STABILITAS OBAT

“Peran bracketing dan matrixing dalam desain efisien untuk uji

stabilitas”

KELOMPOK 6

Nama Anggota :

1. ISNAENI PUSPA NEGARA (2015210116)

2. IZHAR RIFQI HADI (2015210119)
3. KEY KUSUMA EFENDI (2015210123)
4. MARSYA BUDI RAHAYU (2015210136)
5. MARYAM NURHAFIDHOH (2015210137)
6. MAYA IDAYAH (2015210139)

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PANCASILA
JAKARTA
2018
 BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Stabilitas produk farmasi dapat didefinisikan sebagai kemampuan suatu

produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan sepanjang periode
penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya sama dengan yang
dimilikinya pada saat dibuat (Vadas, 2000).. Banyak faktor yang mempengaruhi stabilitas
produk farmasi, seperti stabilitas dari bahan aktif, interaksi antara bahan aktif dan bahan
tambahan, proses pembuatan, proses pengemasan dan kondisi lingkungan selama
pengangkutan, penyimpanan, dan penanganan serta jangka waktu produk antara
pembuatan hingga pemakaian (Vadas, 2000). Stabilitas produk obat dibagi menjadi
stabilitas secara kimia dan stabilitas secara fisika. Faktor-faktor fisika seperti panas,
cahaya, dan kelembapan, mungkin akan menyebabkan atau mempercepat reaksi kimia,
maka setiap menentukan stabilitas
kimia, stabilitas fisika juga harus ditentukan (Vadas, 2000). Stabilitas produk farmasi
tersebut meliputi serbuk, tablet, krim, salep, suppositoria, emulsi dan sirup yang
kestabilannya merupakan faktor penting yang tidak dapat dipisahkan.

Kestabilan suatu zat merupakan faktor yang perlu diperhatikan dalam membuat
formulasi suatu sediaan farmasi. Hal ini penting mengingat suatu obat atau sediaan farmasi
biasanya diproduksi dalam jumlah yang besar dan memerlukan waktu yang cukup lamauntuk
sampai ketangan pasien yang membutuhkan. Penyebab ketidakstabilan sediaan obat ada dua,
yaitu pertama kali adalah labilitas dari kimiafisika, untuk lainnya dalah faktor luar seperti
suhu, kelembapan, udara dan cahaya, menginduksi atau mempercepat reaksi yang berkurang
nilainya. Faktor-faktor yang disebutkan telah menjadi efektif dalam skala tinggi adalah
bergantung dari jenis galenik dari sediaan dalam obat padat, seperti serbuki,bubuk dan tablet.
Penjelasan diatas menjelaskan tentang cara untuk mempertimbangkan suatu desaign dan hasil
potensial resiko dari suatu tahap pembuatan formulasi suatu sediaan farmasi.

B. Rumusan Masalah
1. Bagaimana contoh cara desain formula berdasarkan tiga kekuatan dan tiga pengisi ?
2. Apakah pengertian dari matrixing dalam desain stabilitas obat ?
3. Bagaimana peran bracketing dan matrixing dalam desain stabilitas obat?

C. Tujuan
1. Mengetahui contoh cara mendesain formulasi obat berdasarkan tiga kekuatan dan tiga
pengisi
2. Mengetahui pengertian dari matrixing dalam desain stabilitas obat
3. Mengetahui peran bracketing dan matrixing dalam desain stabilitas obat
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Stabilitas Obat

Stabilitas obat adalah kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan
karateristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kualitas,
kuantitas dan kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan
penggunaa (Shelf life). Stabilitas juga di definisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk
bertahan dalam batas yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat
dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat. Faktor lingkungan
seperti suhu (temperatur), radiasi, cahaya, udara (terutama oksigen, karbondioksida dan uap
air) serta kelembaban dapat mempengaruhi stabilitas.

Stabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran dari produk
obat. Sebuah produk obat, yang tidak cukup stabil, dapat mengakibatkan perubahan fisik
(seperti kekerasan, laju disolusi dan fase pemisahan) serta karakteristik kimia (pembentukan
zat dekomposisi risiko tinggi Selama penyimpanan ataupun transportasi, obat bisa mengalami
perubahan secara fisik maupun kimia, sehingga diperlukan suatu uji stabilitas terhadap
produk yang akan dipasarkan. Ada lima jenis stabilitas yang umum dikenal, yaitu :
1. Stabilitas kimia, tiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensiasi
yang tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi.
2. Stabilitas fisika, mempertahankan sifat fisika awal, termasuk penampilan, kesesuaian,
keseragaman, disolusi dan kemampuan untuk disuspensikan.
3. Stabilitas mikrobiologi, sterilisasi atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba
dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang tertera. Zat antimikroba yang ada
mempertahankan efektifitas dalam batas yang ditetapkan.
4. Stabilitas farmakologi, efek terapi tidak berubah selama usia guna sediaan
5. Stabilitas toksikologi, tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama
usia guna sediaan. B. Jenis Stabilitas Obat 1.
Stabilitas Fisika
Stabilitas fisika adalah mengevaluasi perubahan sifat fisika dari suatu produk
yang tergantung waktu (periode penyimpanan). contoh dari perubahan fisika
antara lain : migrasi (perubahan) warna, perubahan rasa, perubahan bau,
perubahan tekstur atau penampilan. Evaluasi dari uji stabilitas fisika meliputi :
pemeriksaan organoleptik, homogenitas, ph dan bobot jenis.
Kriteria stabilitas fisika:
a. Penampilan fisika meliputi; warna, bau, rasa, tekstur, bentuk sediaan
b. Keseragaman bobot
c. Keseragaman kandungan
d. Suhu
e. Disolusi
f. Kekentalan
 g. Bobot jenis
h. Visikositas

Stabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran dari
produk obat. Sebuah produk obat, yang tidak cukup stabil, dapat mengakibatkan perubahan
fisik (seperti kekerasan, laju disolusi dan fase pemisahan) serta karakteristik kimia
(pembentukan zat dekomposisi risiko tinggi Selama penyimpanan ataupun transportasi, obat
bisa mengalami perubahan secara fisik maupun kimia, sehingga diperlukan suatu uji stabilitas
terhadap produk yang akan dipasarkan.
Ada lima jenis stabilitas yang umum dikenal, yaitu :
1. Stabilitas kimia, tiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensiasi
yang tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi.
2. Stabilitas fisika, mempertahankan sifat fisika awal, termasuk penampilan,
kesesuaian, keseragaman, disolusi dan kemampuan untuk disuspensikan.
3. Stabilitas mikrobiologi, sterilisasi atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba
dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang tertera. Zat antimikroba yang ada
mempertahankan efektifitas dalam batas yang ditetapkan.
4. Stabilitas farmakologi, efek terapi tidak berubah selama usia guna sediaan.
5. Stabilitas toksikologi, tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama
usia guna sediaan.

Uji stabilitas adalah bagian penting dari pengembangan produk. Namun demikian, cukup
memakan sumber daya dan, dengan data stabilitas 12 bulan umumnya diperlukan untuk
lisensi produk baru, juga sering di jalur kritis pembangunan. Oleh karena itu, sangat penting
bahwa protokol stabilitas dirancang dengan baik, untuk memastikan persetujuan peraturan,
dan efisien untuk meminimalkan waktu dan sumber daya yang diperlukan.

Untungnya, ada prosedur yang diterima dengan baik,

yaitu bracketing dan matrixing (B & M), untuk mengurangi
jumlah pengujian stabilitas yang diperlukan. Ini adalah
prosedur untuk mengurangi jumlah sampel produk yang diuji
untuk stabilitas yang, ketika diterapkan dengan benar, harus
menghasilkan tidak hilangnya kualitas data yang dihasilkan
atau perubahan yang signifikan dalam kehidupan rak yang
diprediksi. Prosedur seperti itu juga secara teoritis berlaku
untuk zat-zat obat, tetapi, karena cenderung ada lebih sedikit
presentasi atau batch yang diuji daripada produk, peluang dan manfaatnya lebih terbatas.

Sampel stabilitas harus diproduksi, diberi label dan disimpan, sehingga mengurangi jumlah
sampel stabilitas juga dapat berpotensi menghemat biaya produksi dan manajemen sampel,
terutama karena fasilitas penyimpanan cukup mahal untuk disiapkan dan dipelihara.

Bracketing, khususnya, dan matrixing telah secara rutin diterapkan untuk studi
stabilitas untuk beberapa waktu sekarang dan merupakan subjek dari Konferensi
Internasional tentang Harmonisasi (ICH) kertas, Q1D dikeluarkan pada tahun
2002. Mendahului bahwa ada Komite Produk Obat Proprietary (CPMP) kertas pada tahun
1997 di B & M dan Pusat untuk Evaluasi Obat dan Penelitian (CDER) draft pedoman
stabilitas, yang dikeluarkan pada tahun 1998, yang juga termasuk topik-topik ini. Meskipun
demikian, masih ada banyak perasaan di industri bahwa pihak berwenang akan enggan untuk
menerima protokol stabilitas yang dikurangi. Dalam prakteknya, saya memiliki pengalaman
mengirimkan banyak protokol stabilitas yang dikurangi dengan B & M tanpa menghadapi
perlawanan apa pun dari para peninjau; Bahkan, ada yang dipuji karena desainnya yang
bagus. Saya juga telah berbicara dengan regulator yang bertanya mengapa lebih banyak
pengajuan tidak memasukkan desain stabilitas yang berkurang, terutama matriks. Bahkan,
matriks dijelaskan beberapa waktu lalu dalam makalah yang ditulis oleh staf FDA.

Pertimbangan Desain dan Potensial resiko

Setelah memulai studi, salah satu ekstrem adalah tidak lebih lama diharapkan untuk
dipasarkan, studi desain dapat dipertahankan untuk mendukung intermadiete terkurung
Suatu tanda komitmen harus dapat disediakan dipertahankan untuk mendukung stabilitas
studi-studi pada ekstrem yang dipasarkan setelah disetujui

Sebelum desain bracketing diterapkan. efeknya pada periode tes ulang atau estimasi umur
simpan harus dinilai. jika stabilitas ekstrem ditunjukkan berbeda, intermediet harus dianggap
tidak lebih stabil daripada yang paling tidak stabil (yaitu, umur simpan untuk intermediet
harus dianggap tidak melebihi yang paling stabil

2.3.3 Contoh Desain

Contoh desain bracketing diberikan pada tabel 1. Contoh ini berdasarkan pada produk yang
memiliki 3 kekuatan dan 3 ukuran pengisian. Pada contoh ini, harus ditunjukkan bahwa
ukuran wadah polietilen densitas tinggi 15 ml dan 500 ml benar-benar mewakili ekstrem.
Batch untuk mewakili tiap kombinasi harus diuji pada tiap titik waktu seperti pada desain
penuh. Desain Bracketing cukup mudah dan telah ada selama lebih dari desain
matriks. Dalam hal ini akan diperlukan untuk menunjukkan bahwa 30 dan 500 polietilen
berdensitas tinggi (HDPE) ukuran braket ukuran 100 seperti yang dibahas sebelumnya.

Jika, setelah memulai studi, diputuskan untuk tidak mendaftarkan salah satu presentasi
ekstrim, diperbolehkan untuk mempertahankan studi stabilitas untuk mendukung presentasi
menengah yang belum ditempatkan pada stabilitas. Komitmen kemudian harus disediakan
untuk menempatkan presentasi yang dihilangkan pada stabilitas.
Tabel 1: Contoh desain bracketing(terkurung)

Stenght 50 mg 75 mg 100 mg
Batch 1 2 3 1 2 3 1 2 3
Container 15 ml T T T T T T
size 100 ml

500 ml T T T T T T
T : sampel uji

2.4 Matrixing

"Rancangan jadwal stabilitas sedemikian rupa sehingga bagian yang dipilih dari jumlah total
sampel yang mungkin untuk semua kombinasi faktor diuji pada titik waktu tertentu. Pada titik
waktu berikutnya, subset lain dari sampel untuk semua kombinasi faktor diuji. Desain
mengasumsikan bahwa stabilitas setiap bagian dari sampel yang diuji mewakili stabilitas
semua sampel pada titik waktu tertentu. "

Oleh karena itu, pada titik waktu tertentu (selain yang awal atau akhir) tidak setiap batch pada
stabilitas perlu diuji.

Seperti yang didefinisikan oleh panduan, matrixing adalah desain dari rangkaiam
stabilitas sedemikian rupa sehingga bagian yang dipilih dari jumlah total sampel yang
mungkin untuk semua kombinasi faktor akan diuji pada waktu yang ditentukan. pada titik
waktu berikutnya, bagian lain untuk semua kombinasi faktor akan diuji. Desain ini
mengasumsikan bahwa stabilitas dari tiap bagian sampel yang diuji mewakilkan stabilitas
dari semua sampel pada titik waktu tertentu. Perbedaan sampel untuk produk obat yang sama
harus di identifikasi, seperti contoh pada batch yang berbeda, perbedaan kekuatan, perbedaan
ukuran pada sistem wadah penutup yang sama. Dan memungkinkan, pada beberapa kasus,
sistem wadah penutup yang berbeda.

Pada saat sistem pengemasan sekunder berkontribusi pada stabilitas produk obat, matrixing
dapat dilakukan di seluruh sistem pengemasan.

setiap kondisi penyimpanan harus diperlakukan secara terpisah di bawah desain matriksnya
sendiri. matriks tidak boleh dilakukan di seluruh atribut pengujian. Namun, desain matriks
alternatif untuk atribut uji yang berbeda dapat diterapkan jika dibenarkan.
Tabel 2 : contoh desain matrixing pada poin waktu untuk produk dengan dua kekuatan

One-half reduksi
Time Point (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36
kekuatan S1 Batch 1 T T T T T T
Batch 2 T T T T T T
Batch 3 T T T T T
S2 Batch 1 T T T T T
Batch 2 T T T T T T
Batch 3 T T T T T
T : sampel uji

One-third reduksi
Time Point (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36
kekuatan S1 Batch 1 T T T T T T
Batch 2 T T T T T T
Batch 3 T T T T T T T
S2 Batch 1 T T T T T T T
Batch 2 T T T T T T
Batch 3 T T T T T T
T : sampel uji

Untuk matriks, setiap kondisi penyimpanan harus diperlalukan secara terpisah dibawah
desain matriks nya sendiri.

Kondisi yang dipercepat dapat dipetakan, tetapi setidaknya tiga poin waktu, termasuk awal
dan akhir, harus dianalisis, oleh karena itu, keuntungannya minimal dan secara pribadi saya
lebih memilih pengujian penuh karena kondisi yang dipercepat dapat memberikan peringatan
dini dari kejadian yang tidak diharapkan.

Sejauh mungkin desain matriks harus seimbang sehingga setiap presentasi (kekuatan, pak, isi
volume dll.) Diuji pada tingkat yang sama selama periode penelitian yang
dimaksudkan. Pengujian penuh harus dilakukan pada periode penyimpanan maksimum pada
saat pengajuan, sering kali menyebabkan penyeimbangan yang tepat tidak mungkin. Namun,
desain harus kurang seimbang setidaknya.

Tabel 3 : contoh desain matrixing untuk produk dengan tiga kekuatan dan tiga ukuran
penyimpanan

3a. Matrixing pada waktu poin

Kekuatan S1 S2 S3
Ukuran penyimpanan A B C A B C A B C
Batch 1 T1 T2 T3 T2 T3 T1 T3 T1 T2
Batch 2 T2 T3 T1 T3 T1 T2 T1 T2 T3
Bacth 3 T3 T1 T2 T1 T2 T3 T2 T3 T1
3b. Matrixing pada waktu poin dan faktor-faktor
Kekuatan S1 S2 S3
Ukuran penyimpanan A B C A B C A B C
Batch 1 T1 T2 T2 T1 T1 T2
Batch 2 T3 T1 T3 T1 T1 T3
Bacth 3 T3 T2 T1 T2 T3 T2 T3

Time Point (bulan) 0 3 6 9 12 18 24 36

T1 T T T T T T T
T2 T T T T T T
T3 T T T T T T

S1, S2, dan S3 adalah kekuatan yang berbeda. A,B,dan C adalah ukuran kontainer berbeda

T = Sampel teruji

2.4.4 Aplikasi dan Derajat Reduksi

Dibawah ini, walaupun tidak dijelaskan secara mendalam, harus dipertimbangkan pada saat
desain matriks ditetapkan :

 Pengetahuan dari keragaman data

 Stabilitas produk yang diharapkan
 Ketersediaan data pendukung
 Perbedaan stabilitas produk dalam faktor diantara faktor-faktor
 Jumlah faktor kombinasi
Pada umumnya, sebuah desain matriks dapat diaplikasikan jika data pendukung terkait
stabilitas produk yang dapat diprediksi.Matriks dapat dikatakan layak saat data pendukung
menunjukan variabilitas atau keberagaman yang kecil. Bagaimanapun, dimana data
pendukung menunjukan keberagaman yang cukup, sebuah desain matriks harus dapat
dibuktikan secara statistic. Jika data pendukung menunjukan variabilitas atau keberagaman
yang besar, desain matriks seharusnya tidak diterapkan.

Pembuktian statistik bisa berdasarkan dari evaluasi dari desain matriks yang diusulkan
sesuai dengan kekuatannya untuk mendeteksi perbedaan diantara faktor-faktor dalam laju
degradasi atau estimasi presisi waktu paruh.

Jika desain matriks dapat dipertimbangkan untuk diaplikasikan, derajat reduksi yang
dapat dibuat dari desain yang lengkap tergantung pada jumlah dari faktor kombinasi yang
dievaluasi. Lebih banyak fakrot yang berkaitan dengan produk, lebih tinggi level pada setiap
faktor, lebih luas derajat reduksi yang dapat dipertimbangkan. Bagaimanapun, adanya
kekurangan dari desain seharusnya mempunyai kemampuan yang memadai untuk
memprediksi waktu paruh dari suatu produk. Juga perlu dicatat, jika hal buruk terjadi, seperti
ketika mencapai waktu penyimpanan, ditemukan bahwa data yang berkurang tidak
mendukung umur simpan yang diperlukan, kemudian analisis replikasi ekstrak dapat
dilakukan untuk mendapatkan perkiraan umur simpan yang lebih baik. Setiap perlakuan
statistik harus memungkinkan untuk data tambahan pada titik waktu terakhir.

2.4.5 Resiko Potensial

Disebabkan karena berkurangnya jumlah data yang terkumpul, desain matriks pada
faktor lain selain time points pada umumnya mempunya presisi waktu paruh yang kurang dan
menghasilkan waktu paruh yang lebih pendek daripada desain yang lengkap. Disamping itu,
seperti desain matrik mungkin mempunyai energy yang tidak cukup untuk mendeteksi efek
interaksi yang mana akan menyebabkan pengumpulan data yang salah dari faktor desain yang
berbeda selama estimasi waktu paruh. Bila ada peningkatan reduksi pada jumlah dari faktor
kombinasi yang teruji dan data dari faktor kombinasi yang teruji tidak dapat dihitung untuk
menghasilkan waktu paruh tunggal, itu tidak memungkinkan untuk dapat mengestimasikan
waktu paruh untuk faktor kombinasi yang hilang

Desain studi yang matriks pada titik waktu hanya akan sering memiliki kemampuan
yang sama dengan desain penuh untuk mendeteksi perbedaan dalam tingkat perubahan di
antara faktor dan untuk membentuk shelf life yang dapat diandalkan. Fitur ini ada karena
pengujian penuh semua kombinasi faktor akan tetap dilakukan pada titik waktu awal dan titik
waktu terakhir sebelum pengiriman

2.5 Evaluasi data

Data stabilitas dari studi dalam desain yang dikurangi harus diperlakukan dengan cara yang
sama seperti data dari studi desain lengkap

Kesimpulan

1. matrixing adalah desain dari rangkaiam stabilitas sedemikian rupa sehingga bagian
yang dipilih dari jumlah total sampel yang mungkin untuk semua kombinasi faktor
akan diuji pada waktu yang ditentukan. pada titik waktu berikutnya, bagian lain
untuk semua kombinasi faktor akan diuji.
2. Penggunaan bracketing dan matrixing untuk mengoptimalkan desain protokol
stabilitas telah dijelaskan. Mereka dapat berpotensi memberikan penghematan besar
dalam biaya studi stabilitas karena jumlah pengujian yang diperlukan dikurangi, lebih
sedikit sampel harus diberi label dan ditempatkan pada penyimpanan, dan akibatnya
ruang yang diperlukan untuk menyimpannya juga berkurang.

Prosedurnya mudah diterapkan, mapan, diterima oleh otoritas pengatur dan dijelaskan
dalam panduan ICH. Oleh karena itu, tidak ada alasan mengapa aplikasi mereka tidak boleh
tersebar luas di seluruh industri farmasi.