Kontraktor

● Audit Terhadap Pemasok

● Pengendalian, Revisi dan Distribusi Dokumen

● Catatan Mengenai Karyawan, Catatan Kesehatan

● Pelatihan (Teknik dan CPOB)

● Laporan Kejadian yang Merugikan

 ● Pengendalian Perubahan

● Penanganan Penyimpangan

● Pemantauan Suhu Penyimpanan

● Prosedur Distribusi Produk

● Catatan Distribusi

● Karantina, Pelulusan, Penolakan dan Penyimpanan

● Rencana Validasi Induk

Untuk Bahan Awal

● Spesifikasi / Kode Produk

● Persetujuan Terhadap Pemasok

● Penerimaan dan Penyimpanan

● Prosedur Pengambilan Contoh

● Pengujian oleh Pengawasan Mutu, Inspeksi Mutu

● Karantina, Pelulusan dan Persetujuan

Untuk Bahan Awal Biologi (misalnya Sel, Telur, Hewan, Virus, Bakteri)

● Spesifikasi

● Sumber, Nama, Karakteristik, Riwayat

● Sistem Lot Benih dan Penyimpanan

● Pengujian Sebelum Penggunaan di Produksi

● Pemasok (Persetujuan, Pemesanan, dst.)

● Pemeliharaan Hewan

● Pengkajian Protokol

Untuk Sarana
 ● Pengoperasian Sistem, Pemeliharaan dan Kalibrasi (misalnya Pengaturan Udara/
HVAC*, Air, Uap Bersih)

● Pembersihan Sarana

● Pemantauan Lingkungan

● Keluar-Masuk Ruang Bersih

● Mengenakan Pakaian Kerja

● Alur Produk

● Alur Penyaluran Bahan

● Alur Karyawan

● Aliran Udara

● Alur dan Pembuangan Limbah

● Pencucian dan Sterilisasi Pakaian

● Pencucian dan Sterilisasi Peralatan Gelas

● Desinfektan / Fumigasi

● Pembasmian Hama

Untuk Peralatan Produksi dan Pengawasan Mutu

● Operasi

● Pembersihan / Sterilisasi (Permukaan, CIP, SIP, COP)*

● Persiapan Larutan Pembersih

● Sisa Produk dan Bahan Pembersih

● Buku Log (untuk tiap peralatan utama)

● Pemeliharaan Preventif

● Kalibrasi
 ● Pemantauan

● Kalibrasi Peralatan (NIST)** yang Disertifikasi

Untuk Produksi

● Dokumen Produksi Induk

● Prosedur Pengolahan Induk

● Catatan Pengolahan Induk

● Prosedur Pengemasan Induk

● Catatan Pengemasan Induk

● Pengujian-dalam-pengolahan (Produksi)

● Pembuatan Larutan untuk Pengolahan

● Pengambilan Contoh Lingkungan

Untuk Penandaan dan Pengemasan

● Pengkajian dan Pengendalian Terhadap Penandaan dan Kemasan

● Spesifikasi

● Tanggal Daluwarsa

Untuk Pengawasan Mutu

● Pengujian / Pemeriksaan dan Pelulusan

● Penetapan Kadar

● Sampel Pertinggal dan Sampel Pembanding

● Uji Stabilitas

● Baku Pembanding dan Pengawasannya (Pemeliharaan dan Pengujian)

● Sertifikasi Ulang / Kalibrasi Ulang Peralatan Pengawasan Mutu

● Pembuatan Pereaksi dan Bahan untuk Pengujian oleh Pengawasan Mutu.

 Prosedur dan Catatan Prosedur Tetap (Protap) disiapkan untuk tiap cara melaksanakan
operasi tertentu, misalnya pembersihan, berpakaian, pengendalian lingkungan, pengambilan
sampel, pengujian, pengoperasian peralatan, pelatihan personil, penanganan keluhan,
penarikan kembali produk jadi, penanganan obat kembalian, penanganan penyimpangan,
pengendalian perubahan, penyiapan protokol dan sebagainya. Semua Protap dibuat seragam
dan konsisten.

Hendaklah juga disiapkan untuk membuat Protap, yang meliputi antara lain format
Protap, siapa menyiapkan dan siapa memeriksa, cara merevisi, mengesahkan,
mendistribusikan, menarik kembali dan memusnahkan Protap yang tidak berlaku lagi. Format
Protap biasanya mencakup tujuan, ruang lingkup, tanggung jawab, bahan dan alat (bila
perlu), prosedur, pelaporan (bila perlu), daftar lampiran (bila ada), dokumen rujukan (bila
ada), riwayat dan distribusi

11. PEMBUATAN DAN ANALISIS BERDASARKAN KONTRAK

Pada kontrak perlu disebutkan apakah kontrak pembuatan mencakup seluruh mata
rantai pembuatan (mencakup mulai dari pengadaan bahan sampai dengan pengemasan akhir
termasuk analisisnya) atau sebagian

PEMBERI KONTRAK

Sebelum surat perjanjian kontrak ditandatangani hendaklah Pemberi Kontrak

mengaudit calon Penerima Kontrak dengan menggunakan daftar periksa yang dapat
menyimpulkan bahwa calon Penerima Kontrak dapat melakukan pekerjaan pembuatan
produk yang akan dikontrakkan dengan memuaskan.

Di samping itu juga, untuk pembuatan produk hendaklah diperiksa apakah

sertifikat CPOB yang diterbitkan oleh Badan POM sesuai dengan produk yang
pembuatannya akan dikontrakkan dan masih berlaku. Pemberi kontrak hendaklah
memastikan bahwa penerima kontrak analisis adalah industri farmasi mempunyai sertifikat
CPOB yang masih berlaku yang diterbitkan oleh Badan POM untuk bentuk sediaan terkait
atau laboratorium yang memperoleh akreditasi dari otoritas yang berwenang, misal
Komite Akreditasi Nasional (KAN) dan sarananya sesuai dengan analisis produk yang
akan dikontrakkan.
 Pemberi Kontrak hendaklah menyediakan untuk Penerima Kontrak yaitu semua
informasi yang diperlukan untuk pembuatan termasuk pengemasannya. Pemastian bahwa
semua produk yang diproses dan bahan yang dikirimkan oleh Penerima Kontrak
memenuhi spesifikasi yang ditetapkan atau produk telah diluluskan oleh kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu), hendaklah diuraikan dalam suatu “kesepakatan
teknis” (technical agreement) yang merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari kontrak

PENERIMA KONTRAK

Pengalihan pekerjaan kepada pihak ketiga berdasarkan kontrak harus mengacu kepada
Peraturan Kepala Badan POM tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Surat
perjanjian kontrak hendaklah mencakup pernyataan bahwa Penerima Kontrak wajib
melaporkan dan meminta persetujuan kepada Pemberi Kontrak apabila ada perubahan
aktivitas.

KONTRAK

Di samping Surat Perjanjian Kerja Sama Pembuatan Produk, hendaklah perusahaan

membuat perjanjian tambahan yaitu Kesepakatan Teknis, di mana diuraikan lebih rinci
antara lain hal-hal: pemasokan dan pelulusan bahan, persyaratan validasi, pelulusan
produk, penyimpanan sampel pembanding dan pertinggal, penanganan keluhan dan
penarikan kembali, pengamatan stabilitas.

12. Kualifikasi dan Validasi

Semua perangkat keras dan lunak yang digunakan dalam proses pembuatan obat
hendaklah dikualifikasi dan/atau divalidasi. Apabila suatu peralatan dilengkapi dengan sistem
komputerisasi, maka kualifikasi dapat dilakukan secara bersamaan dan kualifikasi perangkat
lunak hendaklah memerhatikan persyaratan. Kegiatan validasi meliputi kualifikasi (personil,
peralatan, sistem dan instrumen), kalibrasi alat ukur dan validasi (prosedur dan proses).
Komponen / proses yang memerlukan kualifikasi dan/atau validasi mencakup antara
lain:
 sarana penunjang kritis mencakup antara lain sistem pengolahan air, sistem tata
udara dan sistem udara bertekanan
 metode analisis;
 instrumen laboratorium;
  peralatan produksi;
 konstruksi dan desain bangunan dan fasilitas;
personil;
 prosedur pembersihan;
 prosedur pengolahan dan prosedur pengemasan;
 perubahan ukuran bets;
 transfer proses produksi dan metode analisis*;
 perubahan pemasok dan atau spesifikasi bahan awal dan bahan pengemas;
 udara dan sistem udara bertekanan;
 sistem komputerisasi.

PERENCANAAN VALIDASI
Hendaklah dibuat dokumen RIV yang menyajikan informasi mengenai program kerja
validasi perusahaan. Dokumen ini hendaklah juga memberi rincian jadwal kerja validasi yang
harus dilaksanakan dengan memerhatikan urutan pelaksanaan misal sebelum melaksanakan
validasi proses:
a. personil;
b. alat;
c. metode analisis;
d. sarana penunjang kritis; dan
e. bangunan; harus sudah terkualifikasi termasuk alat-alat ukur terkait.
Pemantauan pencapaian RIV yang sudah ditetapkan hendaklah dilakukan secara
berkala.

Kualifikasi Desain (KD).

Kualifikasi Desain (KD) adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap
fasilitas, sistem atau peralatan baru. Sebelum dilakukan Kualifikasi Desain hendaklah lebih
dahulu dibuat spesifikasi dari fasilitas, sistem atau alat yang akan digunakan.
Kualifikasi Instalasi (KI)

Kualifikasi Instalasi (KI) hendaklah dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan
baru atau yang dimodifikasi. Penyusunan Data Kualifikasi Instalasi (KI) hendaklah
mempertimbangkan hasil Factory Acceptance Test (FAT) dan Site Acceptance Test (SAT);
FAT dan SAT dapat dijadikan sebagai dokumen penunjang Laporan KI.
Kualifikasi Operasional (KO)

KO hendaklah dilakukan setelah KI selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui.

Kalibrasi alat ukur hendaklah dilaksanakan pada tahap KI.

Kualifikasi Kinerja (KK)

KK hendaklah dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui.

Salah satu Contoh sistem yang perlu dikualifikasi kinerjanya adalah Sistem Pengolahan Air.

Kualifikasi Fasilitas, Peralatan dan Sistem Terpasang yang telah Operasional

Hendaklah tersedia bukti untuk mendukung dan memverifikasi parameter operasional

dan batas variabel kritis pengoperasian alat. Selain itu, kalibrasi, prosedur pengoperasian,
pembersihan, perawatan preventif serta prosedur dan catatan pelatihan operator hendaklah
didokumentasikan.

VALIDASI PROSES

Umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif).

Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan
selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren). Proses yang sudah berjalan
hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif).

Validasi Prospektif (Prospective Validation)

Bets hasil Validasi Prospektif (minimum 3 bets berturut-turut) hanya dapat diluluskan
untuk dijual berdasarkan hasil serangkaian uji Pengawasan Mutu yang intensif, pengkajian
kondisi pembuatan, hasil Uji Stabilitas dan persetujuan dari Pemastian Mutu.

Validasi Konkuren (Concurrent Validation)

Produk yang telah divalidasi secara prospektif, karena hal tertentu seperti:

a. perubahan parameter proses (misal perubahan RH, suhu, waktu, rpm dll.) sebagai
tindak lanjut dari adanya penyimpangan (misal granulasi ulang, pencetakan ulang,
dll.) atau rekomendasi dari Pengkajian Mutu Produk;

b. perubahan pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi yang sama; dan

 c. perubahan mesin dengan spesifikasi yang sama

d. transfer pembuatan produk ke pabrik lain dengan syarat: tidak ada perubahan
formula, sumber bahan baku zat aktif dan zat tambahan, proses produksi,
spesifikasi obat, spesifikasi bahan pengemas, dan proses telah divalidasi di pabrik
asal, maka

dapat divalidasi secara konkuren.

Validasi Retrospektif (Retrospective Validation)

Validasi Retrospektif adalah validasi proses pembuatan produk yang telah dipasarkan
yang dilaksanakan berdasarkan data pembuatan, pengujian dan pengawasan bets yang
dikumpulkan sesuai dengan Protokol yang telah disiapkan dan disetujui. Validasi
Retrospektif hendaklah mencakup analisis tren dengan menggunakan control chart dari data
riwayat pembuatan dan pengendalian mutu (misal hasil uji kadar, uji disolusi, pH dan bobot
jenis)

VALIDASI PEMBERSIHAN

Validasi prosedur pembersihan dilakukan untuk setiap peralatan / mesin yang kontak
langsung dengan produk (zat aktif). Kajian risiko dilakukan untuk mengkaji apakah suatu
prosedur pembersihan, setelah dipakai untuk membuat semua produk yang menggunakan alat
yang sama perlu divalidasi. Pembersihan Alat Baru atau Alat sesudah perawatan atau
perbaikan. Pertimbangan khusus diberikan dalam melakukan pencucian awal peralatan baru
dan pencucian setelah pembongkaran mesin untuk diperbaiki untuk memastikan sisa – sisa
debu maupun pelumas.

Metode analisis yang digunakan untuk menganalisis sampel validasi pembersihan

harus divalidasi. Batas perolehan kembali (recovery) pada validasi metode analisis
pemeriksaan residu hendaklah minimal 80%.

Validasi prosedur pembersihan dan kriteria keberterimaan residu produk dapat

dilakukan terhadap tiap produk atau kelompok produk berdasarkan pertimbangan sifat dan
dosis terapetik produk. Pengelompokan dapat dilakukan dengan menggunakan metode
matriks dan pengkajian risiko sebagai berikut:
 a) Tiap batas residu dari suatu produk ditetapkan sesuai sifat produk berkaitan yang
spesifik;

b) Dari kelompok produk sejenis dapat dipilih satu produk yang mewakili kelompok
tersebut; dan

c) Kelompok produk yang disusun menurut nilai risiko

VALIDASI METODE ANALISIS

Tujuan prosedur analisis hendaklah jelas dan dimengerti karena hal ini akan menentukan
karakteristik validasi yang perlu dievaluasi. Karakteristik validasi yang umumnya perlu
diperhatikan adalah sebagai berikut:
 akurasi;
 presisi;
 ripitabilitas;
 intermediate precision;
 spesivisitas;
 batas deteksi;
 batas kuantitasi;
 linearitas; dan
 rentang.

PENGENDALIAN PERUBAHAN
Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil jika ada usul
perubahan terhadap bahan awal, komponenprodu k, peralatan proses, lingkungan kerja (atau
pabrik), proses produksi atau pengujian ataupun perubahan yang berpengaruh terhadap mutu
atau reprodusibilitas proses. Prosedur pengendalian perubahan hendaklah memastikan bahwa
data pendukung cukup untuk menunjukkan bahwa proses perubahan yang diperbaiki akan
menghasilkan suatu produk sesuai mutu yang diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi
yang telah ditetapkan.
Semua perubahan yang dapat memengaruhi mutu produk atau reprodusibilitas proses
hendaklah secara resmi diajukan, didokumentasikan dan disetujui. Kemungkinan dampak perubahan
fasilitas, sistem dan peralatan terhadap produk hendaklah dievaluasi, termasuk analisis risiko.
Hendaklah ditentukan kebutuhan dan cakupan untuk melakukan kualifikasi dan validasi ulang.
VALIDASI ULANG
Fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan serta metode
analisis hendaklah dievaluasi secara berkala untuk konfirmasi keabsahannya. Jika tidak ada
perubahan yang signifikan terhadap status validasi, peninjauan dengan bukti bahwa fasilitas,
sistem, peralatan, proses dan metode analisis memenuhi persyaratan yang ditetapkan akan
kebutuhan revalidasi.
Validasi ulang diperlukan juga pada kondisi:
 Melibatkan bahan aktif obat baru / pemasok baru.
 Melibatkan formulasi baru (bahan aktif obat sama namun terdapat penggantian
bahan lain yang menyebabkan bahan aktif obat sulit dibersihkan).
 Perubahan prosedur analisis
 Prosedur pembersihan diperbaharui melalui mekanisme perubahan (termasuk
pergantian cara pembersihan, perubahan pembersihan manual ke automatis,
pergantian bahan pembersih, dll.)
 Melewati jangka waktu yang ditetapkan untuk melakukan validasi ulang
(PETUNJUK OPERASIONAL PENERAPAN PEDOMAN CARA PEMBUATAN
OBAT YANG BAIK, 2012)

Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) bertujuan untuk menjamin obat dibuat
secara konsisten, memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan
penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu. Pedoman
ini juga dimaksudkan untuk digunakan oleh industri farmasi sebagai dasar pengembangan
aturan internal sesuai kebutuhan dalam pembuatan obat jadi, sesuai dengan keputusan
Menteri Kesehatan RI No.43/Menkes/SK/II/1988 tentang Cara Pembuatan Obat yang Baik.

Berdasarkan Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 13 tahun 2018
tentang perubahan atas Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor
HK.03.1.33.12.12.8195 tahun 2012 tentang penerapan pedoman Cara Pembuatan Obat Yang
Baik ada 12 aspek yang harus diperhatikan, yaitu: Sistem mutu industri farmasi, personalia,
bangunan-fasilitas, peralatan, produksi, cara penyimpanan dan pengiriman obat yang baik,
pengawasan mutu, inspeksi diri, keluhan dan penarikan produk, dokumentasi, kegiatan alih
daya, dan kualifikasi dan validasi.
1. Sistem Mutu Industri Farmasi
Sistem mutu industri farmasi bertanggung jawab untuk mencapai tujuan ini
melalui suatu kebijakan mutu yang memerlukan partisipasi dan komitmen dari semua
jajaran di semua departemen di dalam perusahaan, para pemasok dan para distributor.
Tujuan mutu yang dicapai oleh industri farmasi itu agar sesuai dengan tujuan
penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar
(registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayan dalam penggunaan obat.
Untuk mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan
manjemen mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar.

Unsur dasar manajemen mutu adalah:

a. Suatu infrastruktur atau sistem mutu yang tepat mencakup struktur

organisasi, prosedur, proses dan sumber daya.
b. Tindakan sistematis diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan
tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk (jasa pelayanan) yang
dihasilkan akan selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.
Seluruh tindakan tersebut disebut pemastian mutu.
Semua bagian sistem pemastian mutu hendaklah didukung dengan tersedianya
personil yang kompeten, bangunan dan sarana serta peralatan yang cukup dan
memadai. Tambahan tanggung jawab hokum hendaklah diberikan kepada kepala
bagian manajemen mutu (Pemastian Mutu).
Konsep dasar pemastian mutu, Cara Pembuatan Obat yang Baik CPOB dan
pengawasan mutu adalah aspek manajemen mutu yang saling terkait. Pemastian Mutu
adalah suatu konsep luas yang mencakup semua hal baik secara tersendiri maupun
secara kolektif, yang akan mempengaruhi mutu dari obat yang dihasilkan. Pemastian
Mutu adaiah totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan
bahwa obat dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Karena
itu Pemastian Mutu mencakup CPOB ditambah dengan faktor lain di luar Pedoman
ini, seperti desain dan pengembangan produk.
2. Personalia
Tiap personil hendaklah memahami tanggung jawab masing-masing dan
dicatat. Seluruh personil hendaklah memahami prinsip CPOB dan memperoleh
pelatihan awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi mengenai higiene yang
berkaitan dengan pekerjaan. Masing - masing bagian kepala produksi, pengawasan
mutu dan pemastian mutu yang merupakan personil kunci memiliki tanggung jawab
bersama dalam menerapkan semua aspek yang berkaitan dengan mutu yang
berdasarkan peraturan CPOB. Seluruh karyawan yang berhubungan langsung dengan
proses pembuatan obat hendaklah dilatih mengenai kegiatan tertentu yang sesuai
dengan tugasnya maupun mengenai prinsip CPOB begitu juga dengan higiene
perorangan. Agar higiene tiap karyawan terjamin selama proses produksi berlangsung.
Pelatihan hendaklah diberikan oleh tenaga kompeten.

Perhatian khusus perlu untuk diberikan dalam latihan bagi mereka yang
bekerja di daerah steril dan daerah bersih atau bagi mereka yang bekerja
menggunakan bahan yang mempunyai resiko tinggi, toksik atau yang menimbulkan
sensitisasi.
3. Bangunan-Fasilitas
Bangunan-fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain,
konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan
baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain
ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil resiko terjadinya
kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain, dan memudahkan pembersihan,
pelaksanaan kerja, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran
silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan
mutu obat.

Lokasi bangunan juga harus memilii letak geografis yang baik, seperti bukan
daerah rawan gempa, banjir, memiliki sumber air yang baik, iklim yang tidak
mempengaruhi kualitas produk serta kegiatan produksi tidak berpengaruh terhadap
lingkungan, tidak ada pencemaran dari lingkungan sekitarnya serta dari kegiatan
industri lain yang berdekatan. Apabila letak bangunan tidak sesuai maka diambil
tindakan pencegahan yang efektif terhadap pencemaran tersebut.

Desain dan tata letak ruang hendaklah memastikan:

a. Kompatibilitas dengan kegiatan produksi lain yang mungkin dilakukan di

dalam sarana yang sama atau yang berdampingan.

b. Pencegahan area produksi dimanfaatkan sebagai jalur lalu lintas umum

bagi personil dan bahan atau produk, atau sebagai tempat penyimpanan
bahan atau produk selain yang sedang diproses
Permukaan bagian dalam ruangan seperti dinding, lantai dan langit- langit
hendaklah licin, bebas dari keretakan dan sambungan terbuka serta mudah
dibersihkan, dan bila perlu mudah didesinfeksi. Lantai di daerah pengolahan
hendaklah dibuat dari bahan kedap air, permukaannya rata dan memungkinkan
pembersihan secara cepat dan efisien. Dinding hendaklah juga kedap air dan memiliki
permukaan yang mudah dicuci. Sudut-sudut antara dinding, lantai dan langit-langit
dalam daerah-daerah kritis hendaklah berbentuk lengkungan.
Pasokan listrik, pencahayaan, suhu, kelembaban dan ventilasi udara perlu
diperhatikan dan diaplikasikan secara tepat agar tidak mengakibatkan dampak yang
merugikan baik secara langsung maupun tidak terhadap obat selama proses
pembuatan dan penyimpanan. Untuk penyimpanan pakaian atau barang personel
hendaklah diberikan fasilitas yang memadai. Fasilitas ruang untuk makan, dan
pembuangan sampah juga perlu diberikan dengan pengkondisian yang baik.
Pembersihan bangunan dan fasilitas perlu adanya prosedur tertulis yang menunjukkan
penanggung jawab untuk sanitasi serta menguraikan dengan cukup rinci mengenai
jadwal, metode, peralatan dan bahan pembersih yang digunakan. Prosedur tersebut
berlaku untuk kontraktor, karyawan selama operasional berlangsung.
4. Peralatan
Peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat hendaklah memiliki desain
dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta di tempatkan dan dikualifikasi
dengan tepat sehingga mutu setiap produk obat terjamin secara seragam dari bets ke
bets serta untuk memudahkan pembersihan dan perawatannya. Permukaan peralatan
yang bersentuhan dengan bahan awal, produk antara atau produk jadi tidak boleh
menimbulkan reaksi, adisi atau absorbsi yang dapat mempengaruhi identitas, mutu
atau kemurnian di luar batas yang ditentukan.

Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, memeriksa dan

mencatat hendaklah diperiksa ketepatannya dan dikalibrasi sesuai program dan
prosedur yang ditetapkan. Peralatan hendaklah ditempatkan sedemikian rupa untuk
pemperkecil terjadinya pencemaran silang antar bahan di area yang sama serta untuk
menghindari kesesakan sehingga perlu diperhatikan jarak antar alat satu sama lain.
Saluran air, uap, udara bertekanan atau hampa udara hendaklah dipasang sedemikian
rupa sehingga mudah dicapai selama kegiatan berlangsung. Peralatan tidak boleh
menimbulkan akibat yang merugikan terhadap produk, misalnya karena bocornya
katup, modifikasi atau adaptasi yang salah.

Dalam hal pengadaan peralatan, hal-hal yang harus lebih dipertimbangkan

adalah kesesuaian spesifikasi dari alat dengan penggunaannya agar keberadaan alat
tersebut dapat menunjang proses pembuatan obat secara efektif dan sesuai dengan
pedoman CPOB. Hal ini harus dipertimbangkan dengan baik agar aman saat proses
pembuatan dilakukan, misalnya mencari alat dan material bahan yang memiliki
permukaan bersifat inert terhadap bahan obat yang digunakan. Spesifikasi alat yang
diinginkan harus tercantum dalam URS (User Requirements Spesification). URS
merupakan suatu dokumen yang berisi spesifikasi output yang diinginkan oleh bagian
produksi dan kemudian akan diterjemahkan oleh bagian teknik menjadi suatu URS
lengkap yang akan diberikan kepada pemasok alat terkendali.

Peralatan hendaklah dirawat menurut jadwal yang tepat agar tetap berfungsi
dengan baik dan mencegah terjadinya pencemaran yang dapat merubah identitas,
mutu atau kemurnian produk. Catatan mengenai pelaksanaan pemeliharaan dan
pemakaian suatu peralatan utama hendaklah dicakup dalam log book yang
menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap bets atau lot yang
diolah dengan peralatan yang bersangkutan, serta menempelkan status kebersihan
pada alat. Tiap perlatan hendaklah diberi tanda dengan nomor identitas yang jelas
untuk menunjukkan unit atau peralatan yang digunakan pada pembuatan bets tersebut
kecuali bila peralatan tersebut hanya digunakan untuk satu jenis produk saja. Jika
terdapat peraatan yang rusak maka harus dikeluarkan dari area produksi dan
pengawasan mutu atau setidaknya diberikan penandaan yang jelas bahwa peralatan
terkait rusak.

Pembersihan peralatan juga perlu untuk diperhatikan. Dibersihkan dengan baik

pada bagian luar maupun bagian dalam serta dijaga dan disimpan dalam kondisi baik.
Sebelum dipakai, kebersihannya perlu diperiksa kembali agar dapat memastikan tidak
ada kontaminan dari proses produksi sebelumnya, sehingga tidak akan terjadi
kontaminasi silang. Agar pembersihan dapat dilakukan secara optimal, perlu adanya
prosedur tertulis yang cukup rinci untuk cara pembersihan alat. Perlu juga dibuat
catatan mengenai pelaksanaan pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan pemeriksaan
sebelum penggunaan alat.
5. Produksi
Produksi obat hendaknya dilaksanakan dan diawasi oleh orang yang
berkompeten dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan, dan memenuhi
ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi
persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar (registrasi).
Prosedur produksi dibuat oleh penanggung jawab produksi bersama dengan
penanggung jawab pengawasan mutu yang dapat menjamin obat yang dihasilkan
memenuhi spesifikasi yang dibutuhkan. Untuk penyimpanan semua bahan dan produk
jadi hendaklah disimpan secara teratur pada kondisi yang disarankan oleh pabrik
pembuatnya dan di atur sedemikian agar ada pemisahan antar bets dan memudahkan
rotasi stok.

Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau mesin
produksi dan bila perlu ruang kerja yang dipakai hendaklah diberi label atau
penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah, kekuatan (bila ada) dan nomor
bets. Bila perlu, penandaan ini hendaklah menyebutkan tahapan proses produksi.

Pencemaran bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain harus
dihindarkan sehingga perlu ditempatkan pada kondisi seperti yang ditetapkan oleh
pabrik pembuat dan disimpan secara rapi dan teratur nutuk memudahkan segregasi
antar bets dan rotasi stok. Pencemaran silang bisa timbul akibat tidak terkendalinya
debu, gas, uap, percikan atau organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses,
dari sisa bahan yang tertinggal pada alat, dan pakaian kerja operator. Apabila bekerja
dengan bahan dan produk kering, untuk menghindari pencemaran silang dilakukan
pengendalian debu dengan menggunakan sistem penghisapan udara yang efektif.
Sistem distribusi didesain sedemikian rupa untuk memastikan produk yang pertama
masuk didistribusikan terlebih dahulu. Bahan dan produk hendaklah disimpan sesuai
dengan kondisi lingkungan yang sesuai. Penyerahan ke area penyimpanan termasuk
barang kembalian harus didokumentasikan.

Penggunaan label pada wadah, alat, atau ruangan harus jelas. Tidak boleh ada
2 label yang terpasang sekaligus, disesuaikan dengan no.batch sampel yang sedang
diproduksi dan dibuat dengan format yang telah ditetapkan. Untuk mempermudah
pengecekan labet, dapat dibuat label berwarna untuk menandakan status (seperti:
karantina, diluluskan, ditolak, dan lain-lain).

Sedapat mungkin harus menghindari penyimpangan terhadap kedua hal

tersebut. Bila terjadi penyimpangan maka hendaklah dibuat persetujuan tertulis dari
kepala bagian Pemastian Mutu dan bila perlu melibatkan hingga ke Pengawasan
Mutu.
6. Cara penyimpanan dan pengiriman obat yang baik
Penyimpanan dan pengiriman adalah bagian yang penting dalam kegiatan dan
manajemen rantai pemasokan obat yang terintegrasi. Dokumen ini menetapkan
langkah-langkah yang tepat untuk membantu pemenuhan tanggung jawab bagi semua
yang terlibat dalam kegiatan pengiriman dan penyimpanan produk. Dokumen ini
memberikan pedoman bagi penyimpanan dan pengiriman produk jadi dari Industri
Farmasi ke distributor.

Obat hendaklah ditangani dan disimpan dengan cara yang sesuai untuk
mencegah kontaminasi, kecampurbauran dan kontaminasi silang. Area penyimpanan
hendaklah diberikan pencahayaan yang memadai sehingga semua kegiatan dapat
dilakukan secara akurat dan aman.

Rotasi dan Pengendalian Stok, hendaklah dilakukan rekonsiliasi stok secara

berkala dengan membandingkan jumlah persediaan (stok) sebenarnya dengan yang
tercatat. Semua perbedaan stok yang signifikan hendaklah diinvestigasi untuk
memastikan bahwa tidak ada kecampur-bauran karena kelalaian, kesalahan
pengeluaran dan/atau penyalahgunaan obat.

Proses Penerimaan Hendaklah dilakukan pemeriksaan jumlah produk pada

saat penerimaan untuk memastikan jumlah yang diterima sesuai dengan jumlah yang
tercantum dalam catatan penyerahan dari produksi. Obat yang membutuhkan
penyimpanan khusus (misal: narkotik, psikotropik, prekursor dan produk dengan suhu
penyimpanan tertentu) hendaklah segera diidentifikasi dan segera ditempatkan sesuai
prosedur tertulis.

Industri farmasi hendaklah menginformasikan semua kondisi penyimpanan

dan pengangkutan yang sesuai kepada pihak yang bertanggung jawab atas transportasi
obat. Perusahaan yang mengangkut harus menjamin kepatuhan terhadap ketentuan ini.
Obat hendaklah disimpan dan diangkut dengan memenuhi prosedur sedemikian
hingga kondisi suhu dan kelembaban relatif yang tepat dipertahankan, misal
menggunakan cold chain untuk produk yang tidak tahan panas. Penyimpanan dan
pengangkutan produk yang tidak tahan panas dapat mengacu pada dokumen WHO
Model Guidance for the Storage and Transport of Time and Temperature–Sensitive
Pharmaceutical Products atau pedoman internasional lain yang setara. Hendaklah
tersedia prosedur tertulis untuk melakukan investigasi dan penanganan terhadap
penyimpangan persyaratan penyimpanan, misal penyimpangan suhu.

Kendaraan dan perlengkapan yang digunakan untuk mengangkut, menyimpan

atau menangani obat hendaklah sesuai dengan penggunaannya dan diperlengkapi
dengan tepat untuk mencegah pemaparan produk terhadap kondisi yang dapat
memengaruhi stabilitas produk dan keutuhan kemasan, serta mencegah semua jenis
kontaminasi. Rancangan dan penggunaan kendaraan dan perlengkapan harus
bertujuan untuk meminimalkan risiko kesalahan dan memungkinkan pembersihan
dan/atau pemeliharaan yang efektif untuk menghindarkan kontaminasi, penumpukan
debu atau kotoran dan/atau efek merugikan terhadap obat yang didistribusikan. Jika
memungkinkan, hendaklah digunakan kendaraan dan perlengkapan tersendiri untuk
menangani obat. Alat untuk memantau kondisi di dalam kendaraan dan wadah
pengiriman, misal suhu dan kelembaban, hendaklah dikalibrasi. Kendaraan dan wadah
pengiriman hendaklah mempunyai kapasitas yang memadai untuk penempatan secara
teratur berbagai kategori obat selama transportasi. Hendaklah tersedia tindakan
pengamanan untuk mencegah pihak yang tidak berwenang masuk dan/atau merusak
kendaraan dan/atau perlengkapan, serta mencegah pencurian atau penggelapan.

Wadah Pengiriman dan Pelabelan, Seluruh obat hendaklah disimpan dan

dikirimkan dalam wadah pengiriman yang tidak mengakibatkan efek merugikan
terhadap mutu produk, dan memberikan perlindungan yang memadai terhadap
pengaruh eksternal, termasuk kontaminasi. Label wadah pengiriman tidak perlu
mencantumkan deskripsi lengkap mengenai identitas isinya (untuk menghalangi
pencurian), namun hendaklah tetap mencantumkan informasi yang memadai
mengenai kondisi penanganan dan penyimpanan serta tindakan yang diperlukan untuk
menjamin penanganan yang tepat. Jika pengiriman obat di luar pengendalian sistem
manajemen industri farmasi, hendaklah diberi label yang mencantumkan nama dan
alamat industri farmasi, kondisi transportasi khusus dan ketentuan lain yang
dipersyaratkan termasuk simbol-simbol keamanan. Lihat ketentuan CDOB.
Hendaklah tersedia prosedur tertulis untuk penanganan wadah pengiriman yang rusak
dan/atau pecah. Perhatian khusus hendaklah diberikan terhadap wadah penyimpanan
yang berisi produk yang mempunyai potensi bahaya.

Pengiriman dan transportasi obat hendaklah dimulai hanya setelah menerima

pesanan resmi atau rencana penggantian produk yang resmi dan didokumentasikan.
Hendaklah dibuat catatan pengiriman obat dan minimal meliputi informasi berikut:
tanggal pengiriman, nama dan alamat perusahaan transportasi, nama, alamat dan
status penerima (misal apotek, rumah sakit, klinik), deskripsi produk, mencakup
nama, bentuk sediaan dan kekuatan (jika tersedia), jumlah produk, misal jumlah
wadah dan jumlah produk per wadah, nomor bets dan tanggal kedaluwarsa, kondisi
transportasi dan penyimpanan yang ditetapkan, dan nomor unik untuk order
pengiriman. Cara transportasi, termasuk kendaraan yang digunakan, hendaklah dipilih
dengan hati-hati, dengan mempertimbangkan semua kondisi, termasuk iklim dan
variasi cuaca. Hendaklah dilakukan validasi pengiriman untuk membuktikan bahwa
seluruh kondisi penyimpanan terpenuhi pada seluruh rantai distribusi. Obat tidak
boleh dipasok setelah tanggal kedaluwarsa, atau mendekati tanggal kedaluwarsa.
Transportasi dan produk transit, apabila gudang industri farmasi bertindak juga
sebagai pusat pengiriman kepada pelanggan, maka industri farmasi hendaklah juga
memenuhi ketentuan CDOB.
7. Pengawasan Mutu
Pengawasan mutu merupakan bagian yang penting dari CPOB untuk
mengawasi produk yang dihasilkan secara konsisten sehingga mempunyai mutu yang
sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Pengawasan mutu tidak terbatas pada kegiatan
laboratorium, tetapi juga terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu
produk.

Bagian pengawasan mutu (QC) dan pemastian mutu (QA) harus bersifat
independen dengan bagian yang lain. Pengawasan mutu (QC) mencakup seleksi dan
evaluasi produsen resmi bahan awal, pengujian bahan awal dan bahan pengemas,
pengendalian proses produksi dan pengujian produk. Pemastian mutu (QA) meliputi
kalibrasi, validasi, pengendalian perubahan, penanganan keluhan mutu produk, dan
pelulusan produk jadi.

Laboratorium pengujian hendaklah didesain, dilengkapi peralatan dan

memiliki ruang memadai serta terpisah secara fisik dari ruang produksi. Semua
kegiatan pengujian dilakukan sesuai dengan metode yang telah disetujui. Prosedur
pengujian hendaklah di validasi dengan memperhatikan fasilitas dan peralatan yang
ada sebelum prosedur tersebut digunakan dalam pengujian rutin.
8. Inspeksi Diri
Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi
dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB. Program inspeksi
diri dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam melaksanakan CPOB dan untuk
menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan. Tim inspeksi diri paling sedikit
terdiri dari tiga anggota yang berpengalaman dari bidangnya masing-masing
memahami CPOB serta bersifat independen dalam melakukan inspeksi dan evaluasi.
Penyelenggaraan audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri. Audit
mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem manajemen
mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkan mutu. Audit mutu umumnya
dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independent atau tim yang dibentuk khusus
untuk hal ini oleh manajemen perusahaan.
9. Keluhan dan Penarikan Produk
Untuk melindungi kesehatan masyarakat, suatu sistem dan prosedur yang
sesuai hendaklah tersedia untuk mencatat, menilai, menginvestigasi dan meninjau
keluhan termasuk potensi cacat mutu dan, jika perlu, segera melakukan penarikan
obat termasuk obat uji klinik dari jalur distribusi secara efektif.

Keluhan suatu produk dapat berasal dari dalam dan luar perusahaan. Laporan
dan keluhan mengenai produk dapat disebabkan oleh kerusakan fisik, kimia atau
biologis dari produk, laporan dari reaksi yang merugikan seperti alergi dan toksisitas,
serta laporan mengenai efek terapeutik produk. Penarikan kembali produk adalah
suatu proses penarikan kembali dari satu atau beberapa bets atau seluruh bets produk
tertentu dari rantai distribusi karena keputusan bahwa produk tidak layak lagi untuk
diedarkan. Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci tindakan yang diambil
setelah menerima keluhan. Semua keluhan hendaklah didokumentasikan dan dinilai
untuk menetapkan apakah terjadi cacat mutu atau masalah lain.

Penarikan kembali dilakukan apabila ditemukan adanya obat yang tidak

memenuhi persyaratan kualitas atau atas dasar pertimbangan adanya efek samping
yang tidak diperhitungkan yang dapat merugikan kesehatan. Penarikan kembali
produk dapat berupa penarikan kembali satu atau beberapa bets atau seluruh obat jadi
tertentu dari semua mata rantai distribusi. Penarikan kembali seluruh obat jadi
tertentu, dapat menyebabkan penghentian satu jenis obat jadi yang bersangkutan.
Produk yang ditarik kembali hendaklah diberi identifikasi dan disimpan terpisah di
area yang aman sementara menunggu keputusan terhadap obat tersebut.

Produk kembalian adalah obat jadi yang telah keluar dari industri atau beredar,
yang kemudian dikembalikan ke industri karena kerusakan, kadaluwarsa, atau alasan
lain misalnya kondisi wadah atau kemasan yang dapat menimbulkan keraguan akan
identitas, mutu, keamanan obat serta kesalahan administratif yang menyangkut jumlah
dan jenis. Industri farmasi hendaklah menyiapkan prosedur untuk penahanan,
penyelidikan dan pengujian produk kembalian serta pengambilan keputusan apakah
produk kembalian dapat diproses ulang atau harus dimusnahkan setelah dilakukan
evaluasi secara kritis. Penanganan produk kembalian dan tindak lanjutnya hendaklah
di dokumentasikan dan di laporkan.

Personel yang terlatih dan sumber daya yang memadai hendaklah tersedia
untuk penanganan, penilaian, investigasi, peninjauan keluhan dan cacat mutu serta
penerapan tindakan pengurangan-risiko.
10. Dokumentasi
Dokumentasi merupakan bagian dari sistem informasi manajeman yang
merupakan bagian yang penting dari pemastian mutu. Dokumentasi bermanfaat untuk
memastikan setiap petugas mendapat instruksi secara jelas dan rinci mengenai bidang
tugas yang harus dilaksanakan sehingga memperkecil resiko terjadinya kekeliruan
yang biasanya timbul hanya karena mengandalkan komunikasi lisan.

Semua perubahan yang dilakukan terhadap pencatatan pada dokumen

hendaklah ditandatangani dan diberi tanggal. Dokumen yang diperlukan antara lain
spesifikasi meliputi bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan,
produk jadi, dokumen produksi, dokumen produksi induk, prosedur pengolahan
induk, prosedur pengemasan induk, catatan pengolahan bets, catatan pengemasan
bets, prosedur dan catatan penerimaan, pengambilan sampel, serta pengujian.
11. Kegiatan alih daya
Aktivitas yang tercakup dalam Pedoman CPOB yang dialihdayakan hendaklah
didefinisikan, disetujui dan dikendalikan dengan benar untuk menghindarkan kesalah
pahaman yang dapat menghasilkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak
memuaskan. Hendaklah dibuat kontrak tertulis antara Pemberi Kontrak dan Penerima
Kontrak yang secara jelas menentukan peran dan tanggung jawab masing-masing
pihak. Sistem Mutu Industri Farmasi dari Pemberi Kontrak hendaklah menyatakan
secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi
tanggung jawab penuh Kepala Pemastian Mutu.
PEMBERI KONTRAK
1. Sistem Mutu Industri Farmasi Pemberi Kontrak hendaklah mencakup
pengawasan dan pengkajian terhadap kegiatan alih daya. Pemberi Kontrak
bertanggung jawab secara penuh untuk menjamin ada proses yang memastikan
pengawasan terhadap kegiatan alih daya. Proses ini hendaklah memasukkan
prinsip manajemen risiko mutu termasuk:
a. Pemberi Kontrak bertanggung jawab untuk menilai legalitas, kesesuaian
dan kompetensi Penerima Kontrak untuk dapat dengan sukses
melaksanakan kegiatan alih daya. Pemberi kontrak juga bertanggung jawab
untuk memastikan, melalui kontrak, bahwa semua prinsip dan Pedoman
CPOB

b. Pemberi Kontrak hendaklah menyediakan semua informasi dan

pengetahuan yang diperlukan kepada Penerima Kontrak untuk
melaksanakan pekerjaan yang dialihdayakan secara benar sesuai peraturan
yang berlaku dan Izin Edar produk terkait. Pemberi Kontrak hendaklah
memastikan bahwa Penerima Kontrak memahami sepenuhnya masalah
yang berkaitan dengan produk atau pekerjaan yang dapat membahayakan
bangunan-fasilitas, peralatan, personel, bahan atau produk lain
c. Pemberi Kontrak hendaklah memantau dan mengkaji kinerja Penerima
Kontrak dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan dan
pelaksanaannya.
2. Kepala Pemastian Mutu Pemberi Kontrak hendaklah:
 a. Bertanggung jawab untuk mengkaji dan menilai semua catatan dan hasil
yang terkait dengan kegiatan alih daya

b. Memastikan baik sendiri maupun berdasarkan konfirmasi dari Kepala

Pemastian Mutu dari Penerima Kontrak, bahwa semua produk dan bahan
yang dikirim oleh Penerima Kontrak telah diproses sesuai dengan CPOB
dan Izin Edar.
PENERIMA KONTRAK
1. Penerima Kontrak hendaklah dapat melaksanakan pekerjaan yang diberikan
oleh Pemberi Kontrak dengan memuaskan misal memiliki bangunan- fasilitas,
peralatan, pengetahuan, pengalaman, dan personel yang kompeten.

2. Penerima Kontrak hendaklah memastikan bahwa semua produk, bahan dan

transfer pengetahuan yang diterima sesuai dengan tujuan alih daya.

3. Penerima Kontrak tidak boleh mengalihkan pekerjaan apa pun yang

dipercayakan sesuai kontrak, tanpa terlebih dahulu dievaluasi, disetujui dan
didokumentasikan oleh Pemberi Kontrak. Pengaturan antara Penerima Kontrak
dengan pihak ketiga manapun hendaklah memastikan ketersediaan informasi
dan pengetahuan, termasuk penilaian kesesuaian pihak ketiga, yang dilakukan
dengan cara yang sama seperti yang dilakukan antara Pemberi Kontrak dan
Penerima Kontrak.

4. Penerima Kontrak tidak boleh melakukan perubahan apa pun, di luar kontrak,
yang dapat berpengaruh buruk pada mutu produk alih daya dari Pemberi
Kontrak.

5. Penerima Kontrak hendaklah memahami bahwa kegiatan alih daya, termasuk

kontrak analisis, dapat diperiksa oleh Badan POM.

KONTRAK
1. Kontrak tertulis hendaklah dibuat antara Pemberi Kontrak dan Penerima
Kontrak dengan menetapkan tanggung jawab masing-masing pihak dan jalur
komunikasi terkait dengan kegiatan alih daya. Aspek teknis dari kontrak
hendaklah dibuat oleh personel yang memiliki kompetensi dan pengetahuan
yang sesuai dengan kegiatan alih daya dan CPOB. Semua pengaturan kegiatan
alih daya harus sesuai dengan peraturan dan Izin Edar produk terkait dan
 disetujui oleh kedua belah pihak.

2. Kontrak hendaklah menguraikan secara jelas pihak yang bertanggung jawab

melaksanakan setiap tahapan pada kegiatan alih daya, misal transfer teknologi,
rantai pasokan, subkontrak (bila ada), mutu dan pembelian bahan, pengujian dan
pelulusan bahan, pelaksanaan produksi dan pengawasan mutu, (termasuk
pengawasan selama-proses, pengambilan sampel, analisis dan uji stabilitas).

3. Semua catatan terkait dengan kegiatan alih daya, misal catatan pengolahan,
analisis dan distribusi, serta sampel pembanding hendaklah disimpan oleh atau
disediakan untuk Pemberi Kontrak. Semua catatan yang relevan untuk penilaian
mutu produk, bila terjadi keluhan atau cacat produk atau penyelidikan kasus
dugaan pemalsuan, hendaklah dapat diakses dan ditetapkan dalam prosedur
yang dibuat oleh Pemberi Kontrak.

4. Kontrak hendaklah mencakup izin bagi Pemberi Kontrak untuk menginspeksi

kegiatan alih daya yang dilaksanakan oleh Penerima Kontrak atau pihak ketiga
yang telah disetujui bersama

12. Kualifikasi dan Validasi

Semua kegiatan kualifikasi dan validasi hendaklah direncanakan dengan
mempertimbangkan siklus hidup fasilitas, peralatan, sarana penunjang dan proses
produk. Kegiatan ini hanya dapat dilakukan oleh personel yang telah mendapatkan
pelatihan dan mengikuti prosedur yang telah disetujui. Personel tersebut hendaklah
melapor dan bersedia menerapkan fungsi pengawasan mtu terhadap mutu yang
memadai sepajang siklus hidup validasi. Jika dalam suatu formula atau metode
preparasi ada suatu hal yang baru diadopsi. Maka perlu diambil langkah utuk
membuktikan bahwa prosedur tersebut cocok untuk pelaksanaan produksi rutin dan
telah ditetapkan menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan agar
konsisten untuk menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu.
a. Kualifikasi
a) Kualifikasi Desain (KD)
Kualifikasi Desain adalah unsur pertama dalam melakukan validasi
terhadap fasilitas, sistem, atau peralatan baru. Desain hendaklah memenuhi
ketentuan CPOB dan didokumentasikan.
 b) Kualifikasi Instalasi (KI)
Kualifikasi Instalasi hendaklah dilakukan terhadap fasilitas sistem dan
peralatan baru yang dimodifikasi. Kualifikasi instalasi setidaknya harus
mencangkup: verifikasi kebenaran instalasi komponen, instrumen, dan fasilitas
lainnya, varifikasi bahan konstruksi, kalibrasi instrumen, pengumpulan dan
pemeriksaan dokumen instruksi kerha dan pengoperasian serta instruksi
perawatan peralatan dari pemasok.

c) Kualifikasi Operasional (KO)

Kualifikasi Operasional Hendaklah dilakukan setelah KI selesai
dilaksanakan dikaji dan disetujui. Hal ini mencakup: pengujian yang perlu
dilakukan berdasarkan pengetahuan berdasarkan proses, system dan peralatan
serta pengujian yang mengikuti satu atau beberapa kondisi yang mencakup
batas operasional atas dan bawah.
d) Kualifikasi Kinerja (KK)
Hendaklah dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan, dikaji
dan disetujui. Kualifikasi Kinerja hendaklah mencakup tapi tidak terbatas pada
hal seperti: Pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti
yang memenuhi spesifikasi atau produk stimulasi yang dilakukan berdasarkan
pengetahuan tentang proses, fasilitas, system, dan peralatan. Serta uji yang
meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan
bawah.
e) Kualifiasi Ulang
Perlu dilakukan evaluasi terhadap peralatan, fasilitas, sarana
penunjang, dan sistem secara berkala untuk memastikan bahwa status
kualifikasi tetap terkendali. Periode melakukan kualifikasi ulang hendaklah
dijustifikasi dan kriteria untuk evaluasi ditetapkan. Serta dilakukan
pemantauan terhadap perubahan kecil dari waktu ke waktu dan dinilai
perubahan tersebut.
b. Validasi
Kegiatan validasi direncanakan dengan membuat Rancangan Induk
Validasi (RIV). RIV hendaklah merupakan dokumen yang singkat, tepat dan
jelas
a) Validasi Konkuren
 Keputusan untuk melakukan validasi Konkuren hendaklah
dijustifikasi, didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian pemastian
mutu. Ketika pendekatan validasi konkuren telah diadopsi, hendaklah
tersedia data yang memadai untuk mendukung kesimpulan bahwa tiap bets
produk yang dihasilkan seragam dan memenuhi kriteria keberterimaan. Hasil
dan kesimpulan hendaklah di dokumentasikan secara formal dan tersedia
bagi kepala pemastian mutu untuk pelulusan bets.
b) Validasi Tradisional
Dalam pendekatan tradisional, sejumlah bets produk diproduksi dalam
kondisi rutin untuk memastikan reprodusibillitas. Jumlah bets yang
diproduksi dan jumlah sampel yang diambil hendaklah didasarkan pada
prinsip manajemen risiko mutu, memungkinkan dibuat rentang variasi
normal dan tren serta menghasilkan cukup data untuk dievaluasi. Setiap
industri farmasi harus menentukan dan memberi justifikasi jumlah bets yang
diperlukan untuk memberikan tingkat kepastian yang tinggi bahwa proses
mampu menghasilkan produk yang bermutu secara konsisten.
c) Validasi proses kontinue
Untuk produk yang dikembangkan berdasarkan pendekatan quality by
design (QbD), selama proses pengembangan telah ditetapkan secara ilmiah,
strategi pengendalian, yang memberikan tingkat kepastian mutu produk yang
tinggi, maka verifikasi proses secara kontinu dapat dilakukan sebagai
alternatif untuk validasi proses tradisional. Metode untuk memverifikasi
proses hendaklah ditetapkan. Strategi pengendalian proses berbasis sains
hendaklah tersedia bagi atribut yang diperlukan untuk bahan-bahan yang
diterima, CQA, dan CPP untuk mengonfirmasi realisasi produk. Hal ini
hendaklah juga mencakup evaluasi strategi pengendalian proses secara
reguler. Perangkat Process Analytical Technology (PAT) dan pengendalian
proses secara statistik multivariate dapat digunakan. Tiap industri farmasi
hendaklah menentukan dan menjustifikasi jumlah bets yang diperlukan
untuk menunjukkan tingkat kepastian yang tinggi bahwa proses mampu
menghasilkan produk yang bermutu secara konsisten (Peraturan Badan
Pengawas Obat Dan Makanan Nomor 34 Tahun 2018 Tentang Pedoman
Cara Pembuatan Obat Yang Baik)