Hasil Uji Diluar

Spesifikasi
(Out of Specification)
 TOPICS

Definisi Hasil Uji Diluar Spesifikasi

Hasil Uji Diluar Spesifikasi vs Deviasi

Flow OOS dan Investigasi OOS

Tindakan Perbaikan dan Pencegahan/CAPA

Laporan Investigasi

Disposisi Produk

Contoh Pelaporan dan Studi Kasus

 HASIL UJI DILUAR SPESIFIKASI-
DEFINISI

• Hasil Uji diluar Spesifikasi / Out of Specification (OOS) test result

Hasil tes yang berada diluar spesifikasi atau kriteria penerimaan yang
ditetapkan dalam dossier/dokumen yang di ajukan ke BPOM/Authorithy,
file induk obat (Drug Master file), farmakope atau spesifikasi internal.

A test result that falls outside the specification or acceptance criteria

established in drug applications (regulatory submissions), drug master
file (DMF’s), official compendia or In-house specifications.

A p a b e d any a d e ng an DEVIASI ?
 HASIL UJI DILUAR SPESIFIKASI
VS DEVIASI

Pengertian Deviasi
• Setiap pelanggaran atau ketidaksesuaian dengan persyaratan dalam dokumen
GMP atau persyaratan peraturan dan/atau merupakan peristiwa yang
berpotensi mempengaruhi kualitas produk, bahan baku atau bahan pengemas.

• Penyimpangan dapat terjadi selama proses produksi atau terkait dengan

sistem mutu (termasuk prosedur internal) di industri atau unit manajemen
mutu pihak ketiga

Any violation or non-conformance with requirements in GMP documents or regulatory

requirements and/or is an event which may potentially impact the quality of product, raw
materials or packaging materials.
Deviation may happen during production process or related to quality systems (including internal
procedures) in industry or 3rd party quality management unit.
 HASIL UJI DILUAR SPESIFIKASI
VS DEVIASI
Apa Hubungan Hasil Uji Diluar Spesifikasi (OOS) denga

• Hasil uji diluar spesifikasi yang bukan karena kesalahan di

laboratorium dan kemungkinan diakibatkan karena
penyimpangan selama proses produksi perlu dilanjutkan dengan
investigasi di produksi melalui laporan penyimpangan/deviasi.

Apa Persamaan OOS dan Deviasi?

(timely manner, investigation, CAPA, product disposition)
 FLOW OUT OF SPECIFICATION (OOS)

Investigasi di Lab

Perlu testing ulang atau

sampling ulang?
Hasil OOS

NO LAB ERROR LAB ERROR

( tidak ada kesalahan di ( kesalahan di Lab)
Lab)

LAPORAN PENYIMPANGAN/DEVIASI
 INVESTIGASI OOS

Kenapa perlu Investigasi?

• Are we investigating as a team ?
• Are all the team members interested in facts ?
• Or everyone directs others to what they
want in investigation ?
 APA ITU ROOT CAUSE
(AKAR PENYEBAB)?
Root Cause is the fundamental breakdown or failure of a process which, when re

Root Cause Analysis is

a systematic approach to
get to the true root cause
of our process problems.
PROSES INVESTIGASI OOS

Testing Lab SampePl Product Proses

 TESTIN

• Cek penimbangan sampel

• Cek preparasi sampel
• Cek labu, pipet, alat yang digunakan
• Cek cara testing apakah sesuai prosedur
• Cek reagen yang digunakan
• Cek standard yang digunakan
• Cek apakah cara perhitungan pengukuran sudah
benar.
• Pastikan larutan yang diukur dan larutan induk yang
dipreparasi masih tersedia
 Laboratoriu

• Apakah alat terkalibrasi

• Apakah reagen, standard masih valid/berlaku
• Cek hasil testing yang lain dengan
peralatan atau reagen yang sama
 SAMPE

• Cek kondisi fisik sampel, apakah

berubah warna, menyerap air/basah
• Cek wadah sampel yang digunakan.
• Cek penyimpanan sampel. Kapan
sampel diterima, kapan dilakukan
Analisa.
• Apakah sampel sudah mewakili proses
• Apakah perlu dilakukan sampling ulang
SAMPE
 PRODU

• Apakah pernah terjadi OOS yang

sama/ Apakah terjadi di batch lain
• Apakah parameter lain memenuhi syarat
• Bagaimana hasil stabilitanya
• Bagaimana sampel pertinggalnya
 PROSES

• Apakah ada penyimpangan selama

proses, apakah proses dilaksanakan
sesuai batch record?
• Apakah ada penyimpangan
suhu, kelembaban?
• Apakah ada intervensi pada saat proses?
• Siapa yang melakukan prosesnya?
TEKNIK INVESTIGASI
FISH BONE
 TEKNIK INVESTIGASI
WHY WHY ANALYSIS

Problem nya: Kadar air Tidak memenuhi syarat

WHY 1  Sampel nya basah
• WHY 2  Sampel ketetesan air AC
• WHY 3  Karena tidak disimpan di tempat
sampel/desikator
• WHY 4  Desikator penuh
• WHY 5  Karena sampel yang sudah selesai Analisa tidak
dibuang secara rutin
 Ifivestigasi OOS Mikrobiologi

Tantangan dalam investigasi terkait pengujian

mikrobiologi
Hasil Analisa baru tersedia 3-5 hari, bahkan untuk pengujian sterilitas baru
tersedia 2 minggu setelah pengujian dilakukan

Harus dilihat jenis mikroba yang tumbuh, apakah pernah ditemukan sebelumnya,
apakah ada kemungkinan dari lingkungan? Perlu dilakukan identifikasi mikroba.

Adanya potensi cemaran dari lingkungan, proses sampling, penyimpanan sampel,

kondisi saat pengujian.

Umumnya sampel yang sama belum tentu tersedia, terutama apabila kontaminasi
tidak terjadi diseluruh batch.

Review media yang digunakan, proses pembuatannya, suppliernya,

penyimpanannya dan cara sterilisasinya.

Bagaimana impact dengan batch yang lainnya.

 AKIBAT INVESTIGASI
YANG KURANG MEMADAI

Salah Problem Resiko

Salah berulang dan Kurang
kesimpulan Tindakan percaya terhadap
berimpact pada
perbaikan : dengan kualitas
dan 1. Kualitas Produk proses produk
pencegahan 2. Supply/pasokan dan
3. Biaya kualitas
operasional produk
 CORRECTIVE ACTION /
TINDAKAN PERBAIKAN

• Diperlukan tindakan perbaikan untuk mencegah keberulangan.

• Tindakan perbaikan harus mengatasi akar penyebab tetapi

juga harus realistis dan dapat dicapai

• Tindakan perbaikan seringkali tidak cukup dengan training saja.

 PREVENTIVE ACTION /
TINDAKAN PENCEGAHAN
Tindakan pencegahan dapat merupakan tindakan perbaikan jangka panjang atau setiap Tindaka
Contohnya :

- pada peralatan yang sejenis

- pada proses yang mirip
 LAPORAN
INVESTIGASI OOS

Laporan investigasi OOS merupakan salah satu dokumen

yang bisa direview auditor

• Jangan berasumsi bahwa orang lain yang membaca

laporan kita memiliki tingkat pemahaman dan
pengetahuan yang sama dengan yang membuat laporan.
• Laporan harus didukung dengan fakta yang memadai
• Pastikan antara akar penyebab dan tindakan
perbaikan/pencegahan saling berkaitan.
 DISPOSISI PRODUK

OOS

Lab Error No Lab Error

Sampling Ulang

Memenuhi Syarat Memenuhi Syarat Tidak Memenuhi Syarat

Kajian Resiko Laporan

Produk Deviasi
FAKTOR-FAKTOR YANG
DIPERHATIKAN DALAM DISPOSISI

Tinjauan investigasi lintas fungsional (laporan

penyimpangan) apakah terkait dengan hasil OOS /
OOT atau indikasi variasi proses yang tidak biasa yang
mengkonfirmasi OOS / OOT.

Hasil dari semua pengujian ulang yang dilakukan

(nilai rata-rata serta nilai individual) berada dalam
spesifikasi atau tidak untuk mengkonfirmasi hasil OOS
awal.
Tinjauan hasil tes lainnya pada batch yang sama
misal hasil hasil pengujian parameter lain.
Riwayat produk/bahan tidak menunjukkan hasil abnormal
sebelumnya.
FAKTOR-FAKTOR YANG
DIPERHATIKAN DALAM DISPOSISI

Tinjauan hasil uji studi stabilitas dan tren

produk sampai kadaluarsa.
Sifat sensitif bahan/produk (misal
higroskopis).
Apabila confirm lab error, data awal di-
invalid dan nilai COA sesuai dengan
hasil pengujian ulang.
Pastikan CAPA sudah ditetapkan.
Lakukan kajian resiko terhadap produk dan
bila diperlukan medical assessment.
Contoh Pelaporan OOS dan Studi Kasus
CONTOH PELAPORAN OOS
KIMIA- FISIKA
CONTOH PELAPORAN OOS
KIMIA- FISIKA
CONTOH PENYELIDIKAN OOS
KIMIA- FISIKA
CONTOH PENYELIDIKAN OOS
KIMIA- FISIKA
CONTOH PENYELIDIKAN OOS
KIMIA- FISIKA
CONTOH PENYELIDIKAN OOS
KIMIA- FISIKA
CONTOH PENYELIDIKAN OOS
KIMIA- FISIKA
CONTOH PENYELIDIKAN OOS
KIMIA- FISIKA
CONTOH PENYELIDIKAN OOS
KIMIA- FISIKA
CONTOH PENYELIDIKAN OOS
KIMIA- FISIKA
CONTOH PENYELIDIKAN OOS
FISIKA
CONTOH PELAPORAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PELAPORAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PENYELIDIKAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PENYELIDIKAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PENYELIDIKAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PENYELIDIKAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PENYELIDIKAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PENYELIDIKAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PENYELIDIKAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PENYELIDIKAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PENYELIDIKAN
OOS MIKROBIOLOGI
CONTOH PENYELIDIKAN
OOS MIKROBIOLOGI
 CASE

Case Study 1 :
Analyst performed an Assay testing for batch XXX of Product

A Result for 2 preparations:

1. 98.9%,
2. 74.5% <Specification Limit: 90%–110%
Preliminary Investigation: Method of analysis was accurate and followed appropriately, SST
found ok, other batches in same sequence found satisfactory results
Phase 1 investigation: Sample re-injected from same vial and found results 99.1%

Phase 1 investigation reveals, no issues with batch but there may be something wrong with
Instrument.
Further Instrumental error related investigation reveals that pressure fluctuations during
the sample injection under investigation.

This clearly demonstrates laboratory error and not a confirmed OOS. However only re-
training to analyst is not sufficient.
Certain facts needs to be verified e.g. Analyst Qualification, Periodic Trainings, Instrument
maintenance, etc.
 CASE
Case Study 2 :
Analyst performed Content Uniformity testing of injection suspension for batch XXX of Product B
Result for 2 vials out of 10 found outside specification limits (85% - 115%):
1.Vial 2 – 74.3%,
2.Vial 3 – 82.1%

Preliminary Investigation: Method of analysis was accurate and followed appropriately, SST
found ok, other batches in same sequence found satisfactory results

Phase 1 investigation: Samples were re-injected from same vials and found results 73.9% and
83.0% respectively.

Phase 1 investigation reveals, no laboratory error and needs full scale investigation.

Phase 2 investigation reveals batch took long time to finish filling operations than usual.
Operator was interviewed and found that there was error in stirring operation which took little
long to complete the filling operation. However there was no deviation raised and vials
filled before were not separated from good product.
Further investigation reveals that there is no initial check for stirrer before start of operation.
Also there is no provision to record stirrer speed during filling operation.
This clearly demonstrates that, it’s a confirmed OOS due rejected vials passed into good products. There i
 TUGAS

Tugas Studi Kasus 1 :

Analis melakukan uji kadar air produk A menggunakan karl fisher dan
diperoleh hasil :

1. 8.9%,
2. 2.5% (Spesifikasi ≤ 5%)
Fakta :
Kadar air semua bahan baku dibawah 5%.
Produksi dilakukan di area dengan RH dibawah 25% .
Karl fisher dalam range kalibrasi.
Reagen kalibrasi baru pertama kali dibuka dan belum ED.
Sample disimpan dalam desikator (2 hari).

Lakukan investigasi menggunakan metode fish bone untuk mencari

kemungkinan root cause

Kirimkan ke email : Paling lambat 14 Nov 2021

 STUDI KASUS

Tugas Studi Kasus 2 :

Hasil pengujian purified water dengan system looping ditemukan

positif E.Coli pada :

1. Titik PW 01
2. Titik PW 02
Fakta :
E.Coli negatif pada titik PW 03, PW 04 dan PW 05 .
Sampling dan pengujian dilakukan di hari yang sama
Pengambilan sampel di PW 01 dan PW 02 menggunakan selang yang
sama dengan produksi, di titik PW 03 , PW 04 dan PW 05 diambil
tanpa selang.
Kontrol negatif media juga negatif
Botol sampel disterilisasi dengan autoclave
Lakukan investigasi untuk mencari kemungkinan root cause
Kirimkan ke email : Paling lambat 14 Nov 2021