MAKALAH

UJI STABILITAS DIPERCEPAT DAN JANGKA PANJANG

Disusun oleh:

Fery Ariansyah
31117117
3C Farmasi

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN

BAKTI TUNAS HUSADA TASIKMALAYA

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

2019/2020
 BAB I
PENDAHULUAN

Pengujian stabilitas produk farmasi adalah serangkaian prosedur kompleks yang

melibatkan biaya yang besar, konsumsi waktu, dan keahlian ilmiah untuk membangun
kualitas, kemanjuran, dan keamanan dalam formulasi obat. Keberhasilan ilmiah dan
komersial dari produk farmasi hanya dapat dipastikan dengan pemahaman tentang proses
pengembangan obat dan berbagai tugas dan tonggak yang penting untuk rencana
pengembangan yang komprehensif. Langkah-langkah paling penting selama tahap
perkembangan termasuk analisis farmasi dan studi stabilitas yang diperlukan untuk
menentukan dan memastikan identitas, potensi dan kemurnian bahan, serta produk-produk
yang diformulasikan (Singh et al., 2000). Stabilitas produk farmasi dapat didefinisikan
sebagai kemampuan formulasi tertentu dalam wadah / sistem penutupan tertentu untuk tetap
dalam spesifikasi fisik, kimia, mikrobiologis, toksikologis, pelindung dan informasi
(Kommanaboyina et al., 1999). Dengan kata lain, itu adalah sejauh mana suatu produk tetap,
dalam batas yang ditentukan, sepanjang periode penyimpanan dan penggunaannya, sifat dan
karakteristik yang sama yang dimiliki pada saat pengemasannya. Pengujian stabilitas dengan
demikian mengevaluasi pengaruh faktor lingkungan terhadap kualitas suatu zat obat atau
produk yang diformulasikan yang digunakan untuk prediksi masa simpannya, menentukan
kondisi penyimpanan yang tepat dan menyarankan instruksi pemberian label. Selain itu, data
yang dihasilkan selama pengujian stabilitas merupakan persyaratan penting untuk persetujuan
pengaturan obat atau formulasi apa pun (Singh et al., 2000).

Pengujian stabilitas diistilahkan sebagai proses yang kompleks karena keterlibatan

berbagai faktor yang mempengaruhi stabilitas suatu produk farmasi. Faktor-faktor ini
termasuk stabilitas bahan aktif; interaksi antara bahan aktif dan eksipien, diikuti proses
pembuatan, jenis bentuk sediaan, wadah / sistem penutupan yang digunakan untuk
pengemasan dan kondisi cahaya, panas dan kelembaban yang ditemui selama pengiriman,
penyimpanan dan penanganan. Selain itu, reaksi degradasi seperti oksidasi, reduksi, hidrolisis
atau rasemisasi, yang dapat memainkan peran vital dalam stabilitas produk farmasi, juga
tergantung pada kondisi seperti konsentrasi reaktan, pH, radiasi, katalis dll, serta bahan baku
digunakan dan lamanya waktu antara pembuatan dan penggunaan produk. Produk farmasi
dapat mengalami perubahan penampilan, konsistensi, keseragaman kandungan, kejernihan
(solusi), kadar air, ukuran dan bentuk partikel, pH, integritas paket sehingga mempengaruhi
stabilitasnya. Perubahan fisik seperti itu mungkin karena dampak, getaran, abrasi, dan
fluktuasi suhu seperti pembekuan, pencairan atau pencukuran, dll. Reaksi kimia seperti
solvolisis, oksidasi, reduksi, rasemisasi dll. Yang terjadi pada produk farmasi dapat
menyebabkan pembentukan produk degradasi, kehilangan potensi bahan aktif farmasi/ active
pharmaceutical ingredient (API), hilangnya aktivitas eksipien seperti tindakan pengawet
antimikroba dan antioksidan dll. (Carstensen et al., 2000). Stabilitas produk farmasi juga
dapat dipengaruhi karena perubahan mikrobiologis seperti pertumbuhan mikroorganisme
dalam produk yang tidak steril dan perubahan efikasi pengawet (Matthews et al., 1999).
 BAB II
PEMBAHASAN

A. PENTINGNYA PENGUJIAN STABILITAS

Alasan utama untuk pengujian stabilitas adalah kepedulian terhadap
kesejahteraan pasien yang menderita penyakit yang dirancang untuk produk tersebut.
Terlepas dari degradasi produk yang tidak stabil menjadi produk dekomposisi toksik,
kehilangan aktivitas hingga tingkat 85% dari yang diklaim pada label dapat
menyebabkan kegagalan terapi yang mengakibatkan kematian, mis. tablet
nitrogliserin untuk angina dan henti jantung. Karena kekhawatiran ini, telah menjadi
persyaratan hukum untuk menyediakan data untuk jenis tes stabilitas tertentu untuk
badan pengatur sebelum persetujuan produk baru. Perhatian penting kedua adalah
untuk melindungi reputasi pabrikan dengan memastikan bahwa produk akan
mempertahankan kebugaran untuk digunakan sehubungan dengan semua atribut yang
relevan secara fungsional selama mereka ada di pasar. Manfaat lain dari studi
stabilitas pada tahap pengembangan atau produk yang dipasarkan adalah untuk
menyediakan basis data yang mungkin bernilai dalam pemilihan formulasi, eksipien
dan sistem penutupan wadah yang memadai untuk pengembangan produk baru, untuk
menentukan masa simpan dan kondisi penyimpanan untuk pengembangan produk
baru, persiapan dokumen registrasi, untuk membuktikan masa simpan yang diklaim
untuk dokumen registrasi dan untuk memverifikasi bahwa tidak ada perubahan yang
telah diperkenalkan dalam formulasi atau proses pembuatan yang dapat
mempengaruhi stabilitas produk (Singh et al. , 2000; Carstensen et al., 2000).

B. METODE PENGUJIAN STABILITAS

Pengujian stabilitas adalah prosedur rutin yang dilakukan pada zat dan produk
obat dan digunakan pada berbagai tahap pengembangan produk. Pada tahap awal,
pengujian stabilitas dipercepat (pada suhu dan / atau kelembaban yang relatif tinggi)
digunakan untuk menentukan jenis produk degradasi yang dapat ditemukan setelah
penyimpanan jangka panjang. Pengujian dalam kondisi yang tidak terlalu ketat, yaitu
yang direkomendasikan untuk penyimpanan rak jangka panjang, pada suhu yang
sedikit lebih tinggi digunakan untuk menentukan masa simpan dan tanggal
kedaluwarsa suatu produk. Tujuan utama dari pengujian stabilitas farmasi adalah
untuk memberikan jaminan yang masuk akal bahwa produk akan tetap pada tingkat
kebugaran / kualitas yang dapat diterima selama periode di mana mereka berada di
pasar yang tersedia untuk pasokan ke pasien dan akan sesuai untuk konsumsi mereka
sampai pasien menggunakan unit produk terakhir (Kommanaboyina et al., 1999).
Tergantung pada tujuan dan langkah-langkah yang diikuti, prosedur pengujian
stabilitas telah dikategorikan ke dalam empat jenis berikut.
a. Pengujian stabilitas Real-Time
Pengujian stabilitas waktu-nyata biasanya dilakukan untuk durasi periode
pengujian yang lebih lama untuk memungkinkan degradasi produk yang
signifikan dalam kondisi penyimpanan yang direkomendasikan. Periode pengujian
tergantung pada stabilitas produk yang harus cukup lama untuk menunjukkan
dengan jelas bahwa tidak ada degradasi terukur yang terjadi dan harus
memungkinkan seseorang untuk membedakan degradasi dari variasi antar-
pengujian. Selama pengujian, data dikumpulkan pada frekuensi yang sesuai
sehingga analisis tren dapat membedakan ketidakstabilan dari ambiguitas sehari-
hari. Keandalan interpretasi data dapat ditingkatkan dengan memasukkan satu
batch bahan referensi yang karakteristik kestabilannya telah ditetapkan. Stabilitas
bahan referensi juga mencakup stabilitas reagen serta konsistensi kinerja
instrumen yang akan digunakan selama periode pengujian stabilitas. Namun,
kinerja sistem dan kontrol untuk drift dan diskontinuitas yang dihasilkan dari
perubahan reagen dan instrumentasi harus dipantau (Anderson et al., 1991).

b. Pengujian stabilitas yang dipercepat

Dalam pengujian stabilitas yang dipercepat, suatu produk ditekankan pada
beberapa suhu tinggi (lebih hangat dari sekitar) dan jumlah input panas yang
diperlukan untuk menyebabkan kegagalan produk ditentukan. Hal ini dilakukan
untuk menjadikan produk dalam kondisi yang mempercepat degradasi. Informasi
ini kemudian diproyeksikan untuk memprediksi umur simpan atau digunakan
untuk membandingkan stabilitas relatif dari formulasi alternatif. Ini biasanya
memberikan indikasi awal umur simpan produk dan dengan demikian
mempersingkat jadwal pengembangan. Selain suhu, kondisi tegangan yang
diterapkan selama pengujian stabilitas dipercepat adalah kelembaban, cahaya,
agitasi, gravitasi, pH dan paket (Kommanaboyina et al., 1999). Dalam pengujian
stabilitas yang dipercepat sampel dikenai tekanan, didinginkan setelah stres, dan
kemudian diuji secara bersamaan. Karena durasi analisisnya pendek,
kemungkinan ketidakstabilan dalam sistem pengukuran berkurang dibandingkan
dengan pengujian stabilitas waktu nyata. Lebih lanjut, dalam pengujian stabilitas
yang dipercepat, perbandingan produk tanpa tekanan dengan bahan tertekan
dibuat dalam pengujian yang sama dan pemulihan sampel yang tertekan
dinyatakan sebagai persen dari pemulihan sampel tanpa tekanan. Untuk alasan
statistik, perawatan dalam proyeksi stabilitas yang dipercepat direkomendasikan
untuk dilakukan pada empat suhu tegangan yang berbeda. Namun, untuk
komponen termolabil dan berprotein, proyeksi stabilitas yang relatif akurat
diperoleh ketika suhu tegangan denaturasi dihindari (Anderson et al., 1991).
Konsep pengujian stabilitas dipercepat didasarkan pada persamaan Arrhenius
(1) dan persamaan Arrhenius yang dimodifikasi (Anderson et al., 1991), (Connors
et al., 1973) (2):

(1)

dimana K = laju degradasi, A = faktor frekuensi, ∆E = energi aktivasi (kJ / mol),

R = konstanta gas universal (0,00831 kJ / mol), T = suhu absolut (K)

(2)

dimana k1 dan k2 adalah konstanta laju pada suhu T1 dan T2 yang dinyatakan
dalam derajat kelvin; Ea adalah energi aktivasi; R adalah konstanta gas.
Persamaan ini menggambarkan hubungan antara suhu penyimpanan dan laju
degradasi. Menggunakan persamaan Arrhenius, proyeksi stabilitas dari laju
degradasi yang diamati pada suhu tinggi untuk beberapa proses degradasi dapat
ditentukan. Ketika energi aktivasi diketahui, laju degradasi pada suhu rendah
dapat diproyeksikan dari yang diamati pada suhu "stres" (Connors et al., 1973;
Lachman et al., 1976; Bott et al., 2007). Tes stres yang digunakan dalam pedoman
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH) saat ini (misalnya, 40%
untuk produk yang akan disimpan pada suhu kamar terkontrol) dikembangkan dari
model yang mengasumsikan energi aktivasi sekitar 83 kJ per mol (Anderson et al.
., 1991).
Praktik umum pabrikan dalam industri farmasi adalah memanfaatkan berbagai
cara pintas seperti aturan Q dan tabel braket untuk prediksi masa simpan produk
tetapi metode ini tidak resmi di ICH atau FDA. Aturan Q menyatakan bahwa laju
 degradasi produk berkurang oleh faktor konstan Q10 ketika suhu penyimpanan
menurun sebesar 10 ° C. Nilai Q10 biasanya ditetapkan pada 2, 3 atau 4 karena ini
sesuai dengan energi aktivasi yang masuk akal. Model ini secara keliru
mengasumsikan bahwa nilai Q tidak bervariasi dengan suhu. Teknik tabel braket
mengasumsikan bahwa, untuk analit yang diberikan, energi aktivasi berada di
antara dua batas (mis., Antara 10 dan 20 kkal). Sebagai hasilnya, sebuah meja
dapat dibangun menunjukkan hari-hari stres pada berbagai suhu tegangan.
Penggunaan tabel braket 10 hingga 20 kkal masuk akal karena pengalaman luas
menunjukkan bahwa sebagian besar analit dan reagen yang diminati dalam
laboratorium farmasi dan klinis memiliki energi aktivasi dalam kisaran ini
(Kommanaboyina et al., 1999; Anderson et al., 1991).

c. Pengujian stabilitas sampel dipertahankan

Ini adalah praktik biasa untuk setiap produk yang dipasarkan yang
memerlukan data stabilitas. Dalam studi ini, sampel stabilitas, untuk penyimpanan
ditahan setidaknya satu batch setahun dipilih. Jika jumlah batch yang dipasarkan
melebihi 50, sampel stabilitas dari dua batch direkomendasikan untuk diambil.
Pada saat pengenalan pertama produk di pasar, sampel stabilitas dari setiap batch
dapat diambil, yang dapat dikurangi menjadi hanya 2% hingga 5% dari batch yang
dipasarkan pada tahap selanjutnya. Dalam penelitian ini, sampel stabilitas diuji
pada interval yang telah ditentukan yaitu jika produk memiliki umur simpan 5
tahun, itu adalah konvensional untuk menguji sampel pada 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36,
48, dan 60 bulan. Metode konvensional ini untuk memperoleh data stabilitas pada
sampel penyimpanan yang ditahan dikenal sebagai metode interval konstan
(Kommanaboyina et al., 1999; Carstensen et al., 1993). Pengujian stabilitas
dengan mengevaluasi sampel pasar adalah metode yang dimodifikasi yang
melibatkan pengambilan sampel yang sudah ada di pasar dan mengevaluasi atribut
stabilitas. Jenis pengujian ini secara inheren lebih realistis karena menantang
produk tidak hanya dalam kondisi penyimpanan sampel yang diidealkan, tetapi
juga di pasar aktual (Kommanaboyina et al., 1999).

d. Pengujian stres suhu siklik

Ini bukan metode pengujian rutin untuk produk yang dipasarkan. Dalam
metode ini, uji tekanan suhu siklik dirancang berdasarkan pengetahuan produk
 sehingga dapat meniru kondisi yang mungkin terjadi dalam penyimpanan di pasar.
Periode siklus yang paling dipertimbangkan adalah 24 jam karena ritme diurnal di
bumi adalah 24 jam, yang kemungkinan besar akan dialami oleh obat-obatan yang
dipasarkan selama penyimpanan. Suhu minimum dan maksimum untuk pengujian
tegangan siklik direkomendasikan untuk dipilih berdasarkan produk demi produk
dan mempertimbangkan faktor-faktor seperti suhu penyimpanan yang
direkomendasikan untuk produk dan sifat degradasi kimia dan fisik spesifik dari
produk. Juga direkomendasikan bahwa tes biasanya memiliki 20 siklus
(Kommanaboyina et al., 1999; Carstensen et al., 2000).

Tabel. 1: Zona Iklim ICH dan kondisi stabilitas jangka panjang.

Climate/ Major MAT*/Mean Long-term

Climatic Definition Countries annual partial testing

Zone /Region water vapour conditions

pressure

I Temperate United <15oC/<11hPa 21oC/45%RH

Kingdom

Northern

Europe

Russia

United states

II Subtropical and Japan >15-22oC 25oC/60%RH

Mediterranean Southern />11-18 hPa

Europe 30oC/35%RH

III Hot and Dry Iraq >22oC/<15 hPa

India

>22oC/>15-27

IVa Hot and humid Iran hPa 30oC/65%RH

Egypt

IVb Hot and very Brazil >22oC/>27 hPa 30oC/75%RH

 humid Singapore

*MAT - Mean annual temperature measured in open air.

(Singh et al., 2000; ICH Q1A(R2), 2003; Grimm et al., 1998)

 BAB III
PENUTUP

A. Kesimpulan
Pengujian stabilitas sekarang merupakan komponen prosedural utama dalam
program pengembangan farmasi untuk obat baru serta formulasi baru. Tes stabilitas
dilakukan sehingga kondisi penyimpanan yang disarankan dan umur simpan dapat
dimasukkan pada label untuk memastikan bahwa obat tersebut aman dan efektif
sepanjang umur simpannya. Selama periode waktu dan dengan pengalaman dan
perhatian yang meningkat, persyaratan peraturan telah dibuat semakin ketat untuk
mencapai tujuan di atas dalam semua kondisi yang memungkinkan dimana produk
mungkin dikenakan selama masa simpannya. Oleh karena itu, uji stabilitas harus
dilakukan mengikuti prinsip-prinsip ilmiah yang tepat dan setelah memahami
persyaratan peraturan saat ini dan sesuai dengan zona iklim.
 DAFTAR PUSTAKA

Anderson G., Scott M. Determination of product shelf life and activation energy for five
drugs of abuse. Clin. Chem. 1991;37:398-402.

Carstensen JT. Drug Stability, Principles and Practices, Marcel Dekker, New York (2000).

Connors KA., Amidon GL., Kennon L. Chemical stability of pharmaceuticals-a handbook for
pharmacists. New York: John Wiley & Sons (1973) 8-119.

Grimm W. Extension of the international conference on harmonization tripartite guideline for

stability testing of new drug substances and products to countries of climatic
zones 3 and 4. Drug Dev. Ind. Pharm. 1998;24:313-325.

ICH Q1A(R2). Stability testing guidelines : Stability testing of new drug substances and
products. ICH Steering Committee, 2003.

ICH Q1B. Guidance for Industry: Photostability testing of new drug substances and products.
CDER, US FDA, 1996.

Kommanaboyina B., Rhodes CT. Trends in stability Testing , with Emphasis on Stability
During Distribution and Storage. Drug Dev. Ind. Pharm. 1999;25:857-867.

Matthews RB. Regulatory Aspects of Stability Testing in Europe. Drug Dev. Ind. Pharm.
1999;25:831-856.

Sanjay Bajaj, Dinesh Singla and Neha Sakhuja. 2012. Stability Testing of Pharmaceutical
Products. Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012: 129-138.
Available online at www.japsonline.com

Singh S., Bakshi M. Guidance on conduct of stress test to determine inherent stability of
drugs. Pharm Technol Asia, Special Issue, Sep./Oct. 2000;24-36.