Jurnal Ilmu Farmasi Terapan 02 (03); 2012: 129-138

ISSN: 2231-3354 Pengujian Stabilitas Produk Farmasi

Diterima pada: 08-03-2012
Direvisi pada: 17-03-2012
Diterima pada: 24-03-2012

Sanjay Bajaj, Dinesh Singla dan Neha Sakhuja

ABSTRAK
Sanjay Bajaj, Neha Sakhuja
Sekolah Tinggi Farmasi Swami Studi stabilitas yang memastikan pemeliharaan kualitas, keamanan, dan kemanjuran produk selama
Vivekanand, Banur, India, masa simpan dianggap sebagai prasyarat untuk penerimaan dan persetujuan produk farmasi apa pun. Studi ini
harus dilakukan secara terencana mengikuti pedoman yang dikeluarkan oleh ICH, WHO dan atau lembaga lainnya.
Pentingnya berbagai metode yang diikuti untuk pengujian stabilitas produk farmasi, pedoman yang dikeluarkan
untuk pengujian stabilitas dan aspek lain yang berkaitan dengan stabilitas produk farmasi telah disajikan secara
ringkas dalam ulasan ini.
Dinesh Singla
Panacea Biotec Ltd, Lalru, India

Kata kunci: Stabilitas, Studi Stabilitas, Pengujian Stabilitas

PENGANTAR

Pengujian stabilitas produk farmasi adalah serangkaian prosedur kompleks yang melibatkan biaya, konsumsi
waktu, dan keahlian ilmiah yang cukup besar untuk membangun kualitas, kemanjuran, dan keamanan dalam formulasi obat.
Keberhasilan ilmiah dan komersial dari produk farmasi hanya dapat dipastikan dengan pemahaman proses pengembangan
obat dan berbagai tugas serta pencapaian yang penting untuk rencana pengembangan yang komprehensif. Langkah
terpenting selama tahap pengembangan meliputi analisis farmasi dan studi stabilitas yang diperlukan untuk menentukan
dan memastikan identitas, potensi dan kemurnian bahan, serta produk yang diformulasikan (Singh dkk., 2000). Kestabilan
produk farmasi dapat didefinisikan sebagai kemampuan formulasi tertentu dalam wadah / sistem penutup tertentu untuk
tetap berada dalam spesifikasi fisik, kimia, mikrobiologi, toksikologi, pelindung dan informasionalnya (Kommanaboyina dkk., 1999).
Dengan kata lain, sejauh mana suatu produk mempertahankan, dalam batas yang ditentukan, selama periode penyimpanan
dan penggunaannya, sifat dan karakteristik yang sama yang dimiliki pada saat pengemasannya. Pengujian stabilitas dengan
demikian mengevaluasi pengaruh faktor lingkungan terhadap kualitas bahan obat atau produk yang diformulasikan yang
Untuk Korespondensi digunakan untuk memprediksi umur simpannya, menentukan kondisi penyimpanan yang tepat dan menyarankan instruksi
Dr. Sanjay Bajaj
pelabelan. Selain itu, data yang dihasilkan selama pengujian stabilitas merupakan persyaratan penting untuk persetujuan
Kepala Sekolah,

Sekolah Tinggi Farmasi Swami Vivekanand, regulasi dari setiap obat atau formulasi (Singh dkk., 2000).
Sektor 8, Banur, 147601, Distt. Patiala, Panjab,
India. Telepon: 01762 507994,

Seluler: 9814412082
 Jurnal Ilmu Farmasi Terapan 02 (03); 2012: 129-138

Pengujian stabilitas disebut sebagai proses yang kompleks karena
keterlibatan berbagai faktor yang mempengaruhi stabilitas produk farmasi.
Faktor-faktor ini termasuk stabilitas bahan aktif; interaksi antara bahan aktif dan
eksipien, proses pembuatan yang diikuti, jenis bentuk sediaan, sistem wadah /
penutup yang digunakan untuk pengemasan dan penerangan, kondisi panas
dan lembab yang dihadapi selama pengiriman, penyimpanan dan penanganan.
Selain itu, reaksi degradasi seperti oksidasi, reduksi, hidrolisis atau rasemisasi,
yang dapat memainkan peran penting dalam stabilitas produk farmasi, juga
bergantung pada kondisi seperti konsentrasi reaktan, pH, radiasi, katalis, dll.,
Serta bahan bakunya. digunakan dan lamanya waktu antara pembuatan dan
penggunaan produk.
keseragaman, kejelasan (larutan), kadar air, ukuran dan bentuk partikel, pH,
keutuhan kemasan sehingga mempengaruhi kestabilannya. Perubahan fisik
tersebut mungkin disebabkan oleh benturan, getaran, abrasi, dan fluktuasi suhu
seperti pembekuan, pencairan atau pemotongan dll. Reaksi kimia seperti
solvolisis, oksidasi, reduksi, rasemisasi dll. Yang terjadi dalam produk farmasi
dapat menyebabkan pembentukan produk degradasi, hilangnya potensi bahan
aktif farmasi (API), hilangnya aktivitas eksipien seperti tindakan pengawet
antimikroba dan antioksidan, dll. (Carstensen dkk., 2000). Stabilitas suatu produk
farmasi juga dapat terpengaruh karena adanya perubahan mikrobiologis seperti
pertumbuhan mikroorganisme pada produk non steril dan perubahan efikasi
pengawet (Matthews dkk., 1999). Potensi efek merugikan dari ketidakstabilan
produk farmasi telah diberikan dalam Tabel 1.

Tabel 1: Potensi Efek Merugikan dari Ketidakstabilan dalam Produk Farmasi.

Potensi Merugikan
Penjelasan / Alasan Contoh Parameter Stabilitas Diuji
Efek

Kehilangan Bahan Aktif Degradasi API dalam produk mengakibatkan kurang dari 90% obat Tablet nitrogliserin Waktu berlalu sebelum kandungan obat tidak melebihi
seperti yang diklaim pada label - kualitas yang tidak dapat diterima 90%

Peningkatan konsentrasi Bahan Hilangnya kantong perfusi kendaraan terkadang Gel Lidokain, produk dalam kantong perfusi Stabilitas dalam wadah terakhir
aktif memungkinkan pelarut keluar dan menguap sehingga
produk di dalam kantong menunjukkan peningkatan
konsentrasi.

Perubahan ketersediaan hayati Perubahan kecepatan dan tingkat penyerapan di penyimpanan --- Studi pembubaran / pelepasan

Kehilangan keseragaman konten Kehilangan konten sebagai fungsi waktu Penangguhan Kemudahan dispersi atau volume sedimentasi

Penurunan mikrobiologi Meningkat di jumlah dari giat Krim serbaguna Total beban biologis setelah penyimpanan

status mikroorganisme sudah ada dalam produk.

Kontaminasi karena dari

integritas paket terganggu selama distribusi /

penyimpanan

Kerugian dari farmasi Speckling yang disebabkan oleh interaksi obat yang Bintik-bintik kuning atau coklat muda pada permukaan tablet Pemeriksaan Visual
keanggunan dan sabar mengandung gugus amina dengan komponen minor yang mengandung laktosa semprot-kering
akseptabilitas dalam laktosa yang mengakibatkan terbentuknya
kromatofor.

Pembentukan dari racun Degradasi komponen obat Pembentukan epianhydrotetracycline dari tetrasiklin, Jumlah produk degradasi selama umur simpan
produk degradasi
Obat protein

Kehilangan integritas paket Perubahan integritas paket selama penyimpanan atau Tutup sekrup plastik kehilangan torsi mundur Tes integritas paket khusus
distribusi

Penurunan kualitas label Kerusakan label seiring waktu dan menyebabkan tinta Plasticizer dari botol plastik berpindah ke label Pemeriksaan visual label
habis sehingga mempengaruhi keterbacaan

Modifikasi faktor relevansi Perubahan tergantung waktu dari atribut yang relevan secara Penuaan adhesi patch transdermal Memantau perubahan
fungsional apa pun fungsional dari produk obat yang berdampak buruk pada keamanan,
kemanjuran, atau penerimaan pasien atau kemudahan penggunaan

(Carstensen dkk., 2000)

 Jurnal Ilmu Farmasi Terapan 02 (03); 2012: 129-138
PENTINGNYA PENGUJIAN STABILITAS
Alasan utama untuk pengujian stabilitas adalah kepedulian terhadap
kesejahteraan pasien yang menderita penyakit di mana produk dirancang.
Selain degradasi produk yang tidak stabil menjadi produk dekomposisi toksik,
hilangnya aktivitas hingga tingkat 85% dari yang diklaim pada label dapat
menyebabkan kegagalan terapi yang mengakibatkan kematian misalnya tablet
nitrogliserin untuk angina dan henti jantung. Karena kekhawatiran ini, telah
menjadi persyaratan hukum untuk menyediakan data untuk jenis uji stabilitas
tertentu untuk badan pengatur sebelum produk baru disetujui. Perhatian penting
kedua adalah melindungi reputasi pabrikan dengan memastikan bahwa produk
akan mempertahankan kesesuaian untuk digunakan sehubungan dengan
semua atribut yang relevan secara fungsional selama mereka ada di pasar.
dkk., 2000; Carstensen dkk., 2000).
METODE PENGUJIAN STABILITAS
Pengujian stabilitas adalah prosedur rutin yang dilakukan pada bahan
dan produk obat dan digunakan pada berbagai tahap pengembangan produk.
Pada tahap awal, pengujian stabilitas dipercepat (pada suhu dan / atau
kelembaban yang relatif tinggi) digunakan untuk menentukan jenis produk
degradasi yang dapat ditemukan setelah penyimpanan jangka panjang.
Pengujian di bawah kondisi yang kurang ketat yaitu yang direkomendasikan
untuk penyimpanan rak jangka panjang, pada suhu yang sedikit lebih tinggi
digunakan untuk menentukan umur simpan produk dan tanggal kedaluwarsa. dkk.,
1999). Tergantung pada tujuan dan langkah yang diikuti, prosedur pengujian
stabilitas telah dikategorikan ke dalam empat jenis berikut.
Pengujian stabilitas waktu nyata
Pengujian stabilitas waktu nyata biasanya dilakukan untuk durasi yang lebih
lama dari periode pengujian untuk memungkinkan degradasi produk yang signifikan
dalam kondisi penyimpanan yang direkomendasikan. Periode pengujian bergantung
pada stabilitas produk yang harus cukup lama untuk menunjukkan dengan jelas bahwa
tidak ada degradasi terukur yang terjadi dan harus memungkinkan seseorang untuk
membedakan degradasi dari variasi antar-assay. Selama pengujian, data dikumpulkan
pada frekuensi yang sesuai sehingga analisis tren dapat membedakan ketidakstabilan
dari ambiguitas sehari-hari. Keandalan interpretasi data dapat ditingkatkan dengan
memasukkan satu batch bahan referensi yang karakteristik stabilitasnya telah dimiliki
telah didirikan. Kestabilan bahan acuan juga meliputi kestabilan reagen serta
konsistensi unjuk kerja instrumen yang akan digunakan selama periode uji
stabilitas. Namun, kinerja dan kontrol sistem untuk penyimpangan dan
diskontinuitas yang diakibatkan oleh perubahan dalam reagen dan instrumentasi
harus dipantau (Anderson dkk., 1991).
Pengujian stabilitas yang dipercepat
Dalam pengujian stabilitas dipercepat, produk diberi tekanan pada beberapa
suhu tinggi (lebih hangat dari suhu ambien) dan jumlah masukan panas yang diperlukan
untuk menyebabkan kegagalan produk ditentukan. Hal ini dilakukan agar produk berada
pada kondisi yang mempercepat degradasi. Informasi ini kemudian diproyeksikan untuk
memprediksi umur simpan atau digunakan untuk membandingkan stabilitas relatif dari
formulasi alternatif. Ini biasanya memberikan indikasi awal tentang umur simpan produk
dan dengan demikian mempersingkat jadwal pengembangan. Selain suhu, kondisi
tegangan yang diterapkan selama pengujian stabilitas dipercepat adalah kelembaban,
cahaya, agitasi, gravitasi, pH dan paket (Kommanaboyina dkk., 1999). Dalam pengujian
stabilitas dipercepat, sampel dikenai tegangan, didinginkan setelah diberi tekanan, dan
kemudian diuji secara bersamaan. Karena durasi analisis yang singkat, kemungkinan
ketidakstabilan dalam sistem pengukuran berkurang dibandingkan dengan pengujian
stabilitas waktu nyata. Selanjutnya, dalam pengujian stabilitas yang dipercepat,
perbandingan produk tanpa tekanan dengan bahan yang diberi tekanan dibuat dalam
pengujian yang sama dan perolehan kembali sampel yang diberi tekanan dinyatakan
sebagai persen dari perolehan kembali sampel tanpa tekanan. Untuk alasan statistik,
perlakuan dalam proyeksi stabilitas dipercepat direkomendasikan untuk dilakukan pada
empat suhu tegangan yang berbeda. Namun, untuk komponen termolabil dan berprotein,
proyeksi stabilitas yang relatif akurat diperoleh saat denaturasi suhu tegangan dihindari
(Anderson dkk., 1991).
Konsep pengujian stabilitas dipercepat didasarkan pada persamaan
Arrhenius (1) dan persamaan Arrhenius yang dimodifikasi (Anderson dkk., 1991),
(Connors dkk., 1973) (2):
(1)
dimana K = tingkat degradasi / s, A = faktor frekuensi / s, ∆ E =
energi aktivasi (kJ / mol), R = konstanta gas universal (0,00831 kJ / mol), T = suhu
absolut (K)
(2)
dimana k 1 dan k 2 adalah konstanta laju pada suhu T 1 dan T 2
diekspresikan dalam derajat kelvin; E Sebuah adalah energi aktivasi; R adalah konstanta gas.
Persamaan ini menjelaskan hubungan antara suhu penyimpanan dan
laju degradasi. Dengan menggunakan persamaan Arrhenius, dapat ditentukan
proyeksi stabilitas dari laju degradasi yang diamati pada temperatur tinggi untuk
beberapa proses degradasi. Ketika energi aktivasi diketahui, laju degradasi
pada suhu rendah dapat diproyeksikan dari yang diamati pada suhu "tegangan"
(Connors dkk., 1973; Lachman dkk., 1976; Bott dkk., 2007). Tes stres yang
digunakan di Internasional saat ini
 Jurnal Ilmu Farmasi Terapan 02 (03); 2012: 129-138

Pedoman Conference on Harmonization (ICH) (misalnya, 40% untuk produk yang sifat degradasi produk. Juga direkomendasikan bahwa tes ini biasanya memiliki
akan disimpan pada suhu ruang terkontrol) dikembangkan dari model yang 20 siklus (Kommanaboyina dkk.,
mengasumsikan energi aktivasi sekitar 83 kJ per mol (Anderson dkk., 1991). 1999; Carstensen dkk., 2000).

Praktik umum pabrikan dalam industri farmasi adalah memanfaatkan PEDOMAN PENGUJIAN STABILITAS
berbagai jalan pintas seperti Q tabel aturan dan braket untuk prediksi umur
Untuk memastikan bahwa molekul dan produk yang stabil secara optimal diproduksi,
simpan produk tetapi metode ini tidak resmi baik di ICH atau FDA. Itu Q negara
didistribusikan, dan diberikan kepada pasien, otoritas pengawas di beberapa negara telah membuat
aturan
ketentuan dalam peraturan obat untuk penyerahan data stabilitas oleh produsen. Tujuan dasarnya adalah
bahwa laju degradasi produk menurun dengan faktor konstan Q 10
untuk membawa keseragaman dalam pengujian dari pabrikan ke pabrikan. Panduan ini mencakup
saat suhu penyimpanan diturunkan 10 ° C. Nilai dari
masalah dasar yang terkait dengan stabilitas, persyaratan data stabilitas untuk berkas aplikasi, dan
Q 10 biasanya ditetapkan pada 2, 3 atau 4 karena ini sesuai dengan energi aktivasi yang
langkah-langkah pelaksanaannya. Pedoman semacam itu awalnya dikeluarkan pada 1980-an. Ini
wajar. Model ini secara keliru mengasumsikan bahwa
kemudian diselaraskan (diseragamkan) dalam Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH) untuk
nilai Q tidak berbeda dengan suhu. Teknik tabel braket mengasumsikan bahwa,
mengatasi hambatan dalam memasarkan dan mendaftarkan produk di negara lain. ICH adalah konsorsium
untuk analit tertentu, energi aktivasi berada di antara dua batas (misalnya, antara
yang dibentuk dengan masukan dari regulator dan industri dari komisi Eropa, Jepang dan Amerika Serikat.
10 dan 20 kkal). Akibatnya, tabel dapat dibuat yang menunjukkan hari-hari stres
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), pada tahun 1996, mengubah pedoman tersebut karena pedoman
pada berbagai suhu tegangan. Penggunaan tabel braket 10 hingga 20 kkal adalah
ICH tidak membahas kondisi iklim ekstrim yang ditemukan di banyak negara dan hanya mencakup zat dan
wajar karena pengalaman luas menunjukkan bahwa sebagian besar analit dan
produk obat baru dan bukan produk yang sudah mapan yang beredar di Negara payung WHO. Pada bulan
reagen yang diminati di laboratorium farmasi dan klinis memiliki energi aktivasi
Juni 1997, US FDA juga mengeluarkan dokumen panduan berjudul 'Tanggal kedaluwarsa bentuk sediaan
dalam kisaran ini (Kommanaboyina dkk., 1999; Anderson dkk., 1991).
oral padat yang mengandung Besi. WHO, pada tahun 2004 juga mengeluarkan pedoman studi stabilitas di

lingkungan global (WHO, 2004). Pedoman ICH juga diperpanjang kemudian untuk produk hewan.

Monograf teknis tentang uji stabilitas zat dan produk obat yang ada di India juga telah dirilis oleh Asosiasi

Produsen Obat India (Singh memodifikasi pedoman karena pedoman ICH tidak membahas kondisi iklim
Pengujian stabilitas sampel yang dipertahankan
ekstrim yang ditemukan di banyak negara dan hanya mencakup bahan dan produk obat baru dan bukan
Ini adalah praktik biasa untuk setiap produk yang dipasarkan yang
produk yang sudah mapan yang beredar di negara-negara payung WHO. Pada bulan Juni 1997, US FDA
memerlukan data stabilitas. Dalam studi ini, sampel stabilitas, untuk penyimpanan yang
juga mengeluarkan dokumen panduan berjudul 'Tanggal kedaluwarsa bentuk sediaan oral padat yang
dipertahankan setidaknya satu batch setahun dipilih. Jika jumlah batch yang dipasarkan
mengandung Besi. WHO, pada tahun 2004 juga mengeluarkan pedoman studi stabilitas di lingkungan
melebihi 50, sampel stabilitas dari dua batch direkomendasikan untuk diambil. Pada
global (WHO, 2004). Pedoman ICH juga diperpanjang kemudian untuk produk hewan. Monograf teknis
saat produk pertama kali diperkenalkan di pasar, sampel stabilitas setiap batch dapat
tentang uji stabilitas zat dan produk obat yang ada di India juga telah dirilis oleh Asosiasi Produsen Obat
diambil, yang dapat diturunkan menjadi hanya 2% hingga 5% dari batch yang
India (Singh memodifikasi pedoman karena pedoman ICH tidak membahas kondisi iklim ekstrim yang
dipasarkan pada tahap selanjutnya. Dalam penelitian ini, sampel stabilitas diuji pada
ditemukan di banyak negara dan hanya mencakup bahan dan produk obat baru dan bukan produk yang
interval yang telah ditentukan, yaitu jika suatu produk memiliki umur simpan 5 tahun,
sudah mapan yang beredar di negara-negara payung WHO. Pada bulan Juni 1997, US FDA juga
maka sampel uji pada 3, 6, 9, 12,
mengeluarkan dokumen panduan berjudul 'Tanggal kedaluwarsa bentuk sediaan oral padat yang

mengandung Besi. WHO, pada tahun 2004 juga mengeluarkan pedoman studi stabilitas di lingkungan
18, 24, 36, 48, dan 60 bulan. Metode konvensional untuk memperoleh data kestabilan
global (WHO, 2004). Pedoman ICH juga diperpanjang kemudian untuk produk hewan. Monograf teknis
pada sampel penyimpanan yang ditahan ini dikenal dengan metode interval konstan
tentang uji stabilitas zat dan produk obat yang ada di India juga telah dirilis oleh Asosiasi Produsen Obat
(Kommanaboyina dkk., 1999; Carstensen
India (Singh FDA AS juga mengeluarkan dokumen panduan berjudul 'Tanggal kedaluwarsa bentuk sediaan oral padat yang m
dkk., 1993). Pengujian stabilitas dengan evaluasi sampel pasar adalah metode
modifikasi yang melibatkan pengambilan sampel yang sudah ada di pasar dan
Meja. 2: Kode dan judul yang digunakan dalam Pedoman ICH.
mengevaluasi atribut stabilitas. Jenis pengujian ini secara inheren lebih realistis
Kode ICH Judul pedoman
karena menantang produk tidak hanya dalam kondisi penyimpanan sampel tertahan
Q1A Pengujian stabilitas Bahan dan Produk Obat Baru (Revisi Kedua)
yang ideal, tetapi juga di pasar aktual (Kommanaboyina dkk., 1999).
Q1B Pengujian stabilitas: Pengujian fotostabilitas Bahan dan Produk Obat Baru

Q1C Pengujian stabilitas Bentuk Dosis Baru

Pengujian tegangan suhu siklik Q1D Desain Bracketing dan Matrixing untuk pengujian stabilitas Bahan dan Produk
Ini bukan metode pengujian rutin untuk produk yang dipasarkan. Dalam Obat
Q1E Evaluasi data stabilitas
metode ini, uji tegangan suhu siklik dirancang berdasarkan pengetahuan produk
Q1F Paket data stabilitas untuk Pendaftaran Aplikasi di Climatic Zones III dan IV
sehingga dapat meniru kondisi yang mungkin terjadi di penyimpanan pasar. Periode
siklus yang paling banyak dipertimbangkan adalah 24 jam karena ritme diurnal di bumi Q5C Pengujian stabilitas Produk Bioteknologi / Biologi

adalah 24 jam, yang kemungkinan besar dialami oleh obat-obatan yang dipasarkan
selama penyimpanan. Suhu minimum dan maksimum untuk pengujian tegangan siklik
disarankan untuk dipilih berdasarkan produk-produk dan mempertimbangkan
faktor-faktor seperti suhu penyimpanan yang direkomendasikan untuk produk dan
bahan kimia dan fisik tertentu.
(Singh dkk., 2000)
Serangkaian pedoman yang terkait dengan pengujian stabilitas juga telah
dikeluarkan oleh Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) di bawah
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) untuk membantu
mereka yang mencari pemasaran
 Jurnal Ilmu Farmasi Terapan 02 (03); 2012: 129-138

otorisasi untuk produk obat di Uni Eropa. Ini tercantum dalam Tabel 3. PROTOKOL UNTUK PENGUJIAN STABILITAS

Protokol untuk pengujian stabilitas merupakan prasyarat untuk memulai

Meja. 3: Pedoman CPMP untuk Stabilitas pengujian stabilitas dan harus berupa dokumen tertulis yang menjelaskan komponen
Kode CPMP Judul pedoman utama dari studi stabilitas yang diatur dan terkontrol dengan baik. Karena kondisi
CPMP / QWP / Pedoman Pengujian Stabilitas untuk Aplikasi Variasi
pengujian didasarkan pada stabilitas yang melekat pada senyawa, jenis bentuk
576/96 Rev. 1 kepada Otorisasi Pemasaran
CPMP / QWP / Pedoman Pengujian Stabilitas untuk Zat Aktif dan sediaan dan sistem penutupan wadah yang diusulkan, protokolnya bergantung pada
6142/03 Produk Obat yang Diproduksi di Zona Iklim III dan Catatan untuk panduan tentang
jenis bahan obat atau produk. Selain itu, protokol dapat bergantung pada apakah
IV untuk dipasarkan di UE
CPMP / QWP / Deklarasi Kondisi Penyimpanan untuk Catatan untuk Panduan Pengujian Stabilitas obat tersebut baru atau sudah ada di pasaran (Ali
609/96 Rev. 1 Khusus Produk Obat dan Zat Aktif
CPMP / QWP / Catatan Aktif yang Ada untuk Panduan Awal Umur Simpan dari Catatan Selesai
122/02 Rev.1 Zat dan Produk Jadi Terkait dkk., 2008; Cha dkk., 2001). Protokol juga harus mencerminkan wilayah di mana
CPMP / QWP / untuk Panduan untuk Pengujian Stabilitas Dalam Penggunaan Catatan Manusia produk diusulkan untuk dipasarkan, misalnya jika produk direncanakan untuk
072/96 Bentuk Dosis
digunakan di zona iklim I-III, IVa dan IVb, program stabilitas harus mencakup
CPMP / QWP / untuk Panduan tentang Pengujian Stabilitas untuk variasi Tipe 2 Catatan untuk
2934/99 Produk Obat semua zona ini (Cha dkk.,
CPMP / QWP / Panduan tentang Umur Simpan Maksimum untuk Steril
2001). Protokol stabilitas yang dirancang dengan baik harus berisi informasi
576/96 kepada Otorisasi Pemasaran
CPMP / QWP / berikut.
159/96 Produk setelah Pembukaan Pertama atau Setelah Rekonstitusi
(Singh dkk., 2000; CPMP / QWP / 122/02, 2003)
Batch
ZONA IKLIM UNTUK PENGUJIAN STABILITAS Studi stabilitas pada tahap pengembangan umumnya dilakukan dalam
satu batch sedangkan studi yang dimaksudkan untuk pendaftaran produk baru atau
Untuk tujuan pengujian stabilitas, seluruh dunia telah dibagi menjadi
produk mapan yang tidak stabil dilakukan pada tiga batch produksi pertama,
empat zona (I - IV) tergantung pada kondisi lingkungan yang kemungkinan
sedangkan untuk batch yang stabil dan mapan, bahkan dua diperbolehkan. Jika data
besar akan dialami produk farmasi selama penyimpanannya. Kondisi ini
awal tidak pada batch produksi skala penuh, tiga batch pertama dari produk obat
diturunkan berdasarkan rata-rata suhu tahunan dan data kelembaban relatif di
yang diproduksi setelah persetujuan harus ditempatkan pada studi jangka panjang
wilayah ini. Berdasarkan data ini, kondisi pengujian stabilitas jangka panjang
dengan menggunakan protokol yang sama seperti dalam aplikasi obat yang disetujui.
atau waktu nyata dan kondisi pengujian stabilitas yang dipercepat telah
Data bets skala laboratorium yang diperoleh selama pengembangan obat tidak
diturunkan. Zona iklim standar untuk digunakan dalam studi stabilitas produk
diterima sebagai data stabilitas primer tetapi merupakan informasi pendukung.
farmasi telah disajikan pada Tabel 4. Pemisahan kondisi lingkungan di setiap
Secara umum, pemilihan bets harus merupakan sampel acak dari populasi bets
zona dan juga kondisi penyimpanan uji stabilitas jangka panjang yang
percontohan atau produksi (Singh dkk., 2000).
diturunkan, seperti yang diberikan oleh WHO juga telah disajikan . dkk., 2000;
ICH Q1A (R2), 2003).

Wadah dan penutup

Pengujian dilakukan pada produk dalam wadah segera dan penutupan
yang diusulkan untuk pemasaran. Materi kemasan termasuk kemasan strip aluminium,

Meja. 4: ICH Zona iklim dan kondisi stabilitas jangka panjang. kemasan blister, kemasan Alu-Alu, botol HDPE dll. Ini mungkin juga termasuk kemasan

Iklim/ Utama MAT * / Rata-rata Jangka panjang sekunder, tetapi tidak untuk pengirim. Produk dalam semua jenis wadah / penutup yang
Iklim Definisi Negara parsial tahunan pengujian
berbeda, baik yang dimaksudkan untuk distribusi atau untuk dokter dan sampel
Daerah /Wilayah uap air kondisi
tekanan promosi, harus diuji secara terpisah. Namun, untuk kontainer besar, pengujian dalam
saya Sedang Serikat < 15 Hai C / < 11hPa 21 Hai C / 45% RH kontainer prototipe diperbolehkan, jika itu mensimulasikan kemasan sebenarnya (Singh dkk.,
Kerajaan
2000).
Sebelah utara

Eropa
Rusia
Amerika Serikat
II Subtropis dan Jepang > 15-22 Hai C 25 Hai C / 60% RH Orientasi penyimpanan wadah
Mediterania Selatan /> 11-18 hPa
Eropa 30 Hai C / 35% RH
Sampel larutan, sistem terdispersi, dan produk obat semi padat untuk
AKU AKU AKUPanas dan kering Irak > 22 Hai C / < 15 hPa studi stabilitas harus dijaga tetap tegak dan diposisikan terbalik atau di samping
India
untuk memungkinkan interaksi penuh produk dengan penutup wadah. Orientasi
> 22 Hai C /> 15-27
IVa Panas dan lembab Iran hPa 30 Hai C / 65% RH ini membantu untuk menentukan apakah kontak antara produk obat atau pelarut
Mesir
dan hasil penutupan dalam ekstraksi zat kimia dari komponen penutup atau
> 22 Hai C /> 27 hPa
IVb Panas dan sangat panas Brazil 30 Hai C / 75% RH adsorpsi komponen produk ke dalam penutup wadah (Ali dkk., 2008).
lembab Singapura
* MAT - Rata-rata suhu tahunan yang diukur di udara terbuka.
(Singh dkk., 2000; ICH Q1A (R2), 2003; Grimm dkk., 1998)
 Jurnal Ilmu Farmasi Terapan 02 (03); 2012: 129-138

Titik waktu pengambilan sampel pengujian, penentuan kekerasan dan kelembaban, masing-masing 6 untuk disolusi dan
Frekuensi pengujian harus sedemikian rupa sehingga cukup untuk disintegrasi dan 50 untuk kerapuhan. Ini dikalikan dengan jumlah penarikan akan
menetapkan profil stabilitas zat obat baru. Untuk produk dengan umur simpan memberikan jumlah total tablet yang dibutuhkan untuk penelitian. Ini diikuti dengan
yang diusulkan minimal 12 bulan, frekuensi pengujian pada kondisi pengembangan rencana pengambilan sampel, yang mencakup pemilihan wadah yang
penyimpanan jangka panjang harus setiap 3 bulan selama tahun pertama, mewakili batch secara keseluruhan tetapi dengan cara yang tidak bias. Sebuah
setiap 6 bulan selama tahun kedua dan setiap tahun setelahnya selama tanggal rencana stratifikasi telah diusulkan dimana dari setiap titik awal acak n th wadah diambil
kedaluwarsa umur simpan yang diusulkan . Dalam kasus kondisi penyimpanan dari jalur pengisian atau pengemasan ( n dipilih sedemikian rupa sehingga sampel
yang dipercepat, disarankan minimal tiga titik waktu, termasuk titik awal dan tersebar di seluruh batch). (Singh
akhir, misalnya, 0, 3, dan 6 bulan. Ketika pengujian pada kondisi penyimpanan
perantara diperlukan sebagai akibat dari perubahan signifikan pada kondisi dkk., 2000)
penyimpanan yang dipercepat, disarankan minimal empat titik uji, termasuk titik
waktu awal dan akhir, misalnya, 0, 6, 9 dan 12 bulan . dkk., 2001). Uji kondisi penyimpanan
Kondisi penyimpanan yang akan dipilih didasarkan pada zona iklim di
mana produk dimaksudkan untuk dipasarkan atau di mana produk tersebut
diusulkan untuk diajukan untuk persetujuan peraturan. Rekomendasi umum
tentang kondisi penyimpanan telah diberikan oleh ICH, CPMP dan WHO. Kondisi
penyimpanan ICH dan WHO yang diringkas / indikatif untuk produk obat telah
Meja. 5: Jadwal Tes untuk pengujian stabilitas produk baru. diberikan pada Tabel 6.
Lingkungan Hidup Waktu Sampling Metode & Zona iklim
Poin (bulan)
25 ° C / 60% RH 3, 6, 9, 12, 18, 24, Jangka panjang untuk zona I dan IV
36 Meja. 6: Kondisi penyimpanan uji stabilitas untuk produk obat.
30 ° C / 35% RH 3, 6, 9, 12, 18, 24, Jangka panjang untuk zona III
Dimaksudkan Stabilitas Tes ICH Tes WHO
36
penyimpanan Uji suhu dan suhu dan
30 ° C / 65% RH 3, 6, 9, 12, 18, 24, Jangka panjang untuk zona IVa, atau
kondisi metode kelembaban (Periode dalam kelembaban (Periode
36 kondisi menengah untuk zona I dan II
bulan) dalam beberapa bulan)

30 ° C / 75% RH 3, 6, 9, 12, 18, 24, Jangka panjang untuk zona IVa, atau Kamar Jangka panjang 25 ± 2 ° C / 60 ± 5% RH 25 ± 2 ° C / 60 ± 5%
36 kondisi menengah untuk zona I dan II
suhu (12) RH atau

30 ± 2 ° C / 65 ± 5%
40 ° C / 75% RH 3, 6 Kondisi dipercepat untuk semua zona
RH
(Cha dkk., 2001) 30 ± 2 ° C / 75 ± 5%

RH (12)
Menengah 30 ± 2 ° C / 65 ± 5% RH (6) 30 ± 2 ° C / 65 ± 5%
Jika produk yang sama dengan kekuatan berbeda, berbagai ukuran, dll.
RH (6)
Diperlukan untuk diuji, rencana pengujian stabilitas yang dikurangi dapat dikerjakan, yang Dipercepat 40 ± 2 ° C / 75 ± 5% RH (6) 40 ± 2 ° C / 75 ± 5%

RH (6)
melibatkan lebih sedikit jumlah titik uji. Rencana pengujian yang dikurangi didasarkan pada
Didinginkan Jangka panjang 5 ° C / ambien (12) 5±3°C
desain statistik bracketing dan matrixing. Bracketing adalah desain jadwal stabilitas Dipercepat 25 ± 2 ° C / 60 ± 5% RH (6) 25 ± 2 ° C / 60 ± 5%
RH atau
sedemikian rupa sehingga hanya sampel pada faktor-faktor desain tertentu yang ekstrim,
30 ± 2 ° C / 65 ± 5%
RH
misalnya, kekuatan, ukuran paket, diuji pada semua titik waktu seperti dalam desain Freezer Jangka panjang - 20 ° C / ambien (12) - 20 ° C ± 5 ° C

lengkap. Di sisi lain, pembuatan matriks melibatkan pengujian subset dari jumlah total (Cha dkk., 2001; ICH Q1A (R2), 2003; WHO, 2004)

sampel yang mungkin untuk semua kombinasi pada titik waktu tertentu. Selanjutnya,
subset sampel lain untuk semua kombinasi faktor diuji. Faktor-faktor yang dapat Parameter uji

dibuat matriksnya termasuk kelompok, kekuatan dengan formulasi identik, ukuran Protokol uji stabilitas harus menentukan parameter uji yang akan

wadah, ukuran isi, dan titik waktu antara (Singh dkk., 2000; Cha dkk., 2001).
Rencana Pengambilan Sampel
Rencana pengambilan sampel untuk pengujian stabilitas meliputi, perencanaan
jumlah sampel yang akan dimasukkan ke ruang stabilitas dan pengambilan sampel dari
batch yang diisi sehingga dapat mencakup seluruh penelitian. Langkah pertama harus
menjadi pengembangan titik waktu pengambilan sampel diikuti dengan jumlah sampel yang
perlu diambil pada setiap titik tarikan untuk evaluasi lengkap semua parameter uji dan
akhirnya dijumlahkan untuk mendapatkan jumlah sampel. Misalnya akan ada persyaratan
sekitar 100 tablet per penarikan dalam jangka panjang atau studi stabilitas yang dipercepat
termasuk masing-masing 10 untuk
.
digunakan untuk evaluasi sampel stabilitas. Pengujian yang memantau kualitas,
kemurnian, potensi, dan identitas yang diharapkan dapat berubah setelah
penyimpanan dipilih sebagai pengujian stabilitas. Oleh karena itu penampilan, assay,
produk degradasi, pengujian mikrobiologi, disolusi, dan kelembaban merupakan
pengujian standar yang dilakukan pada sampel uji stabilitas. Uji mikrobiologi meliputi
kemandulan, khasiat pengawet dan jumlah mikroba yang dapat diterapkan misalnya
untuk sediaan injeksi cair. Batch yang digunakan untuk studi stabilitas harus
memenuhi semua persyaratan pengujian termasuk logam berat, residu pada
penyalaan, pelarut sisa, dll. Beberapa di antaranya diperlukan pada saat pelepasan
produk tetapi tidak perlu diulang selama pengujian stabilitas (Cha dkk., 2001). Tes lain
seperti kemurnian enansiomer, ukuran partikel dan bentuk polimorfik dll juga telah
dibahas dalam pedoman ICH Q6A.
 Jurnal Ilmu Farmasi Terapan 02 (03); 2012: 129-138
Metodologi pengujian
Selalu disarankan untuk mengikuti prosedur yang diberikan dalam
ringkasan resmi, karena hasil yang diperoleh dengan menggunakan tes resmi,
secara umum lebih diterima. Jika metode alternatif digunakan, mereka harus
divalidasi sebagaimana mestinya. Namun, pengujian obat harus dilakukan dengan
menggunakan metode indikasi stabilitas, yang ditetapkan dengan melakukan uji
stres pada obat dalam kondisi dekomposisi paksa. Metode ini harus divalidasi
untuk spesifisitas, akurasi, presisi dan linieritas, dalam kisaran dimana a) obat
diharapkan turun selama studi stabilitas. Untuk pengujian produk degradasi,
metode yang divalidasi juga harus mencakup batas deteksi / kuantifikasi. Metode
yang dilaporkan dalam literatur harus digunakan setelah mengkonfirmasikan
reproduktifitas dan melakukan validasi minimal, katakanlah linearitas, jangkauan,
dll. dkk., 2000; Ali dkk., 2008).
Kriteria penerimaan
Semua metode analisis harus divalidasi sebelum memulai studi stabilitas. Demikian pula,
kriteria penerimaan untuk hasil analisis serta keberadaan produk degradasi juga harus ditetapkan
sebelumnya. Kriteria penerimaan untuk setiap pengujian dalam studi stabilitas ditetapkan dalam bentuk
batas numerik untuk hasil yang dinyatakan dalam istilah kuantitatif misalnya pengambilan kelembaban,
viskositas, ukuran partikel, pengujian, produk degradasi, dll. Dan lulus atau gagal untuk kualitatif. pengujian
misalnya, bau, warna, penampilan, retakan, pertumbuhan mikroba, dll. Kriteria penerimaan ini juga harus
mencakup batas atas individu dan total untuk produk degradasi. Pedoman ICH Q3B (R2) terkait dengan
kotoran dalam produk obat baru membahas produk degradasi dalam formulasi obat baru. Produk
degradasi produk aktif atau interaksi dari bahan aktif dan eksipien dan / atau komponen aktif dan wadah
harus dilaporkan, diidentifikasi, dan / atau memenuhi syarat ketika ambang batas yang diusulkan
terlampaui. Batas pelaporan pengotor didasarkan pada dosis yang dimaksudkan. Jika dosis harian
maksimum kurang dari atau sama dengan 1gm, batasnya adalah 0,1% dan jika lebih besar dari 1,
batasnya adalah 0,05%. Ambang batas identifikasi pengotor adalah antara 1,0-0,1% untuk dosis harian
maksimum berkisar antara 1mg dan 2gm (Singh Jika dosis harian maksimum kurang dari atau sama
dengan 1gm, batasnya adalah 0,1% dan jika lebih besar dari 1, batasnya adalah 0,05%. Ambang batas
identifikasi pengotor adalah antara 1,0-0,1% untuk dosis harian maksimum berkisar antara 1mg dan 2gm
(Singh Jika dosis harian maksimum kurang dari atau sama dengan 1gm, batasnya adalah 0,1% dan jika
lebih besar dari 1, batasnya adalah 0,05%. Ambang batas identifikasi pengotor adalah antara 1,0-0,1%
untuk dosis harian maksimum berkisar antara 1mg dan 2gm (Singh dkk., 2000; Cha dkk.,
2001).
PERILAKU STUDI STABILITAS
Studi stabilitas dilakukan dengan menyimpan bahan obat atau produk
dalam kemasan akhir yang diusulkan (misalnya strip aluminium, kemasan blister,
kemasan Alu-Alu, wadah HDPE dll.), Atau wadah prototipe untuk obat curah,
dalam jumlah yang cukup. di ruang stabilitas yang diatur pada kondisi
penyimpanan yang sesuai sesuai protokol. Sampel kemudian ditarik, sesuai
protokol stabilitas, pada interval pengambilan sampel yang ditentukan dan
kemudian dianalisis dengan metode yang sesuai. Pengambilan sampel sebaiknya
dari wadah yang belum dibuka. Sejauh mungkin, sampel ditempatkan untuk
pengujian segera setelah disiapkan dan dianalisis tanpa penundaan setelah
ditarik. Keterlambatan dalam menempatkan sampel dan analisis sampel yang
ditarik diketahui
untuk mempengaruhi hasil. Namun, jika ada penundaan yang tidak dapat dihindari,
sampel akan dibekukan sampai dilakukan analisis. Untuk meminimalkan efek
variabilitas hari-hari pada hasil, dua pendekatan berikut diikuti. Sampel ditarik dalam
ulangan. Salah satu sampel diuji dan yang lain disimpan pada suhu yang cukup
rendah untuk mencegah hilangnya obat lebih lanjut dan kemudian semua sampel
menjadi sasaran analisis pada hari yang sama di akhir penelitian (yaitu setelah
penarikan sampel terakhir) (Ali dkk., 2008). Pendekatan kedua adalah membekukan
sampel awal hingga periode kedaluwarsa dan mengujinya pada waktu yang tepat
dengan menggunakannya sebagai standar internal dalam pengujian (Ali dkk., 2008).
PRESENTASI DAN PENCATATAN DATA STABILITAS
Data stabilitas dicatat dalam format yang terorganisir, komprehensif dan
kumulatif. Tabel data stabilitas merupakan sarana pelaporan hasil studi stabilitas
dalam format yang ringkas untuk kemudahan review dan interpretasi. Data dicatat
dalam format tabel yang tepat dan informasi yang mencakup semua dalam satu batch
dicatat di satu tempat. Lembar serupa disiapkan untuk setiap batch. Jika, tidak
mungkin untuk mengumpulkan sampel tepat pada waktu yang ditentukan (yaitu, 3, 6,
9, 12 bulan, dll.), Sampel dapat ditarik dengan mudah, dan waktu pengumpulan yang
sebenarnya harus ditunjukkan dalam format lembar. Data dapat dikelompokkan
berdasarkan kondisi penyimpanan dan interval waktu untuk menampilkan kestabilan
sebagai fungsi waktu untuk setiap kondisi lingkungan yang diteliti. Data dapat
disajikan dalam beberapa tabel dengan memperhatikan agar mudah diinterpretasikan.
Selain itu, presentasi grafis dari data stabilitas versus waktu untuk data pengujian
dapat digunakan untuk menggambarkan tren dalam data dan mungkin berguna untuk
evaluasi data. Presentasi grafis dari data, bagaimanapun, tidak dapat menggantikan
presentasi tabel untuk pengarsipan peraturan. Hasil analisis statistik, jika sesuai dan
analisis pengotor juga harus dibahas. Rincian di atas tersedia di ICH Q3A dan Q3B
(Cha dkk., 2001).
SUHU KINETIK BERARTI
Suhu kinetik rata-rata adalah suhu tunggal yang dihitung di mana
jumlah total degradasi selama periode tertentu sama dengan jumlah degradasi
individu yang akan terjadi pada berbagai siklus suhu yang lebih tinggi dan lebih
rendah. Ini adalah suhu penyimpanan isotermal yang mensimulasikan efek non
isotermal dari variasi suhu penyimpanan. MKT memperhitungkan variasi suhu
musiman dan harian selama setahun. Ini mengungkapkan tekanan termal
kumulatif yang dialami oleh produk pada suhu yang bervariasi selama
penyimpanan dan distribusi. Konsep MKT diterapkan untuk memberikan jaminan
bahwa kondisi penyimpanan yang sebenarnya tidak akan berpengaruh buruk
terhadap kestabilan dan umur simpan produk. Hal ini didasarkan pada fakta bahwa
konstanta laju degradasi bergantung pada suhu. Suhu ruangan terkontrol yang
dipertahankan secara termostatis ke lingkungan kerja biasa dari 20 ° C hingga 25 °
C menghasilkan suhu kinetik rata-rata yang dihitung tidak lebih dari 25 ° C. Konsep
ini diterapkan pada apotek, rumah sakit, area distribusi dan penyimpanan serta
kendaraan dan gudang. Artikel dapat diberi label untuk penyimpanan di "dikontrol
 Jurnal Ilmu Farmasi Terapan 02 (03); 2012: 129-138
suhu kamar ”atau“ hingga 25 ° C ”, atau kata / frasa lain yang relevan
berdasarkan rata-rata suhu kinetik yang sama. (Kommanaboyina dkk., 1999),
(Grimm dkk., 1998), (Grimm dkk., 1980), (USP 1995) Distribusi negara dan
wilayah di dunia menjadi empat zona iklim yang berbeda didasarkan pada suhu
kinetik rata-rata.
Suhu kinetik rata-rata dihitung dengan dua metode
yaitu metode USP dan metode FDA. Dalam metode USP, MKT dihitung dari suhu
penyimpanan rata-rata yang tercatat selama periode 1 tahun dan rata-rata berjalan
dihitung dari rata-rata suhu tinggi dan rendah mingguan yang tercatat selama 52
minggu sebelumnya. Hal ini mengakibatkan masuknya 52 titik data dan perhitungan
dilakukan dengan persamaan Hayne yang diturunkan dari persamaan Arrhenius dan
menghubungkan konstanta laju degradasi pada temperatur yang berbeda dengan
energi aktivasi.
(3)
dimana MKT adalah suhu kinetik rata-rata; ∆ H. adalah energi aktivasi, dalam kJ / mol; R
adalah konstanta gas universal, 83.144kJ / mol
(5-240 kJ / mol); T 1 adalah rata-rata aritmatika dari suhu tertinggi dan terendah yang tercatat
selama periode waktu pertama (misalnya, yang pertama
minggu); T 2 adalah rata-rata aritmatika dari suhu tertinggi dan terendah yang
tercatat selama periode waktu kedua (misalnya,
minggu kedua); T n adalah rata-rata aritmatika dari suhu tertinggi dan terendah yang
tercatat selama n th jangka waktu (mis n th minggu), n
menjadi jumlah total suhu penyimpanan rata-rata yang tercatat selama periode
observasi tahunan; dan semua suhu T menjadi suhu absolut dalam derajat
Kelvin (K) (Kommanaboyina dkk., 1999).
FDA merekomendasikan metode untuk memasukkan suhu tertinggi
dan terendah individu (bukan rata-rata) dalam persamaan untuk perhitungan
MKT. Ini menghasilkan 104 poin data, berbeda dengan 52 poin USP. Jika suhu
dicatat secara elektronik beberapa kali dalam sehari dan semua nilai digunakan
dalam penghitungan MKT, maka tidak ada perbedaan antara metode USP dan
FDA (Kommanaboyina dkk., 1999).
TANGGAL BERAKHIR / HIDUP SHELF
Tanggal kedaluwarsa didefinisikan sebagai waktu hingga produk
akan tetap stabil saat disimpan dalam kondisi penyimpanan yang disarankan.
Dengan demikian, tanggal kedaluwarsa adalah tanggal di luar perkiraan bahwa
produk mungkin tidak lagi dapat digunakan lagi. Jika produk tidak disimpan
sesuai dengan petunjuk pabrikan, maka produk dapat mengalami degradasi
lebih cepat. Umur simpan adalah waktu di mana produk, jika disimpan dengan
benar sesuai petunjuk produsen, akan tetap layak untuk digunakan (> 90% dari
label klaim potensi). Tanggal kedaluwarsa juga didefinisikan sebagai tanggal
yang ditempatkan pada wadah / label produk obat yang menunjukkan waktu di
mana batch produk diharapkan tetap dalam
spesifikasi umur simpan yang disetujui, jika disimpan dalam kondisi yang ditentukan
dan setelah itu tidak boleh digunakan (Kommanaboyina
dkk., 1999).
Estimasi Umur Simpan
Umur simpan ditentukan dari data yang diperoleh dari studi
penyimpanan jangka panjang. Data dilinearisasi terlebih dahulu dan uji kesesuaian
diterapkan. Data linierisasi kemudian dianalisis untuk melihat bahwa kemiringan
dan titik potongnya cocok. Tabel 7 memberikan kemungkinan yang berbeda dalam
pola data konsentrasi-waktu dari tiga batch. Data dikumpulkan sesuai dan
digunakan untuk estimasi kemiringan umum (Singh dkk., 2000; Singh dkk., 1999).
Meja. 7: Pola data waktu konsentrasi dan keputusan penyatuan.
Lereng Mencegat Faktor Variasi Pooling
Identik Identik Nol Iya
Identik Berbeda Batch misalnya tidak seimbang awal obat Tidak
konsentrasi
Berbeda Identik Penyimpanan misalnya perbedaan tingkat kehilangan obat Tidak
Berbeda Berbeda Gaya Interaktif-Faktor batch dan penyimpanan Tidak
Untuk menentukan signifikansi perbedaan dalam kasus kemiringan atau titik
potong, uji statistik seperti uji-t harus diterapkan. Data yang tersedia hanya
dalam bentuk lima titik data yaitu 0, 3, 6, 9 dan 12 bulan, baik dikumpulkan dari
tiga batch atau dari tiga batch individu jika tidak sesuai untuk pooling. Jika data
tidak cocok untuk penggabungan, perkiraan stabilitas harus dibuat pada
kelompok terburuk. Umur simpan / tanggal kadaluwarsa ditentukan dari garis
regresi data lima poin ini berdasarkan perhitungan batas kepercayaan satu sisi
95%. Untuk membaca tanggal kadaluwarsa, konsentrasi obat 90% dianggap
sebagai batas spesifikasi terendah dan titik di mana garis ekstensi memotong
garis batas kepercayaan 95% diambil sebagai tanggal kedaluwarsa. dkk.,
2008). Untuk obat baru, praktik umum hanya memberikan masa kedaluwarsa dua tahun pada
awalnya, yang didasarkan pada data stabilitas jangka panjang satu tahun dan 6 bulan yang
memuaskan. Tanggal kedaluwarsa untuk tahun ketiga dan selanjutnya hanya diperbolehkan
pada produksi data waktu nyata untuk tahun-tahun berikutnya (Singh dkk., 2000). Sebagian
besar produk farmasi hanya memiliki satu umur simpan. Namun, dalam beberapa kasus,
produk mungkin memiliki dua, misalnya produk protein beku-kering (terliofilisasi) mungkin
hanya memiliki 1 masa simpan, katakanlah 2 tahun, untuk produk yang disimpan dalam kondisi
kering dan 2 tahun. nd umur simpan, katakanlah 2 hari, untuk produk ketika telah disusun
kembali dengan kendaraan yang sesuai dan siap untuk injeksi (Carstensen dkk., 2000).
Jangka waktu kesesuaian
Periode kesesuaian ditentukan dari perpotongan dari nilai terendah (atau
tertinggi) yang dapat diterima dari parameter stabilitas dan batas kepercayaan 95%
dari garis regresi. Umur simpan yang ditetapkan untuk suatu produk sama dengan,
atau kurang dari,
.
 Jurnal Ilmu Farmasi Terapan 02 (03); 2012: 129-138

periode kesesuaian dan biasanya merupakan angka yang mudah dibulatkan
(misalnya 7 hari, 1 bulan, 1 tahun, 18 bulan, atau 2, 3, atau 5 tahun). misal kalau
untuk 3 produk farmasi terpisah kita peroleh
periode kesesuaian 13,2, 26,1 dan 39,4 bulan, kami mungkin akan menetapkan
umur simpan 12, 24 dan 36 bulan untuk 3 produk. Perbedaan antara periode
kesesuaian dan masa simpan yang ditetapkan adalah bahwa periode kesesuaian
memberikan cadangan stabilitas ekstra (Carstensen dkk., 2000).
PENGUJIAN FOTOSTABILITAS
FDA AS pada tahun 1996 mengeluarkan pedoman ICH untuk industri dan
menyatakan bahwa “karakteristik intrinsik fotostabilitas dari zat dan produk obat baru
harus dievaluasi untuk menunjukkan bahwa, jika sesuai, paparan cahaya tidak
menghasilkan perubahan yang tidak dapat diterima”. Dalam pengujian fotostabilitas ini
direkomendasikan untuk dilakukan pada satu batch material, namun studi ini harus
diulangi jika variasi dan perubahan tertentu dilakukan pada produk (misalnya formulasi,
pengemasan). Meskipun D65 adalah standar yang diakui secara internasional untuk siang
hari luar ruangan sebagaimana didefinisikan dalam ISO 10977 (1993), ID65 adalah
standar siang hari tidak langsung dalam ruangan yang setara. Setelah itu, pengujian obat
di ruang fotostabilitas kini semakin banyak diikuti sebagai prosedur standar, terutama
dari data awal untuk batch sebelumnya, karena hasilnya sangat berbeda. Jika
hasil OOT dihasilkan, mekanisme formal untuk menyelidiki hasil ini diikuti dengan
ketat, seperti yang didefinisikan oleh Barr keputusan. Prosedur ini harus memiliki
kemampuan untuk mengevaluasi prosedur pengumpulan data dan, jika terjadi
kesalahan, mengidentifikasi akar penyebab kesalahan, yang mungkin
menyebabkan perbedaan hasil (Cha dkk., 2001). Alasan yang mungkin untuk hal
yang sama dapat berupa a) penyimpanan batch produk yang berbeda di lokasi
berbeda di dalam chamber, b) batch diproduksi pada waktu yang berbeda dan
dibebankan ke chamber di tempat mana pun yang tersedia. Telah dilaporkan
(Gaur dkk., 2005) bahwa meskipun suhu dan kelembaban sama di semua titik di
dalam ruang, kecepatan udara masih bervariasi di lokasi yang berbeda, dan hal ini
mengakibatkan pengambilan kelembaban yang berbeda oleh obat higroskopis.
Oleh karena itu disarankan bahwa ruang uji stabilitas harus dirancang sedemikian
rupa sehingga kecepatan udara juga tetap konstan sebaik mungkin dalam ruang
uji (ICH Q1B, 1996).
KUALITAS MENURUT DESAIN (QbD)
Kualitas menurut desain adalah pendekatan sistematis untuk pengembangan

untuk produk yang dimaksudkan untuk dipasarkan di negara-negara Asia (ICH Q1B, produk farmasi yang dimulai dengan tujuan yang telah ditentukan sebelumnya dan

1996; dkk., 2000). menekankan pemahaman produk dan proses serta pengendalian proses, berdasarkan
ilmu pengetahuan yang baik dan manajemen risiko kualitas. Ini berarti merancang dan
mengembangkan formulasi dan proses manufaktur untuk memastikan kualitas yang telah
ditentukan sebelumnya. Jadi, QbD membutuhkan pemahaman tentang bagaimana

PERALATAN UJI STABILITAS formulasi dan variabel proses mempengaruhi kualitas produk. Dokumen yang relevan dari
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi Persyaratan Teknis untuk Pendaftaran
Peralatan yang digunakan untuk pengujian stabilitas disebut ruang stabilitas. Ini adalah
Farmasi untuk Penggunaan Manusia (ICH), ICH Q8, Pengembangan Farmasi, bersama
ruang lingkungan khusus yang dapat mensimulasikan kondisi penyimpanan dan memungkinkan evaluasi
dengan ICH Q9, Manajemen Risiko Kualitas, dan ICH Q10, Sistem Kualitas Farmasi,
stabilitas produk berdasarkan protokol waktu nyata, dipercepat, dan jangka panjang. Mereka tersedia
ditunjukkan pada tingkat abstrak bagaimana kualitas berdasarkan desain bertindak untuk
dalam gaya walk-in dan reach-in. Ruang yang lebih kecil lebih disukai untuk pengujian yang dipercepat,
memastikan kualitas produk obat (Lionberger dkk., 2008). QbD adalah pendekatan ilmiah,
karena waktu retensi produk di lemari ini jauh lebih sedikit, sedangkan ruang berjalan lebih disukai untuk
berbasis risiko, holistik, dan proaktif untuk pengembangan farmasi. Ini adalah upaya
pengujian jangka panjang. Chamber atau ruangan tersebut direkayasa dan memenuhi syarat untuk
desain yang disengaja dari konsepsi produk hingga komersialisasi. Tujuan dari QbD
memastikan keterpaparan yang seragam dari kondisi yang ditetapkan ke semua sampel di dalam ruang
adalah untuk sepenuhnya memahami bagaimana atribut produk dan proses tertentu
tersebut. Kamar-kamar ini diharapkan dapat diandalkan dan kokoh karena kebutuhan penggunaan yang
berhubungan dengan kinerja produk secara keseluruhan. Keuntungan potensial dari
tidak terputus selama bertahun-tahun. Mereka dilengkapi dengan alat perekam, keamanan dan alarm yang
pendekatan QbD untuk studi stabilitas adalah untuk menghindari melakukan studi
sesuai. Sebagai tambahan, ruang fotostabilitas juga tersedia dan digunakan baik dengan dan tanpa kontrol
stabilitas tambahan dan pengarsipan ketika skala, lokasi, proses, dan rute diubah dari
suhu dan kelembaban. Dua jenis sumber cahaya biasanya digunakan dalam ruang fotostabilitas, satu
batch stabilitas registrasi awal. Hambatan dari pendekatan ini terkait dengan biaya,
adalah kombinasi dari tabung fluorescent putih dingin dan dekat UV, sedangkan yang kedua adalah lampu
peraturan, dan pedoman.
siang hari buatan, misalnya, xenon atau metal halide. Diperlukan untuk mendapatkan eksposur total 1.2

juta lux jam. Intensitas cahaya tampak diperkirakan menggunakan pengukur lux. Perhitungan dilakukan

pada berapa jam pemaparan diperlukan (Singh Diperlukan untuk mendapatkan eksposur total 1.2 juta lux

jam. Intensitas cahaya tampak diperkirakan menggunakan pengukur lux. Perhitungan dilakukan pada

berapa jam pemaparan diperlukan (Singh Diperlukan untuk mendapatkan eksposur total 1.2 juta lux jam.

Intensitas cahaya tampak diperkirakan menggunakan pengukur lux. Perhitungan dilakukan pada berapa
TREN SAAT INI DALAM PENGUJIAN STABILITAS
jam pemaparan diperlukan (Singh dkk., 2000).
Tren saat ini, terutama di antara perusahaan farmasi multinasional, adalah
menentukan kondisi pengujian stabilitas untuk pemasaran global. Untuk ini,
perusahaan mengarahkan protokol mereka pada satu set kondisi yang mencakup
kondisi lingkungan yang ekstrim. Perubahan spesifik untuk pengujian global termasuk
peningkatan durasi periode pengujian yang dipercepat dari 6 menjadi 12 bulan, dan
HASIL DI LUAR TREN
pelaksanaan pengujian tambahan pada 50 ° C / 75% RH selama 3 bulan (Mischler dkk.,
Menurut ICH Q1A dan hasil pedoman WHO dianggap out-of-trend 2004). Konsep di balik perubahan ini adalah
(OOT) jika data assay berbeda 5%
 Jurnal Ilmu Farmasi Terapan 02 (03); 2012: 129-138

untuk menghindari pengulangan pengujian stabilitas untuk wilayah lain dan
penggunaan sumber daya yang efisien dan optimal karena semua pengujian
dilakukan di satu laboratorium. Selain itu, pengujian dengan kombinasi tiga faktor
lingkungan, yaitu, suhu, kelembapan, dan cahaya, telah dilaporkan menghasilkan efek
merusak yang lebih kuat pada bahan obat dan produk, daripada di bawah kondisi
suhu dan kelembapan saja (Singh dkk., 2002; Bhutani dkk., 2003; Singh dkk., 2003).
Gaur A., Mariappan TT., Bhutani H., Singh S. Kemungkinan Alasan untuk
Menghasilkan Stabilitas Di Luar Tren Hasil: Kecepatan Udara Variabel di Lokasi Berbeda
Dalam Ruang Stabilitas. Pharm. Technol. 2005; 29: 46-49.
Grimm W., Schepky G. Stabilitatsprufung di der Pharmazie, Theorie und
Praxis, Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 1980.
Grimm W. Perpanjangan konferensi internasional tentang pedoman tripartit
harmonisasi untuk pengujian stabilitas zat dan produk obat baru ke negara-negara zona
iklim 3 dan 4. Drug Dev. Ind. Pharm. 1998; 24: 313-325

KESIMPULAN
Pengujian stabilitas sekarang menjadi komponen prosedural kunci dalam
program pengembangan farmasi untuk obat baru serta formulasi baru. Uji stabilitas
dilakukan agar kondisi penyimpanan dan umur simpan yang direkomendasikan
dapat dicantumkan pada label untuk memastikan bahwa obat tersebut aman dan
efektif sepanjang umur simpannya. Selama periode waktu tertentu dan dengan
pengalaman dan perhatian yang meningkat, persyaratan peraturan telah dibuat
semakin ketat untuk mencapai tujuan di atas dalam semua kondisi yang
memungkinkan yang mungkin dialami produk selama masa simpannya. Oleh karena
itu, uji stabilitas harus dilakukan dengan mengikuti prinsip ilmiah yang benar dan
setelah memahami persyaratan peraturan saat ini dan sesuai dengan zona iklim.
REFERENSI
Ali J., Khar RK., Ahuja A. Bentuk dan desain sediaan. Edisi ke-3. Delhi. Birla
Publications Pvt. Ltd (2008) 100-123
Anderson G., Scott M. Penentuan umur simpan produk dan energi aktivasi untuk
lima obat penyalahgunaan. Clin. Chem. 1991; 37: 398-402.
Bhutani H., Mariappan TT., Singh S. Perilaku Penyerapan Kelembaban oleh
Obat dan Eksipien di bawah Kondisi Suhu dan Kelembaban yang Dipercepat dalam
Ketiadaan dan Kehadiran cahaya. Bagian
2. Produk obat anti Tuberkulosis yang dikemas dan tidak dikemas. Pharm. Technol. 2003; 27:
44-52
Bott RF., Oliveira WP. Kondisi penyimpanan untuk pengujian stabilitas obat-obatan di
daerah yang panas dan lembab. Dev Obat. dan Indus. Pharm. 2007; 33: 393-401.
ICH Q1A (R2). Pedoman pengujian stabilitas: Pengujian stabilitas zat dan
produk obat baru. Komite Pengarah ICH, 2003.
ICH Q1B. Panduan untuk Industri: Pengujian fotostabilitas zat dan produk
obat baru. CDER, US FDA, 1996
Kommanaboyina B., Rhodes CT. Tren Pengujian Stabilitas, dengan Penekanan
pada Stabilitas Selama Distribusi dan Penyimpanan. Dev Obat. Ind. Pharm. 1999; 25: 857-867.
Lachman L., prinsip DeLuca P. Kinetic dan pengujian stabilitas. Teori dan
praktek farmasi industri, 2 nd ed. Philadelphia. Lea dan Febiger (1976) 32-89.
Lionberger AR., Lee LS., Lee L., Raw A., Yu XL. Kualitas menurut desain:
Konsep untuk ANDA. Jurnal AAPS. 2008; 10: 2.
Matthews RB. Aspek Peraturan Pengujian Stabilitas di Eropa. Dev Obat. Ind.
Pharm. 1999; 25: 831-856.
PG Mischler. Mengembangkan Protokol Stabilitas untuk Registrasi Produk
Global-Pembaruan. Presentasi pada Seminar Internasional tentang Pengujian Stabilitas: Desain
dan Interpretasi untuk Pendaftaran Internasional, 13 dan 14 Februari 2002, IBC Life Sciences,
London.
Singh S., Bakshi M. Panduan tentang pelaksanaan uji stres untuk menentukan
stabilitas obat yang melekat. Pharm Technol Asia, Edisi Khusus, Sep./Oct. 2000; 24-36.
Singh S, Bakshi M. Pengembangan metode pengujian yang menunjukkan stabilitas-A
tinjauan kritis. J. Pharm. Biomed. Anal. 2002; 28: 1011-1040.
Singh S., Bhutani H., Mariappan TT., Kaur H., Bajaj M., Pakhale SP. Perilaku
Penyerapan Kelembaban oleh Obat dan Eksipien dalam Kondisi Suhu dan Kelembaban
yang Dipercepat dalam Ketiadaan dan Keberadaan cahaya. 1. Obat Anti Tuberkulosis
Murni dan Kombinasinya. Int. J. Pharm. 2002; 245: 37-44
Singh S., Bhutani H., Mariappan TT., Kaur H., Bajaj M., Pakhale SP. Perilaku
Penyerapan Kelembaban oleh Obat dan Eksipien dalam Kondisi Suhu dan Kelembaban
yang Dipercepat dalam Ketiadaan dan Keberadaan cahaya. 1. Obat Anti Tuberkulosis
Murni dan Kombinasinya. Int. J. Pharm. 2002; 245: 37-44

Singh S. Pengujian Stabilitas Obat dan Penentuan Umur Simpan Menurut

Carstensen JT., Rhodes CT. Clin. Res. Reg. Obat Urusan. 1993; 10: 177-185
Pedoman Internasional. Pharm. Technol. 1999; 23: 68-88
Singh S. Pengujian stabilitas selama pengembangan produk di penerbit dan
Carstensen JT. Stabilitas, Prinsip dan Praktek Obat, Marcel Dekker, New York
distributor CBS pengembangan produk Farmasi Jain NK. India, (2000) 272-293.
(2000)
Cha J., Gilmor T., Lane P., Ranweiler JS. Studi stabilitas dalam Buku
Konvensi Farmakope AS, Inc., Amerika Serikat
Pegangan analisis farmasi modern. Pemisahan Sains dan Teknologi. Elsevier (2001)
Farmakope 23 / Formularium Nasional 18, Penulis, Rockville,
459-505
MD,. (1995) 11, 1940-1941, 1959-1963.
Connors KA., Amidon GL., Kennon L. Stabilitas kimia farmasi-buku pegangan
WHO. Studi stabilitas di lingkungan global. Dokumen kerja pertemuan Jenewa
untuk apoteker. New York: John Wiley & Sons (1973) 8-119.
QAS / 05.146 dengan komentar, (2004).

CPMP. Pedoman pengujian stabilitas: Pengujian stabilitas eksisting

aktif zat dan terkait jadi produk.
CPMP / QWP / 122/02, 2003.