BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Stabilitas produk farmasi dapat dinyatakan sebagai waktu selama produk farmasi dapat
mempertahankan sifat dan karakteristik fisik, kimia, mikrobiologi, dan farmakokinetiknya
sepanjang umur simpan sejak pembuatan. Umur simpan adalah istilah teknis yang digunakan
untuk menunjukkan stabilitas produk dan dapat dinyatakan sebagai waktu kedaluwarsa. Waktu
kedaluwarsa bervariasi untuk setiap sediaan farmasi bergantung pada berbagai faktor seperti
suhu, kelembaban, cahaya, radiasi, dan lain sebagainya. Waktu kedaluwarsa penting ditentukan
untuk persetujuan regulasi dari setiap obat atau formulasi. Selain itu dengan menentukan waktu
kedaluwarsa atau stabilitas sediaan farmasi dapat memastikan bahwa produk yang dihasilkan
masih memiliki kualitas, keamanan, dan kemanjuran yang sama dengan saat pembuatan
(Aashigari et al., 2019).
Penentuan waktu kedaluwarsa atau stabilitas setiap produk farmasi dapat dilakukan dengan
melakukan uji stabilitas. Uji stabilitas dilakukan pada saat produk jadi dan pasca-pemasaran. Uji
stabilitas dilakukan sesuai pedoman yang dikeluarkan oleh BPOM, WHO, ICH, atau badan
lainnya. Dengan melakukan uji stabilitas sediaan farmasi dapat ditentukan umur simpan serta
kondisi penyimpanan yang tepat untuk produk. Oleh karena itu, perlu diketahui lebih lanjut
mengenai uji stabilitas sediaan farmasi termasuk jenis dan berbagai pedoman uji stabilitas yang
ada (Arunachalam & Shankar, 2013).
1.2 Rumusan Masalah
Bagaimana melakukan uji stabilitas berdasarkan berbagai pedoman yang ada (BPOM,
ICH, WHO, ASEAN)?
1.3 Tujuan
Untuk mengetahui uji stabilitas berdasarkan pedoman yang ada (BPOM, ICH, WHO,
ASEAN).
1.4 Manfaat
Mampu mengetahui berbagai uji stabilitas berdasarkan pedoman yang ada (BPOM, ICH,
WHO, ASEAN).
 UJI STABILITAS
BERDASARKAN CPOB

1.1 Pemantauan Stabilitas Bahan Aktif Obat (BAO)

Hendaknya terdapat program pengujian stabilitas on-going yang hasilnya
digunakan untuk mengonfirmasi kondisi penyimpanan, tanggal uji ulang atau
kedaluwarsa yang sesuai. Sampel untuk uji stabilitas disimpan dalam wadah yang
menyimulasikan wadah di pasar. Sebagai contoh, jika BAO di pasarkan dalam kantong
yang ditempatkan dalam drum fiber, sampel untuk uji stabilitas dapat dikemas dalam
kantong dengan bahan yang sama dan dalam drum skala kecil dengan komposisi bahan
yang serupa atau identik dengan drum yang digunakan di pasar. Uji stabilitas dilakukan
pada tiga bets komersial pertama. Namun jika data dari uji sebelumnya menunjukkan
bahwa BAO tetap stabil selama minimal dua tahun, maka dapat digunakan kurang dari
tiga bets. Setelah itu setidaknya satu bets per tahun dari BAO yang dibuat ditambahkan
pada program pemantauan stabilitas dan diuji paling sedikit setahun sekali untuk
mengonfirmasi stabilitas. Terhadap BAO yang masa simpannya pendek hendaklah lebih
sering dilakukan pengujian. Sebagai contoh, terhadap BAO bioteknologi/biologi dan
BAO lain yang masa simpannya satu tahun atau kurang, sampel stabilitas hendaklah
diperoleh dan diuji tiap bulan untuk tiga bulan pertama dan pada interval tiga bulan
setelahnya. Jika data yang ada mengonfirmasi bahwa stabilitas BAO tidak bermasalah,
dapat dipertimbangkan pengurangan interval uji spesifik (misal: pengujian 9 bulan)
(BPOM, 2018).
Tanggal kedaluwarsa atau uji ulang BAO ditentukan berdasarkan pada evaluasi
data yang berasal dari studi stabilitas. Umumnya digunakan tanggal uji ulang, bukan
tanggal kedaluwarsa. Tanggal kedaluwarsa atau uji ulang BAO awal dapat ditetapkan
berdasarkan bets skala pilot jika
(1) bets skala pilot menerapkan metode pembuatan dan prosedur yang
menyimulasikan proses akhir yang akan digunakan pada skala pembuatan
komersial
(2) mutu BAO representasikan bahan yang dipakai pada skala komersial.
 Studi stabilitas untuk menjustifikasi tanggal kedaluwarsa atau uji ulang yang
ditetapkan perlu dilakukan jika BAO atau produk antara dikemas ulang dalam tipe wadah
yang berbeda dengan yang digunakan oleh pabrik pembuat BAO atau produk antara
(BPOM, 2018).
1.2 Studi Stabilitas
Studi stabilitas dilakukan pada minimum tiga bets pilot atau bets produksi. Bila
hasil yang diperoleh dari ketiga bets berbeda secara signifikan, lakukan pengujian pada
bets berikutnya. Beberapa produk dapat menunjukkan ketidakstabilan secara tiba-tiba
pada mulanya, maka data diambil pada pengujian antar waktu (waktu awal dan waktu
akhir) sampai pada dan melewati masa edar produk yang direncanakan (BPOM, 2018).
Dalam program pengujian, produk hendaklah diuji terhadap seluruh spesifikasi
pada saat preparasi. Pada pengujian antar waktu, parameter yang mungkin berubah
hendaklah diukur. Jenis parameter meliputi:
a) kestabilan fisis, misal ukuran partikel
b) kestabilan kimiawi, misal pH, kandungan benzyl alcohol

c) konsentrasi radioaktif
d) kemurnian radiokimiawi
e) biodistribusi; dan
f) kandungan Stano (Sn2+) (misal untuk kit 99mTc).
Bila produk akan disimpan dalam lemari pendingin tanpa peringatan “Jangan
dibekukan”, maka perlu diuji stabilitasnya terutama kestabilan fisis (misal tidak terbentuk
endapan, tidak terjadi denaturasi protein) pada suhu sekitar -5℃. Untuk kit radiofarmaka,
perlu diuji stabilitasnya setelah rekonstitusi. Rekonstitusi hendaklah dilakukan pada
kondisi rekonstitusi ekstrim dan pengukuran dilakukan pada waktu rekonstitusi dan pada
atau setelah produk yang direkonstitusi tersebut kedaluwarsa. Bila bentuk akhir
bungkusan diubah, maka data stabilitas hendaklah diperbaharui (BPOM, 2018).
1.3 Program Stabilitas Pascapemasaran
Setelah dipasarkan, stabilitas obat hendaklah dipantau menurut program
berkesinambungan yang sesuai. Hal ini berguna untuk mendeteksi semua masalah
stabilitas (misal perubahan pada tingkat impuritas, atau profil disolusi) yang berkaitan
dengan formula dalam kemasan yang dipasarkan. Selain itu tujuan dari program stabilitas
 pascapemasaran adalah untuk menentukan bahwa produk tetap, dan dapat diprakirakan
akan tetap, memenuhi spesifikasinya selama dijaga dalam kondisi penyimpanan yang
tertera pada label. Studi stabilitas produk hasil rekonstitusi dilakukan saat pengembangan
produk dan tidak memerlukan pemantauan yang berbasis pascapemasaran. Namun,
apabila relevan, stabilitas produk hasil rekonstitusi dapat juga dipantau (BPOM, 2018).
Protokol untuk program stabilitas pascapemasaran sebaiknya menjangkau akhir
masa edar dan hendaklah meliputi, namun tidak terbatas pada, parameter berikut:
a) jumlah bets per kekuatan dan per ukuran bets yang berbeda, di mana perlu;
b) metode pengujian fisis, kimiawi, mikrobiologis dan biologis yang relevan;
c) kriteria keberterimaan;
d) rujukan metode pengujian;
e) uraian sistem tutup wadah;
f) interval pengujian (titik waktu);
g) kondisi penyimpanan untuk pengujian jangka panjang konsisten dengan
penandaan produk; dan
h) parameter lain yang berlaku spesifik bagi obat.
Protokol untuk program stabilitas pascapemasaran dapat berbeda dari protokol
untuk studi stabilitas jangka panjang awal yang diajukan dalam dokumen Izin Edar,
apabila hal ini dijustifikasi dan didokumentasi dalam protokol (misal, frekuensi
pengujian). Jumlah bets dan frekuensi pengujian hendaklah memberikan data yang cukup
jumlahnya untuk memungkinkan melakukan analisis tren. Prinsip desain bracketing dan
matrixing dapat diterapkan dalam uji stabilitas pascapemasaran (BPOM, 2018).
Dalam situasi tertentu, bets-bets tambahan hendaklah dicakup dalam program
stabilitas pascapemasaran. Misal, suatu studi stabilitas pascapemasaran hendaklah
dilaksanakan pada tiap perubahan yang signifikan atau penyimpangan yang signifikan
terhadap proses atau kemasan. Semua bets hasil kegiatan pengerjaan ulang, pengolahan
ulang atau pemulihan hendaklah juga dipertimbangkan untuk dicakup (BPOM, 2018).
1.4 Kondisi Uji Stabilitas di Indonesia
Berdasarkan ICH zona uji stabilitas dibagi menjadi lima yaitu Zona I, II, III, IVa,
dan IVb. Indonesia diketahui masuk ke dalam zona IVb karena memiliki suhu dan
kelembaban yang tinggi (ICH, 2018). Kondisi pengujian untuk stabilitas jangka panjang
 di Indonesia yaitu 30±2℃/75±5% selama 12 bulan, sedangkan pada uji stabilitas
dipercepat 40±2℃/75±5% RH selama 6 bulan (EMA, 2018).
UJI STABILITAS OBAT TRADISIONAL
BERDASARKAN ASEAN GUIDELINE

Desain studi stabilitas produk harus didasarkan pada sifat produk dan mempertimbangkan
Pemilihan batch, Spesifikasi/Parameter pengujian, Frekuensi pengujian, Kondisi penyimpanan,
dan Container closure system.
a) Pemilihan Batch
Data stabilitas harus ada untuk batch dengan formulasi dan bentuk sediaan yang sama
dalam kemasan untuk pemasaran. Data stabilitas dari setidaknya dua batch akan dibutuhkan, baik
yang berasal dari skala pilot, skala primer, skala produksi atau kombinasinya. Proses pembuatan
batch yang digunakan dalam studi stabilitas harus mensimulasikan batch produksi dan harus
memiliki kualitas yang sama serta memenuhi spesifikasi yang sama dengan batch yang
dimaksudkan untuk pemasaran. Studi stabilitas harus dilakukan pada konsentrasi setiap produk
dan/atau jenis sistem penutup di mana produk jadi dikemas kecuali jika bracketing/matrixing
diterapkan.
b) Spesifikasi/Parameter Pengujian
Studi stabilitas harus mencakup pengujian sifat fisik, kimia, dan mikrobiologi dari produk
jadi yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan kemungkinan akan mempengaruhi
kualitas bila diubah. Untuk produk yang mengandung bahan-bahan tanpa penanda yang
diketahui, parameter fisik dapat digunakan sebagai indikator pengganti selama penyimpanan,
jika penggunaan parameter tersebut dapat dibenarkan. Parameter fisik produk jadi dapat
diperiksa setidaknya dengan salah satu metode pengujian berikut:
1. Analisis organoleptik; Pemeriksaan dengan kesan umum
2. Kriteria lain yang valid secara ilmiah.
Untuk produk kombinasi yang mengandung beberapa bahan aktif, meskipun mungkin tidak
perlu menguji semua bahan aktif, dapat dilakukan hanya dengan menguji satu, atau dalam
beberapa kasus, lebih dari satu bahan aktif, atau marker yang diketahui rentan terhadap
perubahan selama penyimpanan dan cenderung memengaruhi kualitas produk kombinasi.
c) Frekuensi pengujian
 Untuk studi stabilitas yang dipercepat dan real-time, frekuensi pengujian harus cukup
untuk menetapkan profil stabilitas produk jadi. Pada kondisi penyimpanan dipercepat disarankan
minimal tiga titik waktu termasuk titik waktu awal dan akhir, misalnya 0, 3, dan 6 bulan untuk
studi 6 bulan. Frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan sesungguhnya biasanya setiap 3
bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua dan setiap tahun setelahnya
selama masa simpan yang diusulkan. Frekuensi pengujian khas seperti yang ditunjukkan pada
Tabel I di bawah ini.
Tabel I Tipe Frekuensi pengujian
Kondisi Penyimpanan Frekuensi pengujian
Kondisi sesungguhnya 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan setiap tahun
setelahnya selama umur simpan yang
diusulkan
Kondisi dipercepat 0, 3, dan 6 bulan

Frekuensi dapat dikurangi dengan metode matrixing atau bracketing. Bracketing adalah
desain jadwal stabilitas yang hanya sampel pada ekstrim faktor tertentu (misalnya, kekuatan,
ukuran wadah dan/atau isi) yang diuji pada semua titik waktu seperti dalam desain lengkap.
Desain mengasumsikan bahwa kestabilan level menengah diwakili oleh kestabilan nilai ekstrem
yang diuji. Contoh desain ini dapat dilihat pada Tabel II.
Tabel II Contoh desain bracketing
Kekuatan 50 mg 75 mg 100 mg
Batch 1 2 3 1 2 3 1 2 3
Ukuran 15 ml T T T T T T
100
kemasan
ml
500 T T T T T T
ml
T: sample tested

Matrixing adalah rancangan jadwal uji stabilitas berdasarkan sampel terpilih dari semua
sampel yang ada bagi semua faktor kombinasi yang diuji pada titik waktu tertentu. Desain ini
mengasumsikan bahwa stabilitas setiap subset sampel yang diuji mewakili stabilitas semua
sampel pada titik waktu tertentu. Perbedaan sampel untuk produk jadi yang sama harus
diidentifikasi, misalnya, meliputi batch yang berbeda, kekuatan yang berbeda, ukuran yang
berbeda dari sistem penutupan wadah yang sama, dan mungkin, dalam beberapa kasus, sistem
penutupan wadah yang berbeda. Ketika sistem pengemasan sekunder berkontribusi pada
stabilitas produk jadi, matrixing dapat dilakukan di seluruh sistem pengemasan. Contoh desain
matrixing: Produk dalam dua konsentrasi (Sl dan S2) ditunjukkan pada Tabel III di bawah ini.
Terdapat istilah one-half reduction (menghilangkan satu dari setiap dua titik waktu dari desain
studi lengkap) dan one-third reduction (menghapus satu dari setiap tiga).
Tabel III Contoh desain matrixing
Titik waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36
Konsentrasi S1 Batch 1 T T T T T T
Batch 2 T T T T T
S2 Batch 1 T T T T T
Batch 2 T T T T T T
One-half reduction
Titik waktu (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36
Konsentrasi S1 Batch 1 T T T T T T T
Batch 2 T T T T T T
S2 Batch 1 T T T T T T T
Batch 2 T T T T T T
One-third reduction
d) Kondisi penyimpanan
Secara umum, obat tradisional sebagai produk jadi harus dievaluasi di bawah kondisi
penyimpanan (dengan toleransi yang sesuai) yang direkomendasikan. Kondisi penyimpanan dan
lamanya studi yang dipilih harus cukup untuk mencakup penyimpanan, pengiriman, dan
penggunaan selanjutnya. Kondisi suhu dan kelembaban relatif yang direkomendasikan khusus
untuk penyimpanan yang diterapkan pada studi stabilitas dan jenis sistem penutupan wadah
didasarkan pada sifat produk dan jenis wadah utama yang digunakan, sesuai dengan kondisi
penyimpanan yang direkomendasikan pada label produk. Kondisi penyimpanan umum
ditunjukkan pada Tabel IV di bawah ini.

Tabel IV Kondisi penyimpanan umum

 e) Container Closure System
Pengujian stabilitas harus dilakukan pada produk yang dikemas dalam kemasan primer
yang diusulkan untuk pemasaran. Produk jadi yang dikemas dalam wadah utama yang kedap
kelembapan tidak perlu diuji dalam kondisi kelembapan tinggi. Saat menggunakan wadah yang
tahan kelembaban untuk pengemasan, pertimbangan harus diberikan pada stabilitas isi di bawah
kondisi kelembaban tinggi. Kelembaban mungkin memiliki efek yang tidak diinginkan pada
stabilitas kimia dan fisik produk jadi. Masalah permeabilitas yang berbeda dari berbagai bahan
kemasan harus ditangani, misalnya pengaruh kelembaban tinggi pada bentuk sediaan padat yang
dikemas dalam wadah permeabel terhadap kelembaban harus didukung oleh data dan indikasi,
seperti “simpan di tempat yang kering atau lindungi dari kelembaban” harus ditambahkan pada
label.
f) Evaluasi
Pendekatan sistematis harus dilakukan dalam evaluasi informasi stabilitas, mencakup hasil
dari uji fisik, kimia dan mikrobiologi. Setiap evaluasi harus mempertimbangkan tidak hanya
assay, tetapi juga atribut pengujian lain yang sesuai.
g) Pemberian Label
Kondisi penyimpanan yang meliputi suhu, cahaya dan kelembaban yang ditunjukkan pada
label harus didasarkan pada evaluasi stabilitas produk. Pernyataan kehati-hatian umum, seperti
"Lindungi dari cahaya" dan/atau "Simpan di tempat yang kering", mungkin disertakan, tetapi
tidak boleh digunakan untuk menyembunyikan masalah stabilitas produk jadi. Instruksi khusus
tentang kondisi penyimpanan harus disediakan. Istilah seperti `kondisi ruangan' atau' suhu
ruangan 'harus dihindari.

DAFTAR PUSTAKA
Aashigari, S., Ramya, G., Sneha S., Vykuntam U., and Potnuri, N. R. 2019. Stability Studies of
Pharmaceutical Products. World Journal of Pharmaceutical Research, Vol. 8, Issue 1, p.
479-492.
Arunachalam, A., Shankar, M. 2013. Stability Studies: A Review. Asian Journal of
Pharmaceutical Analysis and Medicinal Chemistry, Vol. 1 Issue 14, p. 184-195.
ASEAN. 2013. Annex V Asean Guidelines on Stability Study and Shelf-life of Traditional
Medicines.
BPOM. 2018. Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta: BPOM.
EMA. 2018. Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products in
Climatic Zones III and IV. Belgium: VICH.
ICH. 2018. Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III dan IV
Q1F. International Conference on Harmonisation.