Halaman 1 Pedoman untuk Industri Proses Validasi: Umum Prinsip dan Praktek US Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan

Food and Drug Administration Pusat Evaluasi dan Penelitian Obat (CDER) Pusat Penelitian dan Evaluasi Biologis (CBER) Pusat Kedokteran Hewan (CVM) Januari 2011 Sekarang Manufaktur Good Practices (cGMP) Revisi 1 Halaman 2 Pedoman untuk Industri Proses Validasi: Umum Prinsip dan Praktek Salinan tambahan tersedia dari: Kantor Komunikasi Divisi Informasi Obat, WO51, Ruang 2201 10903 New Hampshire Ave. Silver Spring, MD 20993 Telepon: 301-796-3400, Fax: 301-847-8714 druginfo@fda.hhs.gov http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm dan / atau Kantor Komunikasi, Outreach dan Pembangunan, HFM-40 Pusat Penelitian dan Evaluasi Biologis Food and Drug Administration 1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448 (Tel) 800-835-4709 atau 301-827-1800 dan / atau Staf Komunikasi, HFV-12 Pusat Kedokteran Hewan Food and Drug Administration 7519 Standish Place, Rockville, MD 20855 (Tel) 240-276-9300 http://www.fda.gov/AnimalVeterinary/GuidanceComplianceEnforcement/GuidanceforIndustry/d efault.htm US Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan Food and Drug Administration Pusat Evaluasi dan Penelitian Obat (CDER) Pusat Penelitian dan Evaluasi Biologis (CBER) Pusat Kedokteran Hewan (CVM)

Januari 2011 Sekarang Manufaktur Good Practices (cGMP) Revisi 1 Halaman 3 Berisi Rekomendasi tidak mengikat DAFTAR ISI I. 1 II. 3 A. Proses Validasi dan Kualitas Obat ........................................... ............................................... 3 Pendekatan B. Proses Validasi ............................................ .................................................. ..... 4 III. HUKUM DAN PERATURAN PERSYARATAN UNTUK PROSES 5 IV. 7 A. Umum Pertimbangan untuk Proses Validasi ........................................... ............................... 7 B. Tahap 1 - Proses 1. Bangunan dan Menangkap Pengetahuan Proses dan Pemahaman ........................................... ........ 8 2. Membangun Strategi untuk Pengendalian Proses ............................................ ........................................ 9 C. Tahap 2 - Proses 1. Desain Fasilitas dan Kualifikasi Utilitas dan Peralatan ........................................ ....... 10 2. Proses Kinerja 3. PPQ 4. PPQ Protokol Pelaksanaan dan D. Tahap 3 - Proses Verifikasi Lanjutan .......................................... ...................................... 14 V. SIARAN bersamaan BATCHES PPQ ............................................. ......... 16 VI. 17 VII. ANALITIS METODOLOGI ................................................ .............................. 17 18 19 saya Halaman 4 Pedoman untuk Industri 1 Proses Validasi: Prinsip Umum dan Praktek

Pedoman ini merupakan Food and Drug Administration (FDA) pemikiran terkini tentang topik ini. Itu tidak membuat atau setiap hak untuk atau atas setiap orang dan tidak beroperasi untuk mengikat FDA atau publik. Anda dapat menggunakan pendekatan alternatif jika pendekatan memenuhi persyaratan undangundang yang berlaku dan peraturan. Jika Anda ingin membahas pendekatan alternatif, hubungi staf FDA bertanggung jawab untuk menerapkan pedoman ini. Jika Anda tidak dapat mengidentifikasi staf FDA tepat, sebut sesuai nomor yang tercantum pada halaman judul dari bimbingan ini. I. PENDAHULUAN Pedoman ini menguraikan prinsip-prinsip umum dan pendekatan yang FDA menganggap tepat elemen validasi proses untuk pembuatan obat manusia dan hewan dan biologi produk, termasuk bahan farmasi aktif (API atau bahan obat), secara kolektif dimaksud dalam pedoman ini sebagai obat atau produk. Pedoman ini mencakup prinsip-prinsip dan pendekatan yang semua produsen yang dapat digunakan untuk memvalidasi proses manufaktur. Pedoman ini sejalan kegiatan proses validasi dengan konsep siklus hidup produk dan dengan ada bimbingan FDA, termasuk Konferensi FDA / Internasional tentang Harmonisasi (ICH) pedoman untuk industri, Q8 (R2) Pengembangan Farmasi, Q9 Quality Management Risiko, dan Q10 Farmasi Sistem Mutu. 2 Meskipun pedoman ini tidak mengulangi konsep dan prinsip-prinsip yang dijelaskan dalam pedoman tersebut, FDA mendorong penggunaan farmasi modern pengembangan konsep, manajemen mutu risiko, dan sistem kualitas pada semua tahapan manufaktur siklus hidup proses. 1 Pedoman ini telah disiapkan oleh Divisi Manufaktur dan Kualitas Produk, Pusat Obat Evaluasi dan Penelitian (CDER), bekerja sama dengan Kantor CDER dari Ilmu Farmasi, Pusat Penelitian dan Evaluasi Biologis (CBER), Kantor Regulatory Affairs (ORA) dan Pusat Veteriner Kedokteran (CVM) di Administrasi Makanan dan Obat. 2 Untuk memastikan Anda memiliki versi terbaru dari bimbingan, periksa halaman bimbingan CDER di http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm , bimbingan CBER halaman pada atau bimbingan CVM halaman pada http://www.fda.gov/AnimalVeterinary/GuidanceComplianceEnforcement/GuidanceforIndustry/d efault.htm . Halaman 5

Berisi Rekomendasi tidak mengikat Konsep siklus hidup link produk dan pengembangan proses, kualifikasi komersial proses manufaktur, 3 dan pemeliharaan proses dalam keadaan kontrol selama rutin komersial produksi. Pedoman ini mendukung perbaikan proses dan inovasi melalui terdengar sains. Pedoman ini mencakup kategori berikut obat: Manusia obat Hewan obat Biologi dan bioteknologi produk Produk jadi dan bahan farmasi aktif (API atau zat obat) 4 Unsur obat kombinasi (obat dan alat kesehatan) produk Pedoman ini tidak mencakup jenis berikut produk: Tipe A artikel obat dan pakan obat Perangkat medis 5 Diet suplemen jaringan Manusia dimaksudkan untuk transplantasi diatur dalam bagian 361 dari Kesehatan Masyarakat UU Pelayanan 6 Pedoman ini tidak menentukan informasi apa yang harus dimasukkan sebagai bagian dari pengajuan peraturan. Peminatnya dapat mengacu pada pedoman yang sesuai atau menghubungi Pusat tepat dalam menentukan jenis informasi yang akan disertakan dalam pengajuan. Pedoman ini juga tidak secara khusus membahas validasi sistem kontrol proses otomatis (Yaitu, perangkat keras komputer dan antarmuka perangkat lunak), yang umum diintegrasikan ke dalam obat modern manufaktur peralatan. Bimbingan ini relevan, namun, untuk validasi proses yang termasuk peralatan otomatis dalam pengolahan. 3 Dalam bimbingan ini, proses manufaktur komersial jangka mengacu pada proses manufaktur mengakibatkan komersial produk (yaitu, obat yang dipasarkan, didistribusikan, dan dijual atau dimaksudkan untuk dijual). Untuk tujuan pedoman ini, proses manufaktur jangka komersial tidak termasuk uji klinis atau perlakuan bahan IND. 4 Pisahkan manufaktur saat ini praktek yang baik (cGMP) peraturan untuk komponen obat seperti API (obat zat) dan intermediet belum diterbitkan pada tanggal pedoman ini, tetapi komponen ini tunduk pada

yang cGMP persyaratan hukum dari bagian 501 (a) (2) (B) UU Federal Makanan, Obat, dan Kosmetik (Undang-Undang) (21 USC 351 (a) (2) (B)). Proses validasi untuk API dibahas dalam petunjuk FDA / ICH untuk industri, Q7 Baik Manufaktur Praktek Pedoman Farmasi Bahan Aktif (ICH Q7), tersedia di Internet pada http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm . Bagian XII ICH Q7 menjelaskan secara rinci prinsip-prinsip untuk memvalidasi proses API. 5 Pedoman proses validasi untuk perangkat medis disediakan dalam dokumen Manajemen, Kualitas terpisah Sistem - Proses Validasi, edisi 2, tersedia di http://www.ghtf.org/sg3/sg3-final.html Lihat catatan infra 6.. 6 Lihat petunjuk FDA untuk industri, Validasi Prosedur Pengolahan Jaringan Manusia Ditujukan untuk Transplantasi, tersedia di Internet pada 2 Halaman 6 Berisi Rekomendasi tidak mengikat Bimbingan FDA dokumen, termasuk pedoman ini, tidak membuat hukum tetap tanggung jawab. Sebaliknya, pedoman menggambarkan pemikiran saat ini Badan pada topik dan harus dilihat hanya sebagai rekomendasi, kecuali persyaratan peraturan atau undang-undang spesifik dikutip. Penggunaan kata harus dalam pembinaan Badan berarti bahwa ada sesuatu yang menyarankan atau direkomendasikan, tetapi tidak diharuskan. II. LATAR BELAKANG Dalam Daftar Federal 11 Mei 1987 (52 FR 17638), FDA mengeluarkan pemberitahuan mengumumkan ketersediaan bimbingan berjudul Pedoman tentang Prinsip Umum Validasi Proses (yang 1987 bimbingan). 7 Sejak itu, kami telah memperoleh pengalaman tambahan melalui peraturan kami pengawasan yang memungkinkan kita untuk memperbarui rekomendasi kami untuk industri pada topik ini. Revisi ini bimbingan menyampaikan pemikiran saat ini FDA pada validasi proses dan konsisten dengan dasar prinsip pertama kali diperkenalkan pada bimbingan 1987. Pedoman revisi juga menyediakan rekomendasi yang mencerminkan beberapa tujuan dari inisiatif FDA berjudul "Farmasi CGMPs untuk Abad 21 - Pendekatan Risk Based, "terutama berkaitan dengan penggunaan kemajuan teknologi di bidang manufaktur farmasi, serta implementasi modern manajemen risiko dan alat-alat sistem mutu dan konsep. 8

Ini bimbingan revisi menggantikan 1987 bimbingan. FDA memiliki wewenang dan tanggung jawab untuk memeriksa dan mengevaluasi proses validasi dilakukan oleh produsen. The cGMP peraturan untuk memvalidasi farmasi (obat) manufaktur mengharuskan produk obat diproduksi dengan tingkat tinggi jaminan memenuhi semua atribut mereka dimaksudkan untuk memiliki (21 CFR 211,100 (a) dan 211,110 (a)). A. Proses Validasi dan Kualitas Obat Validasi proses yang efektif memberikan kontribusi signifikan terhadap menjamin kualitas obat. Dasar prinsip jaminan kualitas adalah bahwa obat harus diproduksi yang cocok untuk digunakan. Prinsip ini mencakup pengertian bahwa kondisi berikut: Kualitas, keamanan, dan khasiat dirancang atau dibangun ke dalam produk. Kualitas tidak dapat cukup yakin hanya dengan in-proses dan produk jadiinspeksi atau pengujian. 7 Pedoman 1987 ini disiapkan oleh sebuah kelompok kerja yang mencakup perwakilan dari Pusat untuk Perangkat dan Radiologi (CDRH). Sejak saat itu, CDRH terpilih untuk referensi bimbingan proses validasi disusun bekerja sama dengan Satuan Tugas Harmonisasi Global (GHTF). Prinsip-prinsip dan rekomendasi dalam dokumen, Sistem Manajemen Mutu - Validasi Proses, Edisi 2 (tersedia di Internet pada http://www.ghtf.org/sg3/sg3-final.html ) Juga berguna untuk mempertimbangkan untuk proses manufaktur obat. 8 Lihat "Farmasi cGMPS untuk Abad 21 - Pendekatan Risk Based: Laporan Kemajuan Kedua dan Rencana Implementasi, "tersedia di ufacturingPracticescGMPforDrugs/ucm071836.htm . 3 Halaman 7 Berisi Rekomendasi tidak mengikat Setiap langkah dari proses manufaktur dikendalikan untuk memastikan bahwa produk jadi memenuhi kualitas atribut semua termasuk spesifikasi. B. Pendekatan untuk Validasi Proses Untuk tujuan pedoman ini, validasi proses didefinisikan sebagai pengumpulan dan evaluasi data, dari tahap desain melalui proses produksi komersial, yang menetapkan ilmiah bukti bahwa proses mampu konsisten memberikan produk yang berkualitas. Proses validasi melibatkan serangkaian kegiatan yang terjadi selama siklus hidup dari produk dan proses. Ini bimbingan menggambarkan kegiatan proses validasi dalam tiga tahap. Tahap 1 - Desain Proses: Proses manufaktur komersial didefinisikan selama ini tahap berdasarkan pengetahuan yang diperoleh melalui kegiatan pembangunan dan skala-up. Tahap 2 - Kualifikasi Proses: Selama tahap ini, desain proses dievaluasi untuk

menentukan apakah proses ini mampu manufaktur komersial direproduksi. Tahap 3 - Proses Verifikasi Lanjutan: jaminan berkelanjutan diperoleh selama rutin produksi yang proses tetap dalam keadaan terkendali. Pedoman ini menjelaskan kegiatan khas dari setiap tahap, tetapi dalam prakteknya, beberapa kegiatan mungkin terjadi dalam banyak tahapan. Sebelum batch dari proses ini secara komersial didistribusikan untuk digunakan oleh konsumen, produsen harus telah mendapatkan tingkat tinggi jaminan kinerja manufaktur seperti yang secara konsisten akan menghasilkan API dan obat pertemuan produk proses atribut-atribut yang berkaitan dengan identitas, kualitas kekuatan,, kemurnian, dan potensi. Kepastian itu harus diperoleh dari informasi yang obyektif dan data dari laboratorium, pilot, dan / atau komersialskala penelitian. Informasi dan data harus menunjukkan bahwa manufaktur komersial proses mampu secara konsisten menghasilkan produk berkualitas diterima dalam komersial manufaktur kondisi. Sebuah program validasi yang sukses tergantung pada informasi dan pengetahuan dari produk dan proses pembangunan. Pengetahuan dan pemahaman merupakan dasar untuk mendirikan pendekatan untuk mengendalikan proses manufaktur yang menghasilkan produk dengan kualitas yang diinginkan atribut. Produsen harus: Memahami sumber variasi Mendeteksi keberadaan dan tingkat keragaman Memahami dampak variasi pada proses dan akhirnya pada atribut produk Mengontrol variasi dengan cara yang sepadan dengan risiko yang diwakilinya untuk proses dan produk Setiap produsen harus menilai apakah ia telah mendapatkan pemahaman yang cukup untuk memberikan tinggi kepastian dalam proses manufaktur untuk membenarkan distribusi komersial dari 4 Halaman 8 Berisi Rekomendasi tidak mengikat produk. Memfokuskan secara eksklusif pada upaya kualifikasi tanpa juga memahami proses manufaktur dan variasi terkait tidak dapat menyebabkan jaminan yang memadai dari kualitas. Setelah menetapkan dan mengkonfirmasikan proses, produsen harus menjaga proses dalam keadaan kontrol atas kehidupan dari proses, bahkan sebagai, bahan lingkungan peralatan, produksi, personil, dan manufaktur perubahan prosedur. 9 Produsen harus menggunakan program yang berkelanjutan untuk mengumpulkan dan menganalisis data produk dan proses untuk menilai status kontrol proses. Program-program ini dapat mengidentifikasi proses atau produk masalah atau kesempatan untuk perbaikan proses yang dapat dievaluasi dan dilaksanakan

melalui beberapa kegiatan yang dijelaskan dalam Tahapan 1 dan 2. Produsen produk warisan dapat mengambil keuntungan dari pengetahuan yang diperoleh dari aslinya proses pembangunan dan pekerjaan kualifikasi serta pengalaman manufaktur untuk terus meningkatkan proses mereka. Pelaksanaan rekomendasi dalam panduan bagi warisan produk dan proses kemungkinan akan mulai dengan kegiatan yang diuraikan dalam Tahap 3. III. HUKUM DAN PERATURAN PERSYARATAN UNTUK PROSES VALIDASI Proses validasi untuk obat (farmasi selesai dan komponen) adalah kekuatan hukum persyaratan menurut pasal 501 (a) (2) (B) dari Undang-Undang (21 USC 351 (a) (2) (B)), yang menyatakan berikut: Obat A. . . akan dianggap menjadi tercemar. . . jika. . . metode yang digunakan dalam, atau fasilitas atau kontrol digunakan untuk,, pengolahan pembuatannya, pengepakan, atau memegang tidak sesuai atau tidak dioperasikan atau diberikan sesuai dengan baik saat manufaktur praktek untuk memastikan bahwa obat semacam itu memenuhi persyaratan Undangundang ini untuk keselamatan dan memiliki identitas dan kekuatan, dan memenuhi kualitas dan karakteristik kemurnian, yang memiliki tujuan atau diwakili untuk memiliki. Peraturan FDA menjelaskan praktek manufaktur saat ini baik (cGMP) untuk selesai obat-obatan disediakan dalam 21 CFR bagian 210 dan 211. Peraturan cGMP mengharuskan proses manufaktur dirancang dan dikendalikan untuk menjamin bahwa dalam proses-bahan dan produk jadi memenuhi kualitas yang telah ditentukan persyaratan dan melakukannya secara konsisten dan andal. Proses validasi diperlukan, baik umum dan istilah tertentu, oleh peraturan cGMP di bagian 210 dan 211. Dasar untuk proses validasi disediakan dalam 211,100 (a), yang menyatakan bahwa "[t] di sini akan prosedur tertulis untuk produksi dan pengendalian proses yang dirancang untuk menjamin bahwa produk obat memiliki identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian mereka dimaksudkan atau diwakili untuk memiliki ... "(penekanan ditambahkan). Ini peraturan mengharuskan produsen untuk merancang sebuah proses, termasuk operasi dan kontrol, yang menghasilkan produk yang memenuhi berbagai atribut. 9 Undang-undang dan peraturan yang dijelaskan dalam bagian III dari pedoman ini menjelaskan persyaratan bahwa metode dan fasilitas yang digunakan untuk pembuatan obat dioperasikan dan dikelola di bawah kontrol yang memadai untuk menjamin bahwa identitas, kekuatan, kemurnian, dan kualitas obat adalah karena mereka mengaku atau diwakili untuk memiliki. 5

Halaman 9 Berisi Rekomendasi tidak mengikat Peraturan cGMP lain menentukan berbagai aspek validasi. Misalnya, 211,110 (a), Sampling dan pengujian dalam proses bahan dan produk obat, mensyaratkan bahwa prosedur pengendalian ". . . dibentuk untuk memantau output dan untuk memvalidasi kinerja manufaktur yang proses yang mungkin bertanggung jawab untuk menyebabkan variabilitas dalam karakteristik dalam proses material dan produk obat "(penekanan ditambahkan). Berdasarkan peraturan ini, bahkan yang dirancang dengan baik proses harus mencakup dalam proses prosedur pengendalian untuk memastikan kualitas produk akhir. Selain itu, peraturan cGMP mengenai pengambilan sampel mengajukan sejumlah persyaratan untuk validasi: sampel harus mewakili batch bawah analisis ( 211,160 (b) (3)); rencana sampling harus menghasilkan kepercayaan statistik ( 211,165 (c) dan (d)); dan batch harus memenuhi telah ditentukan yang spesifikasi ( 211,165 (a)). Di samping persyaratan sampling, peraturan cGMP juga menyediakan norma untuk membangun dalam proses spesifikasi sebagai satu aspek dari proses validasi. Bagian 211,110 (b) menetapkan dua prinsip untuk mengikuti saat membuat dalam proses spesifikasi. Prinsip pertama adalah bahwa ". .. dalam proses spesifikasi untuk karakteristik seperti [in-proses material dan produk obat] harus konsisten dengan spesifikasi produk obat akhir. . . "Oleh., Dalam proses materi harus dikontrol untuk menjamin bahwa produk obat akhir akan memenuhi persyaratan kualitas. Itu Prinsip kedua dalam peraturan ini lebih lanjut mensyaratkan bahwa dalam proses spesifikasi ". . . harus berasal dari rata-rata proses sebelumnya diterima dan variabilitas proses memperkirakan di mana mungkin dan ditentukan oleh penerapan prosedur statistik cocok jika sesuai. " Persyaratan ini, sebagian, menetapkan kebutuhan produsen untuk menganalisis kinerja proses dan kontrol batch-ke-batch variabilitas. 10 Peraturan cGMP juga menggambarkan dan mendefinisikan kegiatan yang berkaitan dengan desain proses, pengembangan, dan pemeliharaan. Bagian 211,180 (e) mensyaratkan bahwa informasi dan data tentang kualitas produk dan pengalaman manufaktur secara periodik ditinjau untuk menentukan apakah perubahan pada proses yang ditetapkan dijamin. Berkelanjutan umpan balik tentang kualitas produk dan kinerja proses adalah fitur penting dari pemeliharaan proses. Selain itu, peraturan cGMP mengharuskan fasilitas di mana obat yang diproduksi menjadi cocok ukuran, konstruksi, dan lokasi untuk memfasilitasi operasi yang tepat ( 211,42). Peralatan

harus dari desain yang sesuai, ukuran yang memadai, dan sesuai terletak untuk memfasilitasi operasi untuk perusahaan dimaksudkan digunakan ( 211,63). Peralatan otomatis, mekanik, dan elektronik harus dikalibrasi, diperiksa atau diperiksa sesuai dengan program yang ditulis yang dirancang untuk menjamin kinerja yang tepat ( 211,68). Singkatnya, peraturan cGMP mengharuskan proses manufaktur dirancang dan dikendalikan untuk memastikan bahwa dalam proses bahan dan produk jadi meet yang telah ditentukan persyaratan mutu dan melakukannya secara konsisten dan andal. 10 Badan lebih lanjut menjelaskan prinsip ini dalam mukadimah untuk aturan akhir pada "Good Manufacturing Saat Ini Praktek di Industri, Pengolahan, Packing, atau Induk "(43 FR 45013 di 45052, 29 September 1978) (tersedia di Internet di http://www.fda.gov/cder/dmpq/preamble.txt ). 6 Halaman 10 Berisi Rekomendasi tidak mengikat IV. REKOMENDASI Pada bagian berikut, kami menjelaskan pertimbangan umum untuk validasi proses, direkomendasikan tahapan validasi proses, dan kegiatan khusus untuk setiap tahap dalam produk siklus hidup. A. Umum Pertimbangan untuk Proses Validasi Dalam semua tahap siklus hidup produk, manajemen proyek yang baik dan yang baik pengarsipan yang menangkap pengetahuan ilmiah akan membuat program validasi proses yang lebih efektif dan efisien. Itu praktik berikut harus memastikan koleksi seragam dan penilaian informasi tentang mengolah dan meningkatkan aksesibilitas informasi tersebut kemudian dalam siklus hidup produk. Kami merekomendasikan pendekatan tim terpadu 11 untuk memproses validasi yang mencakup keahlian dari berbagai disiplin ilmu (misalnya, proses teknik, farmasi industri, analisis kimia, mikrobiologi, statistik, manufaktur, dan jaminan kualitas). Rencana proyek, bersama dengan dukungan penuh dari manajemen senior, merupakan elemen penting untuk sukses. Sepanjang siklus hidup produk, berbagai penelitian dapat dimulai untuk menemukan, mengamati, berkorelasi, atau mengkonfirmasi informasi tentang produk dan proses. Semua studi harus direncanakan dan dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip ilmiah terdengar, tepat

didokumentasikan, dan disetujui sesuai dengan prosedur yang ditetapkan sesuai untuk tahap siklus hidup. Atribut istilah (s) (misalnya, kualitas, produk, komponen) dan parameter (s) (misalnya, proses, operasi, dan peralatan) tidak dikategorikan sehubungan dengan kekritisan dalam pedoman ini. Dengan pendekatan siklus hidup untuk validasi proses yang mempekerjakan keputusan berbasis risiko membuat sepanjang siklus hidup itu, persepsi kekritisan sebagai kontinum daripada biner negara adalah lebih berguna. Semua atribut dan parameter harus dievaluasi dalam hal mereka peran dalam proses dan dampaknya pada produk atau di-proses material, dan dievaluasi ulang sebagai informasi baru telah tersedia. Tingkat kontrol atas atribut-atribut atau parameter harus sepadan dengan risiko mereka terhadap proses dan output proses. Di kata lain, yang lebih tinggi dari kontrol cocok untuk atribut atau parameter yang menimbulkan risiko lebih tinggi. Badan ini mengakui bahwa penggunaan terminologi dapat bervariasi dan mengharapkan yang masing-masing produsen akan mengkomunikasikan arti dan maksud dari terminologi dan kategorisasi kepada Badan. Banyak produk yang satu sumber atau melibatkan proses manufaktur rumit. Homogenitas dalam batch dan konsistensi antara batch adalah tujuan dari proses validasi kegiatan. Validasi menawarkan jaminan bahwa proses ini cukup dilindungi terhadap sumber-sumber variabilitas yang dapat mempengaruhi hasil produksi, menyebabkan masalah pasokan, dan secara negatif mempengaruhi kesehatan masyarakat. 11 Konsep ini dibahas lebih rinci dalam pedoman FDA untuk industri, Sistem Kualitas Pendekatan untuk Farmasi Lancar Peraturan Praktek yang Baik Manufaktur, tersedia di http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm . 7 Halaman 11 Berisi Rekomendasi tidak mengikat B. Tahap 1 - Proses Desain Proses desain adalah kegiatan mendefinisikan proses manufaktur komersial yang akan tercermin dalam produksi induk yang direncanakan dan catatan kontrol. Tujuan dari tahap ini adalah untuk merancang sebuah memproses cocok untuk manufaktur komersial rutin yang konsisten dapat memberikan produk yang memenuhi atribut kualitasnya. 1. Bangunan dan Menangkap Pengetahuan Proses dan Pemahaman Secara umum, percobaan awal proses desain tidak perlu dilakukan di bawah cGMP kondisi yang dibutuhkan untuk obat ditujukan untuk distribusi komersial yang diproduksi selama Tahap 2 (kualifikasi proses) dan Tahap 3 (proses verifikasi lanjutan). Mereka harus, Namun, dilakukan sesuai dengan metode ilmiah dan prinsip-prinsip, termasuk baik dokumentasi praktek. Rekomendasi ini sesuai dengan ICH Q10

Farmasi Sistem Mutu. 12 Keputusan dan pembenaran dari kontrol harus dokumen yang cukup dan internal terakhir untuk memverifikasi dan melestarikan nilai mereka untuk digunakan atau adaptasi nanti dalam siklus hidup dari proses dan produk. Meskipun sering dilakukan pada skala kecil laboratorium, inaktivasi paling virus dan kotoran studi izin tidak dapat dianggap percobaan proses desain awal. Virus dan kotoran studi izin dimaksudkan untuk mengevaluasi dan memperkirakan kualitas produk pada skala komersial harus memiliki tingkat pengawasan kualitas unit yang akan memastikan bahwa studi mengikuti suara ilmiah metode dan prinsip-prinsip dan kesimpulan didukung oleh data. Produk kegiatan pembangunan memberikan masukan kunci untuk tahap desain proses, seperti dimaksudkan bentuk sediaan, atribut kualitas, dan jalur manufaktur umum. Proses informasi yang tersedia dari aktivitas pengembangan produk dapat dimanfaatkan dalam desain proses panggung. Fungsi dan keterbatasan peralatan pabrik komersial harus dipertimbangkan dalam proses desain, serta diperkirakan kontribusi terhadap variabilitas yang ditimbulkan oleh komponen yang berbeda banyak, operator produksi, kondisi lingkungan, dan pengukuran sistem dalam pengaturan produksi. Namun, spektrum penuh variabilitas masukan khas produksi komersial umumnya tidak diketahui pada tahap ini. Laboratorium atau skala pilot model dirancang untuk menjadi wakil dari proses komersial dapat digunakan untuk memperkirakan variabilitas. Merancang proses yang efisien dengan pendekatan pengendalian proses yang efektif tergantung pada proses pengetahuan dan pemahaman diperoleh. Desain Eksperimen (DOE) studi dapat membantu mengembangkan pengetahuan proses hubungan mengungkapkan, termasuk interaksi multivariat, antara input variabel (misalnya, karakteristik komponen 13 atau proses parameter) dan menghasilkan output (misalnya, dalam-proses material, antara, atau produk akhir). Analisis risiko alat dapat digunakan untuk menyaring variabel potensial untuk studi DOE untuk meminimalkan jumlah total percobaan yang dilakukan sementara pengetahuan memaksimalkan diperoleh. Hasil studi dapat DOE memberikan justifikasi untuk menetapkan rentang kualitas komponen alat yang masuk, 12 Tersedia di http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm . 13

"Komponen berarti setiap bahan [bahan baku] dimaksudkan untuk digunakan dalam pembuatan suatu produk obat, termasuk yang mungkin tidak muncul dalam produk obat tersebut "( 210,3 (b) (3)). 8 Halaman 12 Berisi Rekomendasi tidak mengikat parameter, dan atribut materi dalam proses kualitas. FDA tidak umumnya mengharapkan produsen untuk mengembangkan dan menguji proses sampai gagal. Kegiatan lain, seperti percobaan atau demonstrasi di laboratorium atau skala pilot, juga membantu dalam evaluasi kondisi tertentu dan prediksi kinerja proses komersial. Ini Kegiatan ini juga memberikan informasi yang dapat digunakan untuk model atau mensimulasikan proses komersial. Simulasi berbasis komputer atau virtual operasi unit tertentu atau dinamika dapat memberikan proses pemahaman dan bantuan menghindari masalah pada skala komersial. Hal ini penting untuk memahami sejauh mana model merupakan proses komersial, termasuk perbedaan yang mungkin ada, karena hal ini dapat berdampak pada relevansi informasi yang diperoleh dari model. Adalah penting bahwa kegiatan dan studi menghasilkan pemahaman proses didokumentasikan. Dokumentasi harus mencerminkan dasar untuk keputusan yang dibuat tentang proses. Sebagai contoh, produsen harus mendokumentasikan variabel yang diteliti untuk operasi unit dan dasar pemikiran variabel tersebut diidentifikasi sebagai signifikan. Informasi ini berguna selama proses kualifikasi dan tahapan verifikasi lanjutan proses, termasuk ketika desain direvisi atau strategi untuk kontrol halus atau diubah. 2. Membangun Strategi untuk Kontrol Proses Proses pengetahuan dan pemahaman adalah dasar untuk menetapkan pendekatan untuk memproses kontrol untuk setiap unit operasi dan proses secara keseluruhan. Strategi untuk pengendalian proses dapat dirancang untuk mengurangi variasi input, menyesuaikan variasi masukan selama manufaktur (dan mengurangi dampaknya pada output), atau menggabungkan kedua pendekatan tersebut. Proses mengontrol variabilitas alamat untuk menjamin kualitas produk. Kontrol dapat terdiri dari bahan analisis dan pemantauan peralatan pada titik-titik pengolahan yang signifikan ( 211,110 (c)). Keputusan mengenai jenis dan tingkat kontrol proses dapat dibantu oleh risiko sebelumnya penilaian, kemudian ditingkatkan dan diperbaiki sebagai proses pengalaman diperoleh. FDA mengharapkan kontrol untuk mencakup pemeriksaan kualitas material dan peralatan pemantauan. Perhatian khusus untuk mengendalikan proses melalui batas operasional dan dalam proses pemantauan

penting dalam dua skenario yang mungkin: 1. Ketika atribut produk tidak mudah terukur karena keterbatasan sampling atau pendeteksian (misalnya, pemberantasan virus atau kontaminasi mikroba) atau 2. Ketika intermediet dan produk tidak dapat sangat ditandai dan baik ditentukan kualitas atribut tidak dapat diidentifikasi. Kontrol ini ditetapkan dalam produksi master dan catatan kontrol (lihat 211,186 (a) dan (B) (9)). Lebih maju strategi, yang mungkin melibatkan penggunaan proses analitis teknologi (PAT), dapat mencakup analisis tepat waktu dan loop kontrol untuk menyesuaikan kondisi pengolahan sehingga output tetap konstan. Sistem manufaktur jenis ini dapat memberikan tingkat yang lebih tinggi 9 Halaman 13 Berisi Rekomendasi tidak mengikat proses kontrol dari non-PAT sistem. Dalam kasus sebuah strategi menggunakan PAT, pendekatan untuk proses kualifikasi akan berbeda dari yang digunakan dalam desain proses lainnya. Informasi lebih lanjut tentang Proses PAT dapat ditemukan dalam pedoman FDA untuk industri pada PAT - Sebuah kerangka kerja untuk Inovatif Farmasi Pengembangan, Manufaktur, dan Quality Assurance. 14 Komersial direncanakan produksi dan pengendalian catatan, yang berisi batas operasional dan strategi keseluruhan untuk pengendalian proses, harus dilakukan ke depan ke tahap berikutnya untuk konfirmasi. C. Tahap 2 - Kualifikasi Proses Selama tahap proses kualifikasi (PQ) validasi proses, desain proses dievaluasi untuk menentukan apakah ia mampu pembuatan komersial direproduksi. Tahap ini memiliki dua unsur: (1) desain dari fasilitas dan kualifikasi peralatan dan utilitas dan (2) kinerja proses kualifikasi (PPQ). Tahap 2, cGMP-compliant prosedur harus diikuti. Menjalankan Tahap 2 adalah diperlukan sebelum distribusi komersial. 15 Produk yang diproduksi selama tahap ini, jika diterima, dapat dilepaskan untuk distribusi. 1. Desain Fasilitas dan Kualifikasi Utilitas dan Peralatan Disain yang layak untuk fasilitas manufaktur yang dipersyaratkan dalam bagian 211, Sub bagian C, dari cGMP peraturan tentang Bangunan dan Fasilitas. Adalah penting bahwa kegiatan yang dilakukan untuk menjamin tepat fasilitas desain dan commissioning mendahului PPQ. Di sini, kualifikasi merujuk pada kegiatan dilakukan untuk menunjukkan bahwa utilitas dan peralatan yang cocok untuk tujuan penggunaannya dan melakukan dengan benar. Kegiatan ini selalu mendahului produk manufaktur di

komersial skala. Kualifikasi utilitas dan peralatan umumnya mencakup kegiatan: Memilih utilitas dan bahan konstruksi peralatan, prinsip operasi, dan karakteristik kinerja berdasarkan apakah mereka sesuai untuk keperluan khusus mereka. Memverifikasi bahwa utilitas sistem dan peralatan yang dibangun dan dipasang sesuai dengan spesifikasi desain (misalnya, dibangun seperti yang dirancang dengan bahan yang tepat, kapasitas, dan fungsi, dan terhubung dengan benar dan dikalibrasi). Memverifikasi bahwa utilitas sistem dan peralatan beroperasi sesuai dengan proses persyaratan di semua rentang operasi diantisipasi. Ini harus mencakup menantang peralatan atau sistem fungsi sementara di bawah beban sebanding dengan yang diharapkan selama 14 Tersedia di http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm . Rujukan lain yang mungkin berguna termasuk ASTM E2474-06 "Praktik Standar Proses Desain Farmasi Memanfaatkan Teknologi Proses Analitik "dan ASTM E2476-09" Panduan Standar dan Pengelolaan Resiko Control as it Impacts the Design, Development, and Operation of PAT Processes for Pharmaceutical Manufacture. 15 As discussed in section III of this guidance, process validation (including process qualification) is legally enforceable under section 501(a)(2)(B) of the Act. FDA regulations require that process validation procedures be established and followed ( 211.100) before a batch can be distributed ( 211.22 and 211.165). 10 Halaman 14 Contains Nonbinding Recommendations routine production. It should also include the performance of interventions, stoppage, and start-up as is expected during routine production. Operating ranges should be shown capable of being held as long as would be necessary during routine production. Qualification of utilities and equipment can be covered under individual plans or as part of an overall project plan. The plan should consider the requirements of use and can incorporate risk management to prioritize certain activities and to identify a level of effort in both the performance and documentation of qualification activities. The plan should identify the item berikut: 1. the studies or tests to use, 2. the criteria appropriate to assess outcomes, 3. the timing of qualification activities, 4. the responsibilities of relevant departments and the quality unit, and 5. the procedures for documenting and approving the qualification. The project plan should also include the firm's requirements for the evaluation of changes. Qualification activities should be documented and summarized in a report with conclusions that

address criteria in the plan. The quality control unit must review and approve the qualification plan and report ( 211.22). 2. Process Performance Qualification The process performance qualification (PPQ) is the second element of Stage 2, process kualifikasi. The PPQ combines the actual facility, utilities, equipment (each now qualified), and the trained personnel with the commercial manufacturing process, control procedures, and components to produce commercial batches. A successful PPQ will confirm the process design and demonstrate that the commercial manufacturing process performs as expected. Success at this stage signals an important milestone in the product lifecycle. Sebuah produsen must successfully complete PPQ before commencing commercial distribution of the drug produk. 16 The decision to begin commercial distribution should be supported by data from commercial-scale batches. Data from laboratory and pilot studies can provide additional assurance that the commercial manufacturing process performs as expected. The approach to PPQ should be based on sound science and the manufacturer's overall level of product and process understanding and demonstrable control. The cumulative data from all relevant studies (eg, designed experiments; laboratory, pilot, and commercial batches) should be used to establish the manufacturing conditions in the PPQ. To understand the commercial process sufficiently, the manufacturer will need to consider the effects of scale. Namun, not typically necessary to explore the entire operating range at commercial scale if assurance can be provided by process design data. Previous credible experience with sufficiently similar products and processes can also be helpful. In addition, we strongly recommend firms employ 16 See section III of this guidance, Statutory and Regulatory Requirements for Process Validation. 11 Halaman 15 Contains Nonbinding Recommendations objective measures (eg, statistical metrics) wherever feasible and meaningful to achieve adequate assurance. In most cases, PPQ will have a higher level of sampling, additional testing, and greater scrutiny of process performance than would be typical of routine commercial production. Tingkat monitoring and testing should be sufficient to confirm uniform product quality throughout the batch. The increased level of scrutiny, testing, and sampling should continue through the process verification stage as appropriate, to establish levels and frequency of routine sampling and monitoring for the particular product and process. Considerations for the duration of the heightened sampling and monitoring period could include, but are not limited to, volume of production, process complexity, level of process understanding, and experience with similar products and processes. The extent to which some materials, such as column resins or molecular filtration media, can be re-used without adversely affecting product quality can be assessed in relevant laboratory studi. The usable lifetimes of such materials should be confirmed by an ongoing PPQ protocol during commercial manufacture. A manufacturing process that uses PAT may warrant a different PPQ approach. PAT processes

are designed to measure in real time the attributes of an in-process material and then adjust the process in a timely control loop so the process maintains the desired quality of the output material. The process design stage and the process qualification stage should focus on the measurement system and control loop for the measured attribute. Regardless, the goal of validating any manufacturing process is the same: to establish scientific evidence that the process is reproducible and will consistently deliver quality products. 3. PPQ Protocol A written protocol that specifies the manufacturing conditions, controls, testing, and expected outcomes is essential for this stage of process validation. We recommend that the protocol discuss the following elements: The manufacturing conditions, including operating parameters, processing limits, and component (raw material) inputs. The data to be collected and when and how it will be evaluated. Tests to be performed (in-process, release, characterization) and acceptance criteria for each significant processing step. The sampling plan, including sampling points, number of samples, and the frequency of sampling for each unit operation and attribute. The number of samples should be adequate to provide sufficient statistical confidence of quality both within a batch and antara batch. The confidence level selected can be based on risk analysis as it relates to the particular attribute under examination. Sampling during this stage should be more extensive than is typical during routine production. 12 Halaman 16 Contains Nonbinding Recommendations Criteria and process performance indicators that allow for a science- and risk-based decision about the ability of the process to consistently produce quality products. Itu criteria should include: A description of the statistical methods to be used in analyzing all collected data (eg, statistical metrics defining both intra-batch and inter-batch variability). Provision for addressing deviations from expected conditions and handling of nonconforming data. Data should not be excluded from further consideration in terms of PPQ without a documented, science-based justification. 17 Design of facilities and the qualification of utilities and equipment, personnel training and qualification, and verification of material sources (components and container/closures), if not previously accomplished. Status of the validation of analytical methods used in measuring the process, inprocess materials, and the product. Review and approval of the protocol by appropriate departments and the quality unit. 4. PPQ Protocol Execution and Report Execution of the PPQ protocol should not begin until the protocol has been reviewed and approved by all appropriate departments, including the quality unit. Any departures from the

protocol must be made according to established procedure or provisions in the protocol. Demikian departures must be justified and approved by all appropriate departments and the quality unit before implementation ( 211.100). The commercial manufacturing process and routine procedures must be followed during PPQ protocol execution ( 211.100(b) and 211.110(a)). The PPQ lots should be manufactured under normal conditions by the personnel routinely expected to perform each step of each unit operation in the process. Normal operating conditions should include the utility systems (eg, air handling and water purification), material, personnel, environment, and manufacturing prosedur. A report documenting and assessing adherence to the written PPQ protocol should be prepared in a timely manner after the completion of the protocol. This report should: Discuss and cross-reference all aspects of the protocol. Summarize data collected and analyze the data, as specified by the protocol. 17 For additional guidance regarding out-of-specification results, see FDA's Guidance for Industry, Investigating Out-of-Specification (OOS)Test Results for Pharmaceutical Production , available at http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/u cm070287.pdf. 13 Halaman 17 Contains Nonbinding Recommendations Evaluate any unexpected observations and additional data not specified in the protokol. Summarize and discuss all manufacturing nonconformances such as deviations, aberrant test results, or other information that has bearing on the validity of the proses. Describe in sufficient detail any corrective actions or changes that should be made to existing procedures and controls. State a clear conclusion as to whether the data indicates the process met the conditions established in the protocol and whether the process is considered to be in a state of control. If not, the report should state what should be accomplished before such a conclusion can be reached. This conclusion should be based on a documented justification for the approval of the process, and release of lots produced by it to the market in consideration of the entire compilation of knowledge and information gained from the design stage through the process qualification stage. Include all appropriate department and quality unit review and approvals. D. Stage 3 Continued Process Verification The goal of the third validation stage is continual assurance that the process remains in a state of control (the validated state) during commercial manufacture. A system or systems for detecting unplanned departures from the process as designed is essential to accomplish this goal. Adherence to the CGMP requirements, specifically, the collection and evaluation of information and data about the performance of the process, will allow detection of undesired process

variabilitas. Evaluating the performance of the process identifies problems and determines whether action must be taken to correct, anticipate, and prevent problems so that the process remains in control ( 211.180(e)). An ongoing program to collect and analyze product and process data that relate to product quality must be established ( 211.180(e)). The data collected should include relevant process trends and quality of incoming materials or components, in-process material, and finished produk. The data should be statistically trended and reviewed by trained personnel. Itu information collected should verify that the quality attributes are being appropriately controlled throughout the process. We recommend that a statistician or person with adequate training in statistical process control techniques develop the data collection plan and statistical methods and procedures used in measuring and evaluating process stability and process capability. 18 Procedures should describe 18 Some references that may be useful include the following: ASTM E2281-03 Standard Practice for Process and Measurement Capability Indices, ASTM E2500-07 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment, and ASTM E2709-09 Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with a Lot Acceptance Procedure. This is not a complete list of all useful references on this topic. Many industry standards, books, and guides on these topics are available. 14 Halaman 18 Contains Nonbinding Recommendations how trending and calculations are to be performed and should guard against overreaction to individual events as well as against failure to detect unintended process variability. Produksi data should be collected to evaluate process stability and capability. The quality unit should review this information. If properly carried out, these efforts can identify variability in the process and/or signal potential process improvements. Good process design and development should anticipate significant sources of variability and establish appropriate detection, control, and/or mitigation strategies, as well as appropriate alert and action limits. However, a process is likely to encounter sources of variation that were not previously detected or to which the process was not previously exposed. Many tools and techniques, some statistical and others more qualitative, can be used to detect variation, characterize it, and determine the root cause. We recommend that the manufacturer use quantitative, statistical methods whenever appropriate and feasible. Scrutiny of intra-batch as well as inter-batch variation is part of a comprehensive continued process verification program under 211.180(e). We recommend continued monitoring and sampling of process parameters and quality attributes at the level established during the process qualification stage until sufficient data are available to generate significant variability estimates. These estimates can provide the basis for establishing

levels and frequency of routine sampling and monitoring for the particular product and process. Monitoring can then be adjusted to a statistically appropriate and representative level. Proses variability should be periodically assessed and monitoring adjusted accordingly. Variation can also be detected by the timely assessment of defect complaints, out-ofspecification findings, process deviation reports, process yield variations, batch records, incoming raw material records, and adverse event reports. Production line operators and quality unit staff should be encouraged to provide feedback on process performance. Kami merekomendasikan that the quality unit meet periodically with production staff to evaluate data, discuss possible trends or undesirable process variation, and coordinate any correction or follow-up actions by produksi. Data gathered during this stage might suggest ways to improve and/or optimize the process by altering some aspect of the process or product, such as the operating conditions (ranges and setpoints), process controls, component, or in-process material characteristics. Penjelasan mengenai planned change, a well-justified rationale for the change, an implementation plan, and quality unit approval before implementation must be documented ( 211.100). Tergantung bagaimana proposed change might affect product quality, additional process design and process qualification activities could be warranted. 19 Maintenance of the facility, utilities, and equipment is another important aspect of ensuring that a process remains in control. Once established, qualification status must be maintained through routine monitoring, maintenance, and calibration procedures and schedules (21 CFR part 211, 19 Certain manufacturing changes may call for formal notification to the Agency before implementation, as directed by existing regulations (see, eg, 21 CFR 314.70 and 601.12). 15 Halaman 19 Contains Nonbinding Recommendations subparts C and D). The equipment and facility qualification data should be assessed periodically to determine whether re-qualification should be performed and the extent of that re-qualification. Maintenance and calibration frequency should be adjusted based on feedback from these kegiatan. V. CONCURRENT RELEASE OF PPQ BATCHES In most cases, the PPQ study needs to be completed successfully and a high degree of assurance in the process achieved before commercial distribution of a product. In special situations, the PPQ protocol can be designed to release a PPQ batch for distribution before complete execution of the protocol steps and activities, ie, concurrent release. FDA expects that concurrent release will be used rarely. Concurrent release might be appropriate for processes used infrequently for various reasons, such as to manufacture drugs for which there is limited demand (eg, orphan drugs, minor use and minor species veterinary drugs) or which have short half lives (eg, radiopharmaceuticals, including positron emission tomography drugs). Concurrent release might also be appropriate for drugs that are medically necessary and are being manufactured in coordination with the

Agency to alleviate a short supply. Conclusions about a commercial manufacturing process can only be made after the PPQ protocol is fully executed and the data are fully evaluated. If Stage 2 qualification is not successful (ie, does not demonstrate that the process as designed is capable of reproducible performance at commercial scale), then additional design studies and qualification may be necessary . Baru product and process understanding obtained from the unsuccessful qualification study(ies) can have negative implications if any lot was already distributed. Full execution of Stages 1 and 2 of process validation is intended to preclude or minimize that outcome. Circumstances and rationale for concurrent release should be fully described in the PPQ protokol. Even when process performance assessment based on the PPQ protocol is still outstanding, any lot released concurrently must comply with all CGMPs, regulatory approval requirements, and PPQ protocol lot release criteria. Lot release under a PPQ protocol is based upon meeting confidence levels appropriate for each quality attribute of the drug. When warranted and used, concurrent release should be accompanied by a system for careful oversight of the distributed batch to facilitate rapid customer feedback. Sebagai contoh, pelanggan complaints and defect reports should be rapidly assessed to determine root cause and whether the process should be improved or changed. Concurrently released lots must also be assessed in light of any negative PPQ study finding or conclusions and appropriate corrective action must be taken ( 211.100(a), 211.180(e), and 211.192). We recommend that each batch in a concurrent release program be evaluated for inclusion in the stability program. It is important that stability test data be promptly evaluated to ensure rapid detection and correction of any problems. 16 Halaman 20 Contains Nonbinding Recommendations VI. DOKUMENTASI Documentation at each stage of the process validation lifecycle is essential for effective communication in complex, lengthy, and multidisciplinary projects. Documentation is important so that knowledge gained about a product and process is accessible and comprehensible to others involved in each stage of the lifecycle. Information transparency and accessibility are fundamental tenets of the scientific method. They are also essential to enabling organizational units responsible and accountable for the process to make informed, science-based decisions that ultimately support the release of a product to commerce. The degree and type of documentation required by CGMP vary during the validation lifecycle. Documentation requirements are greatest during Stage 2, process qualification, and Stage 3, continued process verification. Studies during these stages must conform to CGMPs and must be approved by the quality unit in accordance with the regulations (see 211.22 and 211.100). Viral and impurity clearance studies, even when performed at small scale, also require quality unit oversight. CGMP documents for commercial manufacturing (ie, the initial commercial master batch production and control record ( 211.186) and supporting procedures) are key outputs of Stage 1, process design. We recommend that firms diagram the process flow for the full-scale process.

Process flow diagrams should describe each unit operation, its placement in the overall process, monitoring and control points, and the component, as well as other processing material inputs (eg, processing aids) and expected outputs (ie, in-process materials and finished product). Hal ini also useful to generate and preserve process flow diagrams of the various scales as the process design progresses to facilitate comparison and decision making about their comparability. VII. ANALITIS METODOLOGI Process knowledge depends on accurate and precise measuring techniques used to test and examine the quality of drug components, in-process materials, and finished products. Divalidasi analytical methods are not necessarily required during product- and process-development activities or when used in characterization studies. Nevertheless, analytical methods should be scientifically sound (eg, specific, sensitive, and accurate) and provide results that are reliable. There should be assurance of proper equipment function for laboratory experiments. Prosedur for analytical method and equipment maintenance, documentation practices, and calibration practices supporting process-development efforts should be documented or described. Baru analytical technology and modifications to existing technology are continually being developed and can be used to characterize the process or the product. Use of these methods is particularly appropriate when they reduce risk by providing greater understanding or control of product quality . However, analytical methods supporting commercial batch release must follow CGMPs in parts 210 and 211. Clinical supply production should follow the CGMPs appropriate for the particular phase of clinical studies. 17 Halaman 21 Contains Nonbinding Recommendations DAFTAR ISTILAH Capability of a process: Ability of a process to produce a product that will fulfill the persyaratan produk tersebut. The concept of process capability can also be defined in statistical hal. (ISO 9000:2005) Commercial manufacturing process: The manufacturing process resulting in commercial product (ie, drug that is marketed, distributed, and sold or intended to be sold). Untuk purposes of this guidance, the term commercial manufacturing process does not include clinical trial or treatment IND material. Concurrent release: Releasing for distribution a lot of finished product, manufactured following a qualification protocol, that meets the lot release criteria established in the protocol, but before the entire study protocol has been executed. Continued process verification: Assuring that during routine production the process remains in a state of control. Performance indicators: Measurable values used to quantify quality objectives to reflect the performance of an organization, process or system, also known as performance metrics in some daerah. (ICH Q10) Process design: Defining the commercial manufacturing process based on knowledge gained through development and scale-up activities. Process qualification: Confirming that the manufacturing process as designed is capable of reproducible commercial manufacturing. Process validation: The collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of

consistently delivering quality products. Kualitas: Tingkat dimana seperangkat sifat yang melekat pada sistem, produk, atau proses tetap dapat memenuhi persyaratan. (ICH Q9) State of control: A condition in which the set of controls consistently provides assurance of terus kinerja proses dan kualitas produk. (ICH Q10) 18 Halaman 22 Contains Nonbinding Recommendations 19 REFERENSI FDA, (CBER), Validation of Procedures for Processing of Human Tissues Intended for Transplantation , guidance for industry, May 2002. FDA, (CDER), Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production, guidance for industry, October 2006. FDA, (CDER, CVM, and ORA), PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance , guidance for industry, September 2004. FDA, (CDER, CBER, CVM, and ORA), Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulations , guidance for industry, September 2006. FDA/Global Harmonization Task Force (GHTF; medical devices), Quality Management Systems Process Validation , edition 2, guidance, January 2004. FDA/ICH, (CDER and CBER), Q7 Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients , guidance for industry, August 2001. FDA/ICH, (CDER and CBER), Q8(R2) Pharmaceutical Development , guidance for industry, November 2009. FDA/ICH, (CDER and CBER), Q9 Quality Risk Management , guidance for industry, June 2006. FDA/ICH (CDER and CBER) Q10 Pharmaceutical Quality System , guidance for industry, April 2009. ASTM E2474-06 Standard Practice for Pharmaceutical Process Design Utilizing Process Analytical Technology. ASTM E2476-09 Standard Guide for Risk Assessment and Risk Control as it Impacts the Design, Development, and Operation of PAT Processes for Pharmaceutical Manufacture. ASTM E2281-03 Standard Practice for Process and Measurement Capability Indices. ASTM E2500-07 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment. ASTM E2709-10 Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with a Lot Acceptance Procedure