Uji Stabilitas Sediaan Cair Oral

dan Sediaan Cair Parenteral

ICH (International Conference of Harmonization)

Kelompok 3:

Dia Septiani 1706096746

Novi Haryanti 1706096802
Nooryza Martihandini 1806171103
Rahayu Anggraini 1806256616
Zahra Meilia Nisa 1806256622
Pendahuluan
• Suatu produk dinyatakan stabil jika tidak menunjukkan degradasi
bermakna, tidak terjadi perubahan secara fisika, kimia, mikrobiologi,
dan produk tetap dalam batas spesifikasi selama disimpan hingga
digunakan
• Regulasi dalam uji stabilitas terhadap produk farmasetika diperlukan
• Tujuan uji stabilitas: memberikan bukti tentang kualitas produk obat
di tiap waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan (suhu,
kelembaban, cahaya) untuk menentukan umur simpan produk obat
dan kondisi penyimpanan yang disarankan
• Berdasarkan ICH (International Conference of Harmonization)
• Uji stabilitas terhadap bahan dan produk obat baru (Q1A),
• Uji fotostabilitas bahan dan produk obat baru (Q1B),
• Uji stabilitas bentuk produk/sediaan baru (Q1C),
• Desain uji stabilitas bracketing dan matrixing untuk bahan dan
sediaan baru (Q1D),
• Evaluasi data stabilitas (Q1E),
• Uji stabilitas bahan dan produk untuk prasayarat registrasi pada
zona iklim III dan IV (hot dan humid) (Q1F)
Panduan uji stabilitas untuk produk farmasi
berdasarkan ICH
Pemilihan batch
Sistem kemasan
Spesifikasi
Frekuensi pengujian
Kondisi penyimpanan
Komitmen stabilitas
Evaluasi
Penandaan/ Labelling
Stabilitas produk in use dan on going
 Panduan uji stabilitas untuk produk farmasi

1. Pemilihan batch
• Data uji stabilitas harus tersedia minimal tiga batch utama
batch harus diproduksi minimal skala pilot dengan formulasi dan sistem
kemasan yang sama (mensimulasikan kemasan yang digunakan untuk
distribusi)
menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang mensimulasikan
proses akhir yang akan digunakan untuk batch produksi
kualitas keseluruhan batch bahan obat harus mewakili kualitas bahan
yang akan dibuat dalam skala produksi
• Dua dari tiga batch sekurang-kurangnya memenuhi skala pilot
• Produk harus dihasilkan dari bahan yang berbeda di tiap batch
• Stabilitas dilakukan di tiap batch dan di tiap kemasan, kecuali digunakan
sistem bracketing atau matrixing
 Panduan uji stabilitas untuk produk farmasi

2. Sistem Kemasan
• Pengujian dilakukan pada sediaan yang dikemas dalam sistem
kemasan yang sama.

3. Spesifikasi
• Spesifikasi mengacu pada prosedur analitis dan kriteria penerimaan yang
diusulkan
• Mencakup pengujian sifat-sifat dari senyawa aktif, yang rentan terhadap
perubahan selama penyimpanan, yang cenderung mempengaruhi
kualitas, keamanan, dan khasiat
• Pengujian: fisik, kimia, mikrobiologi
 Panduan uji stabilitas untuk produk farmasi

4. Frekuensi Pengujian
• Frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan profil stabilitas
senyawa aktif dalam produk
• Penyimpanan jangka panjang: harus setiap 3 bulan selama tahun
pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun
melalui diusulkan periode re-test
• Penyimpanan uji dipercepat: minimal tiga titik waktu, termasuk
titik-titik awal dan akhir (0,3,6 bulan)
• Penyimpanan menengah: minimal empat titik waktu, termasuk titik
awal dan akhir (0,6,9,12 bulan)
 Panduan uji stabilitas untuk produk farmasi

5. Kondisi Penyimpanan
• Dilakukan untuk menguji stabilitas termal dan kepekaan produk
terhadap kelembaban (zona IV, South East Asia Regional Office/
SEARO  ICH Q1F)

• 30 ℃ ± 2 ℃/ 65% ± 5% RH
Jangka panjang • Minimal pengujian: 12 bulan

• 30 ℃ ± 2 ℃/ 65% ± 5% RH
Menengah • Minimal pengujian: 6 bulan

• 40 ℃ ± 2 ℃/ 75% ± 5% RH
Dipercepat • Minimal pengujian: 6 bulan
 Panduan uji stabilitas untuk produk farmasi

5. Kondisi Penyimpanan
Kemasan semi-permeabel

• 25 ℃ ± 2 ℃/ 40% RH ± 5% RH atau 30 ℃ ± 2 ℃/ 35% RH ± 5% RH

Jangka panjang • Minimal pengujian: 12 bulan

• 30 ℃ ± 2 ℃/ 65% RH ± 5% RH
Menengah • Minimal pengujian: 6 bulan

• 40 ℃ ± 2 ℃/ tidak melebihi 75% RH

Dipercepat • Minimal pengujian: 6 bulan
 Panduan uji stabilitas untuk produk farmasi

5. Kondisi Penyimpanan
Penyimpanan freeze thaw atau kondisi refrigerator

• 5℃±3℃
Jangka panjang • Minimal pengujian: 12 bulan

• 25 ℃ ± 2 ℃/ 60 % RH ± 5% RH
Dipercepat • Minimal pengujian: 6 bulan

Penyimpanan freezer
• -20 ℃ ± 5 ℃
Jangka panjang • Minimal pengujian: 12 bulan
 Panduan uji stabilitas untuk produk farmasi

6. Komitmen Stabilitas
• Dilakukan ketika data stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer tidak
mencakup periode re-test yang diberikan saat persetujuan
• Komitmen dilakukan agar studi stabilitas dapat dilanjutkan dan dapat ditetapkan masa re-test
• Penyerahan data stabilitas jangka panjang memerlukan data stabilitas pada tiga batch produksi
dan kepastian periode re-test, apabila tidak memenuhi, maka harus dilakukan komitmen

7. Evaluasi
• Untuk menetapkan stabilitas produk berdasarkan pengujian di min.3 batch dan
memperoleh informasi stabilitas (fisik, kimia, mikrobiologi), bentuk sediaan, serta
masa simpan produk tiap batch dalam waktu tertentu
 Panduan uji stabilitas untuk produk farmasi

8. Penandaan/ labelling
• Penandaan penyimpanan harus ditetapkan sesuai dengan persyaratan
nasional/regional
• Pernyataan harus didasarkan pada hasil evaluasi stabilitas zat obat
• Periode re-test harus berasal dari informasi stabilitas dan tanggal re-test harus
ditampilkan pada label kemasan begitupun masa expired date nya

9. Studi Stabilitas Produk In use dan on going

• Memberikan informasi dalam bentuk pelabelan produk tentang kondisi
penyimpanan selama penggunaan setelah dibuka/digunakan
• Menjaga produk agar tetap dalam kondisi sesuai spesifikasi dengan memberikan data
perkiraan masa simpan dan masa berakhirnya produk
Uji Stabilitas Produk/Sediaan Cair
Oral Parenteral
Pemerian Pemerian
Penetapan kadar Penetapan kadar
pH Keseragaman sediaan
Cemaran pH
Kandungan alkohol Sterilitas
Disolusi Bahan partikulat
Ukuran partikel Endotoksin
Redispersi Kandungan air
Rheologi Kandungan mikroba
Rekonstitusi
 UJI UMUM SEDIAAN CAIR

1. Deskripsi: deskripsi kualitatif dari bentuk sediaan

2. Identifikasi: untuk menentukan identitas zat aktif yang
terdapat dalam sediaan
• harus dapat membedakan senyawa dengan struktur yang
hampir berdekatan yang mungkin ada dalam sediaan,
• spesifik untuk zat aktif (contoh:spektroskopi IR)
3. Penetapan kadar: uji untuk menentukan kekuatan
(kandungan) zat aktif dalam sediaan
 UJI UMUM - Cemaran

4. Cemaran: cemaran organik dan inorganik (produk degradasi) dan sisa pelarut
• Cemaran organik timbul dari degradasi zat aktif dan cemaran yang timbul
selama proses pembuatan sediaan
• Batas penerimaan seharusnya dinyatakan untuk setiap produk degradasi,
termasuk produk degradasi total
Uji Cemaran Menurut FI V
• Persyaratan: jumlah cemaran umum tidak lebih dari 2,0%, kecuali dinyatakan
lain pada masing-masing monografi
• Uji khas cemaran umum menggunakan KLT
• Uji untuk senyawa sejenis atau kemurnian kromatografi dapat juga digunakan
untuk uji cemaran umum
• Metode lain (KCKT atau KLTKT) dapat digunakan sebagai metode alternatif
dengan lasan jelas
 UJI SPESIFIK SEDIAAN CAIR ORAL
Keseragaman Sediaan: derajat keseragaman jumlah zat aktif dalam satuan sediaan
• Menggunakan prosedur farmakope
• Nilai penerimaan dari 10 unit sediaan pertama tidak kurang atau sama dengan L1% . Jika
nilai penerimaan lebih besar dari L1% lakukan pengujian pada 20 unit tambahan.
Memnuhi syarat jika nilai penerimaan akhir dari 30 unit sediaan ≤ L1%, tidak ada satu
unit pun kurang dari [1 –(0.01)L2]M dan tidak ada satu unit pun lebih dari [1 +
(0.01)L2]M. Kecuali dinyatakan lain L1 15.0 dan L2 25.0

pH
Menggunakan alat potensiometrik (pH meter) yang sesuai dan telah dibakukan, mampu
mengukur harga pH sampai 0,02 unit pH
Kriteria penerimaan pH sediaan sesuai monografi masing-masing sediaan
UJI SPESIFIK – Uji Batas Mikroba
Uji Batas Mikroba
• Menggunakan prosedur farmakope
• Kriteria penerimaan: jumlah total mikroorganisme aerob, jumlah total ragi dan kapang, tidak adanya
bakteri tertentu (e.g., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa)

Menurut FI V:
A. Uji Enumerasi Mikroba: pengujian kuantitatif bakteri mesofil dan kapang yang dapat tumbuh pada
kondisi aerob
• Pengujian pada kondisi aseptik, jika produk memiliki aktivitas antimikroba sebelum uji lakukan
netralisasi menggunakan inaktivator yang tidak toksik terhadap mikroba uji
• Metode penghitungan: Penyaringan Membran, Metode Angka Lempeng, Angka Paling Mungkin
• Mikroorganisme uji: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Candida
albicans, Aspergillus brasiliensis
UJI SPESIFIK – Uji Batas Mikroba
B. Uji Mikroba Spesifik
• jika produk memiliki aktivitas antimikroba sebelum uji lakukan netralisasi
menggunakan inaktivator yang tidak toksik terhadap mikroba uji
• Jika digunakan surfaktan pada penyiapan sampel harus dibuktikan sesuai
dan tidak toksik bagi mikroba dan sesuai dengan inaktivator yang
digunakan dalam produk
• Dilakukan untuk menguji adanya Staphylococcus aureus, Pseudomonas
aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella, Clostridia, Candida albicans
• Kriteria penerimaan: sediaan tidak boleh mengandung mikroba tertentu
sesuai dengan monografi
UJI SPESIFIK – Kandungan Pengawet
Kandungan Pengawet Antimikroba
• Untuk cairan oral yang membutuhkan pengawet antimikroba, kriteria penerimaan untuk
kandungan pengawet harus ditetapkan
• Kriteria penerimaan kandungan pengawet harus didasarkan pada tingkat pengawet antimikroba
yang diperlukan untuk mempertahankan kualitas mikrobiologi produk pada umur simpannya.
• Konsentrasi pengawet antimikroba terendah harus dibuktikan efektif dalam mengendalikan
mikroorganisme dengan menggunakan uji efektivitas pengawet antimikrobial yang tertera
dalam farmakope.
• Dalam uji efektivitas pengawet, sediaan oral cair masuk ke dalam kategori 3
• Mikroba uji yang digunakan Candida albicans, Aspergilus niger, Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa, Staphyloccocus aureus
• Kriteria efektivitas antimikroba:
Bakteri: koloni tidak kurang dari 1 log reduksi dari jumlah hitungan awal pada hari ke-14, dan
tidak meningkat sampai dengan hari ke-28
Kapang: koloni tidak meningkat dari jumlah hitungan awal sampai hari ke-14 dan 28
UJI SPESIFIK – Uji Ekstraksi
• Uji dan kriteria penerimaan untuk ekstraksi dari komponen sistem
kemasan/penutup (misalnya, stopper karet, cap liner , botol plastik, dll.)
dilakukan untuk sediaan oral yang dikemas dalam sistem non-kaca, atau
dalam kemasan gelas dengan penutup non-kaca.
• Dirancang untuk mengkarakterisasi komponen yang terekstraksi dan
identifikasi kemungkinan migrasi
• Uji ektraksi resin spesifik seperti polietilen, polipropilen,polipropilen
tereftalat, polipropilen tereftalat G
• Media ekstraksi yang digunakan kecuali dinyatakan lain adalah air murni
• Parameter uji: residu tidak menguap, sisa pemijaran , logam berat, kapasitas
dapar
UJI SPESIFIK – Kandungan Alkohol
• Kandungan alkohol ditetapkan jika label produk secara kuantitatif
menyatakan kandungan tersebut
FI V:
• Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, penetapan
alkohol dilakukan dengan metode distilasi
• Metode penetapan alkohol lainnya adalah dengan Kromatografi Gas
UJI SPESIFIK – Disolusi
• Uji disolusi dilakukan (misalnya, untuk substansi obat yang tidak larut)
untuk suspensi oral dan dry powder untuk resuspensi yang dilakukan
saat obat akan direlease
• Alat, media disolusi, dan kondisi uji harus sesuai dengan prosedur
yang tertera pada farmakope
• Kriteria penerimaan: ditetapkan berdasarkan variasi variasi yang
diamati, dan harus mempertimbangkan profil disolusi tiap batch yang
diuji
UJI SPESIFIK – Distribusi Ukuran Partikel
• Kriteria penerimaan dan prosedur untuk penentuan distribusi ukuran
partikel dilakukan untuk sediaan suspensi oral
• Pengujian distribusi ukuran partikel harus dilakukan saat obat akan
direlease
• Kriteria penerimaan: disitribusi ukuran partikel yang disajikan dalam
bentuk persentase total ukuran partikel dalam rentang ukuran
tertentu sesuai yang ditetapkan dalam masing-masing persyaratan
sediaan
UJI SPESIFIK – Redispersi
• Redispersi dilakukan untuk sediaan suspensi oral yang memiliki
kemungkinan untuk mengendap melalui prosedur pengocokan
• Waktu yang diperlukan untuk mencapai resuspensi pada uji
redispersi harus dicatat

UJI SPESIFIK – Rheologi

• Untuk larutan yang relatif kental seperti suspensi,
dapat mencantumkan sifat rheologi (viskositas / berat
jenis) dalam spesifikasi
• Kriteria penerimaan: sesuai monografi masing-masing
sediaan
UJI SPESIFIK – Waktu Rekonstitusi
• Pengujian waktu rekonstitusi dilakukan untuk produk dry powder yang
memerlukan rekonstitusi dengan menggunakan pelarut tertentu.
• Kriteria penerimaan: sesuai monografi masing-masing sediaan
UJI SPESIFIK – Kandungan Air
• Untuk produk oral yang membutuhkan rekonstitusi, prosedur dan
kriteria penerimaan untuk kandungan air perlu dicantumkan dalam
spesifikasi.
• Jika bahan mengandung air hidrat dapat digunakan metode titrimetri
(titrasi Karl Fischer), metode azeotropi atau gravimetri, sesuai dengan
yang tertera pada masing-masing monografi
• Kriteria penerimaan: sesuai monografi masing-masing sediaan
 UJI SPESIFIK SEDIAAN CAIR PARENTERAL

1. Keseragaman Sediaan

• Untuk memastikan konsistensi unit dosis, setiap unit dalam 1 bets

harus memiliki kandungan zat obat dalam kisaran sama yaitu di sekitar
klaim pada label
• Uji keseragaman meliputi :
• keragaman bobot
• keseragaman kandungan
• Uji ini dilakukan baik pada dosis tunggal dan dosis ganda.
• bentuk sediaan serbuk untuk direkonstitusi, biasanya dilakukan uji
keragaman bobot.
 2. pH
• Diukur secara kuantitatif menggunakan pH meter
• Kriteria penerimaan sesuai dengan range yang ditetapkan dalam
monografi bentuk sediaan

3. Sterilitas
• Dilakukan terhadap semua bentuk sediaan parenteral
• Untuk memastikan bahwa tidak ada kontaminasi mikroba yang dapat
ditemukan dalam sampel di bawah kondisi penyimpanan.
 4. Endotoksin/ Pirogen
• Pengujian pirogenicity dapat dilakukan sebagai alternatif untuk pengujian endotoksin jika
dapat dijustifikasi.
• Metode misalnya menggunakan LaL (limulus amoebocyte lysate test)
• Spesifikasi penerimaan mengikuti monografi farmakope

5. Bahan Partikulat
•Sediaan perenteral harus memenuhi persyaratan uji bahan partikulat:
•Metode : Mikroskopik dan pengaburan cahaya
•Pengaburan cahaya

•Mikroskopik
 6. Kandungan Air
• Dilakukan untuk sediaan parenteral serbuk untuk rekonstitusi
• Uji Loss on drying dianggap cukup, jika efek kelembaban telah
dikarakterisasi dengan baik selama proses pengembangan, pada kasus-
kasus tertentu, prosedur yang lebih spesifik (misalnya, titrasi Karl Fischer)
lebih baik

7. Kandungan Antimikroba
 Dilakukan untuk produk parenteral yang mengandung pengawet pada
komposisinya
 Uji efektivitas pengawet antimikrobial : pembuktian konsentrasi pengawet
pada konsentrasi paling rendah yang efektif dalam mengendalikan
mikroorganisme.
 Uji kadar pengawet harus dilakukan saat release produk dan menjadi
bagian dari spesifikasi.
8. Kandungan zat antioksidan

Pengujian kandungan antioksidan biasanya harus dilakukan pada saat release produk. Dalam kondisi
tertentu, jika dijustifikasi oleh data pengembangan produk dan stabilitas, pengujian selama waktu
simpan mungkin tidak diperlukan. Ketika pengujian kandungan antioksidan dilakukan sebagai tes
dalam proses , kriteria penerimaan harus tetap menjadi bagian dari spesifikasi.

9. Uji ekstraksi

Pengujian ekstraksi pada penutup dianggap sangat penting untuk sediaan parenteral. Uji dan kriteria penerimaan
untuk ekstraksi dari komponen sistem kemasan/penutup (misalnya, stopper karet, cap liner , botol plastik, dll.)
dilakukan untuk sediaan parenteral yang dikemas dalam sistem non-kaca, atau dalam kemasan gelas dengan
penutup non-kaca.
Dirancang untuk mengkarakterisasi komponen yang terekstraksi dan identifikasi kemungkinan migrasi. Pengujian
ini dilakukan pada saat release produk.
Uji ektraksi resin spesifik seperti polietilen, polipropilen,polipropilen tereftalat, polipropilen tereftalat G
Media ekstraksi yang digunakan kecuali dinyatakan lain adalah air murni
Parameter uji: residu tidak menguap, sisa pemijaran , logam berat, kapasitas dapar.
10.Uji Fungsionalitas alat untuk penghantaran obat

• Formulasi parenteral yang dikemas dalam jarum suntik yang diisi

sebelumnya, kartrid autoinjector/yang setara harus memiliki prosedur uji
dan kriteria penerimaan yang terkait dengan fungsionalitas sistem
pengiriman. Seperti kontrol syringe, tekanan, dan ketahanan perekat
(kebocoran), parameter seperti gaya pelepasan, kecepatan, dan fungsi
injektor. Dalam keadaan tertentu, pengujian ini dapat dilakukan pada
proses pembuatan.
 11. Osmolaritas
Data osmolaritas di peroleh selama pengembangan produk dan validasi
proses.pengujian osmolaritas dilakukan jika label produk menyakatan
tonisitas sediaan.
Osmolaritas di hitung secara teoritis dari pengukuran osmolalitas

12. Distribusi Ukuran Partikel

Pengujian distribusi ukuran partikel harus dilakukan saat release

produk. Ini dapat dilakukan sebagai tes dalam proses ketika
dibenarkan oleh data pengembangan produk. Jika produk telah
dibuktikan selama pengembangan untuk memiliki karakteristik
pelepasan obat secara konsisten cepat, pengecualian kontrol ukuran
partikel dari spesifikasi dapat diusulkan.
Kriteria penerimaan : distribusi ukuran partikel yang dapat diterima
disajikan dalam bentuk persentase total ukuran partikel dalam
rentang ukuran tertentu sesuai dengan yang ditetapkan.
 13. Redispersi

Redispersi dilakukan untuk sediaan suspensi injeksi yang memiliki

kemungkinan mengendap pada saat penyimpanan. Waktu yang diperlukan
untuk mencapai resuspensi harus di catat.

14. Waktu Rekonstitusi

Pengujian waktu rekonstitusi dilakukan untuk produk parenteral yang

memerlukan rekonstitusi dengan menggunakan pelarut yang sudah
ditentukan.
Kriteria penerimaan untuk waktu rekonstitusi disesuaikan dengan monografi
masing-masing sediaan.