Kode Matakuliah : 567N1202

Disajikan pada Semester Gasal dan Genap

Dosen Pengampu :
Dra. Ermina Pakki, M.Si, Apt (Koord)
Dra. Aisyah Fatmawaty, M.Si, Apt
Drs. Syaharuddin Kasim, M.Si, Apt
Drs. Burhanuddin Taebe, M.Si, Apt
 PENDAHULUAN
Industri Farmasi : Merupakan badan usaha yang
memiliki izin dari MenKes untuk melakukan kegiatan
pembuatan obat atau bahan obat
Pembuatan Obat : Seluruh tahapan kegiatan dalam
menghasilkan obat, meliputi pegadaan bahan awal dan
bahan pengemas, produksi, pengemasan,
pengawasan mutu dan pemastian mutu sampai
diperoleh obat untuk didistribusikan

Permenkes 1799/2010
 Peran, Fungsi dan Tugas Apoteker
di Industri Farmasi

1. Apoteker Sebagai Penanggung Jawab Produksi

Manajer produksi bertanggungjawab atas terselenggaranya

pembuatan obat agar obat tersebut memenuhi persyaratan
kualitas yang ditetapkan dan dibuat dengan memperhatikan
pelaksanaan CPOB, dalam batas waktu dan biaya produksi
yang ditetapkan
2. Apoteker Sebagai Penanggung Jawab Pengawasan
Mutu

Bertanggung jawab untuk memastikan bahan awal

untuk produksi obat memenuhi spesifikasi yang
ditetapkan untuk identitas, kekuatan, kemurnian,
kualitas, dan keamanannya; pengawasan selama
proses dan pemeriksaan laboratorium terhadap batch
obat dan memenuhi spesifikasi yang ditetapkan; batch
obat memenuhi persyaratan mutu selama
waktu peredaran yang ditetapkan.
3. Apoteker Sebagai Penanggung Jawab Pemastian Mutu
Bertanggung jawab penuh dalam sistem mutu, termasuk:
Memastikan penerapan sistem mutu; memprakarsai dan
mengawasi audit internal atau inspeksi diri berkala;
memprakarsai dan mengawasi audit eksternal (audit
terhadap pemasok); memprakarsai dan berpartisipasi
dalam program validasi; meluluskan atau menolak produk
jadi; menyiapkan prosedur dalam penerapan CPOB;
pengemasan, penyimpanan dan pengawasan mutu
4. Apoteker dalam Proses Registrasi Obat dan Desain
Kemasan.
Unit ini bertanggung jawab terhadap pengembangan
kemasan (baik untuk produk baru dan produk lama)
serta menyiapkan dokumen-dokumen untuk registrasi.
Selain itu juga bertugas membuat spesifikasi dan
prosedur pemeriksaan bahan kemas, dan membuat
Master batch bekerja sama dengan kepala unit
formulasi
5. Apoteker dalam Riset dan Pengembangan Produk
Bertanggung jawab dalam pengembangan produk
baru, melakukan efisiensi biaya produksi,
memperbaiki formula obat jika ditemukan
permasalahan dalam produksi, pengembangan
sarana penunjang
Untuk menjamin mutu suatu obat tidak cukup hanya
mengandalkan pada pangujian tertentu saja ( misnya :
produk akhir ). Namun Seluruh Proses harus dikendalikan
dan dipantau secara cermat
Mutu Obat Tergantung pada :
♦ Bahan awal dan Bahan Pengemas
♦ Proses Pembuatan dan Pengawasan Mutu
♦ Bangunan / Sarana Produksi
♦ Mesin dan Peralatan
♦ Personalia yg terlibat dalam pembuatan obat
CPOB Pedoman yang bertujuan untuk menjamin
mutu obat dibuat secara konsisten,
memenuhi syarat yang telah ditetapkan
dan sesuai dengan tujuan penggunaan
CPOB mencakup Produksi dan Pengendalian Mutu
 SEJARAH CPOB
1971 : Penerapan CPOB secara sukarela sesuai WHO-GMP
1988 : Pedoman CPOB 1 Inspeksi CPOB 1
1990 : Petunjuk Pedoman Operasional CPOB Sertifikasi CPOB 1
2001 : Pedoman CPOB ke 2 Petunjuk Oprasional Pedoman CPOB 2
2006 : Pedoman CPOB ke 3
2009 : - Pedoman Cara Pembuatan Bahan Aktif yang baik
- Suplemen 1 Pedoman CPOB ke 3
- Petunjuk Operasional Pedoman CPOB ke 3

2010 : Ketentuan Industri Farmasi termasuk CPOB terkini 1799/2010

2011 : Penerapan Sertifikasi Keterkaitan Implementasi Ketentuan

dan resertifikasi CPOB CPOB dg Persyaratan Registrasi Obat

2012 : Revisi Pedoman CPOB 2012; POPP CPOB Aneks 1

 Prinsip Penerapan CPOB
Pertama : Jaminan konsisten produksi yang dapat
menghasilkan produk dengan jaminan mutu selama produk
dipasarkan
Kedua : Standar dan persyaratan berdasarkan kajian
risiko yang harus dipenuhi mulai dari bahan awal, selama
proses dan akhir produksi serta sesudah dipasarkan
Ketiga : Komitmen dan persamaan persepsi semua pihak
yang terkait, baik dari profesional dan pimpinan industri
farmasi maupun dari regulator
 ASPEK CPOB 2018
1. Sistem Mutu Industri Farmasi
2. Personalia
3. Bangunan - Fasilitas
4. Peralatan
5. Produksi
6. Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang Baik
7. Pengawasan Mutu
8. Inspeksi Diri
9. Keluhan dan Penarikan Produk
10. Dokumentasi
11. Kegiatan Alih Daya
12. Kualifikasi dan Validasi
 ASPEK CPOTB 2020
1. Sistem Mutu Industri Obat Tradisional
2. Personalia
3. Bangunan - Fasilitas
4. Peralatan
5. Produksi
6. Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat Tradisional yang Baik
7. Pengawasan Mutu
8. Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit dan Persetujuan Pemasok
9. Keluhan dan Penarikan Produk
10. Dokumentasi
11. Kegiatan Alih Daya
12. Kualifikasi dan Validasi
 1. MANAJEMEN MUTU

Industri Farmasi harus membuat obat sesuai dengan

tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang
tercantum dalam dokumen izin edar (registrasi) dan tidak
menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya
karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif
bertanggung jawab
Manajemen

melalui kebijakan mutu

 2. PERSONALIA

Industri farmasi bertanggung jawab

menyediakan personil yang terkualifikasi
dalam jumlah yang memadai u/ melaksanakan
semua tugas. Personil hendaklah memahami
prinsip CPOB serta memperoleh pelatihan
awal dan berkesinambungan, termasuk
instruksi mengenai higiene yang berkaitan
dengan pekerjaannya
 3. BANGUNAN DAN FASILITAS

Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat harus

memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai,
serta disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan baik
untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar.
Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian
rupa untuk memperkecil risiko terjadi kekeliruan,
pencemaran silang dan kesalahan lain, serta
memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang
efektif
 4. PERALATAN

Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah

memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran
yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi
dengan tepat, agar mutu obat terjamin sesuai
desain serta seragam dari bets-ke-bets dan untuk
memudahkan pembersihan serta perawatan agar
dapat mencegah kontaminasi silang,
penumpukan debu atau kotoran
 5. SANITASI DAN HYGIENE

Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi

hendaklah diterapkan pada setiap aspek
pembuatan obat
Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi
personil, bangunan, peralatan dan perlengkapan,
bahan produksi serta wadahnya, bahan
pembersih dan desinfeksi, dan segala sesuatu
yang dapat merupakan sumber pencemaran
produk.
 6. PRODUKSI

Produksi hendaklah dilaksanakan dengan

mengikuti prosedur yang telah ditetapkan; dan
memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin
senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi
persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin
pembuatan dan izin edar.
 7. PENGAWASAN MUTU
Pengawasan Mutu bagian yang esensial dari CPOB
untuk memberikan kepastian bahwa produk secara
konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan
tujuan pemakaiannya.
Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang
berkepentingan pada semua tahap merupakan
keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari
awal pembuatan sampai kepada distribusi produk
jadi.
 8. Inspeksi Diri; Audit Mutu; Audit dan
Persetujuan Pemasok
Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi
apakah semua aspek produksi dan pengawasan
mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB.
Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk
mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB
dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang
diperlukan.
 AUDIT MUTU

Audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri, meliputi

pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem
manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk
meningkatkannya. Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh
spesialis dari luar atau independen atau suatu tim yang
dibentuk khusus untuk hal ini oleh manajemen perusahaan.
Audit mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan
penerima kontrak.
 12. KUALIFIKASI DAN VALIDASI

CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk

mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan
sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari
kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan
terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat
memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi.
 Mampu Mempormulasi dan Memproduksi Sediaan
Farmasi dan Alat Kesehatan Sesuai Standar yang Berlaku
Elemen Kriteria Kinerja Unjuk Kerja
4.1.1 Memahami 1. Mampu 8. Mampu menjelaskan
standar dalam menjelaskan persayaratan dan sistematika
formulasi dan persyaratan standar standar yang berlaku (GMP, GLP,
produksi formulasi dan CPOB)
produksi
4.1.2 Memastikan 1. Mengenali tahapan 9. Mampu menjelasskan definisi
jaminan mutu dalam validasi kualifikasi dan tujuan manfaat dan protokol
pembuatan sediaan kalibrasi validassi
10. Mampu menjelaskan definisi
tujuan manfaat protokol
kualifikasi
11. Mampu menjelaskan definisi
tuajuan manfaat protokol
kalibrasi
 Mampu Mempormulasi dan Memproduksi Sediaan
Farmasi dan Alat Kesehatan Sesuai Standar yang Berlaku

Elemen Kriteria Kinerja Unjuk Kerja

4.1.3 1. Mengenali • Mampu menjelaskan perbedaan berbagai
Memastikan lingkungan kerja ruangan dengan kelas yang berbeda (kelas A B
C dan D) dalam industri dan aktivitas yang
ketersediaan yang sesuai dilakukan dalam masing-masing kelas tersebut
peralatan dan untuk tiap jenis • Mampu mengidentifikasi obat yang dapat
pembuatan obat diracik diruang produksi yang membutuhkan
farmasi kondisi non aseptik/aseptik dalam ruangan
(clean room) , (contoh tetes mata, nutrisi
parenteral)

• Mampu identifikasi sediaan sitotoksik yang

harus diracik pada isolotor sitotoksik atau unit
preparasi setara (chytogord, BSC=basic safety
cabinet )
2. Melakukan identifikasi • Mampu memilih peralatan yang
peralatan yang dibutuhkan sesuai untuk pembuatan obat
untuk pembuatan obat dengan metode tertentu dan
mendukung akurasinya (contoh:
pemilihan timbangan, anak timbang,
minimal jumlah yang ditimbang ,
ukuran yang optimal alat pencampur
mixing )

3. Melakukan konfirmasi • Mampu untuk melakukan

peralatan yang dibutuhkan konfirmasi bahwa peralatan yang
sesuai dengan kebutuhan dibutuhkan telah bersih,
terkualifikasi, terkalibirasi dan
sertifikasi
4.1.4 Melakukan 1. Memilih standar • Mampu untuk mendapatkan
penilaian ulang formulasi yang formulasi referensi yang
formulasi berhubungan sertifikasi digunakan ditempat kerja
obat.
2. Mengembangkan • Mampu mengembangkan
formulasi yang belum formulasi untuk pasien secara
ada standarnya individual berdasarkan
referensi dan sumber informasi
lain atau konsultan /pakar

• Mampu berkonsultasi dengan

pakar dibidang formulasi dan
sumber informasi non standar
4.1.4 Melakukan 3. Memahami • Mampu melakukan interpretasi
penilaian ulang instruksi formulasi terhadap terminologi dan
formulasi termasuk metode singkatan dari formulasi yang
peracikan spesifik (contoh: ingredient,
instruction, dosage forms,
quantities )

• Mampu untuk identifikasi nama

dagang, generik dan nama
umum kandungan aktif
4. Memahami • Mampu menjelaskan dan
kebutuhan tehnik menunjukkan teknik penanganan
penangan terhadap yang aman untuk bahan obat
bahan obat yang yang potensial membahayakan/
potensial mengakibatkan cedera
mengakibatkan
cedera
5. Membedakan • Mampu mebedakan bahan
antara bahan aktif dan aktif dan bahan penolong
bahan penolong (contoh : bahan aktif,
(tambahan) pembawa/vehicle , flavouring,
preservatif ) dan menjelaskan
tujuan dari penggunaan tiap
bahan
 Alur Validasi Proses

Desain Proses
Stage 1

Monitoring Strategi
kontrol

Verifikasi proses
Lanjutan Kualifikasi proses
Stage 3 Stage 2

Test
VALIDASI METODE
VALIDASI ANALISA
Definisi :
Suatu tindakan penilaian terhadap parameter tertentu,
VALIDASI
berdasarkan percobaan laboratorium untuk
membuktikan bahwa parameter tersebut memenuhi
persyaratan untuk penggunaannya.
Tujuan:

Untuk membuktikan bahwa semua Metoda Analisa

VALIDASI
yang digunakan dalam pengujian maupun
pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan secara konsisten (terus-menerus)
Metode Analisa dilakukan untuk:

membuktikan bahwa metode analisis tersebut

VALIDASI
menghasilkan hasil uji yang tepat dan konsisten
Parameter Analisis

Beberapa Parameter Analisis yang harus

dipertimbangkan :
VALIDASI
• Kecermatan (accuracy)
• Keseksamaan (precision)
• Selektivitas (spesifitas)
• Linearitas dan Rentang
• Batas Deteksi dan Batas Kuantitasi
• Ketangguhan Metode (ruggedness)
• Kekuatan (robustness)
□ Dilakukan untuk semua metoda analisa yang
digunakan untuk pengawasan kegiatan produksi
□ Dilakukan dengan semua peralatan yang telah
VALIDASI
dikalibrasi dan diuji kesesuaian sistemnya (alat
dan sistem sudah dikualifikasi)
□ Menggunakan Bahan Baku Pembanding yang
sudah dibakukan dan disimpan ditempat yang
sesuai
□ Untuk Metode Analisa Adopsi (prosedur sudah
ada dari dokumen resmi, misalnya FI, USP, BP,
NF, dll), parameter yang diuji hanya Akurasi &
Presisi (verifikasi)
VALIDASI
□ Untuk Metode Analisa modifikasi atau eksplorasi
(prosedur belum ada), semua parameter harus
diuji (validasi), yaitu Spesifitas/Selektifitas,
Linearitas, Akurasi, Presisi, Limit of
Detection, Limit of Quantitation, dan
Robustness
□ Jumlah sampel yang diambil menggunakan rumus
√n + 1 untuk bahan baku yang lebih dari 3 wadah
VALIDASI
□ Jika kurang dari 3 wadah, semua wadah harus
disampling.
Parameter Analisis
1. Spesifitas/Selektifitas
Kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan
senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya
Digunakan placebo dan zat yang memiliki struktur yang
mirip (related substance)
Misal HPLC → peakVALIDASI
harus terpisah sempurna (Rs 1,2 –
1,5) m
Cara Penetapan

Diperiksa larutan standar dengan konsentrasi

VALIDASI
100% dan larutan campuran (standar dan
Placebo pada panjang gelombang max sebanyak
tujuh kali (Badan Pom)
Contoh Hasil Pengujian Selektivitas

Kons.(%) Area
standar standar+placebo
100 VALIDASI 195717
195975
100 194723 196408
100 195968 196170
100 196953 194595
100 197489 195794
100 197785 194870
100 198984 197040
Rata-rata 196839,57 195799,14
SD 1409,14 853,23
RSD (%) 0,72 0,44
Bias - 0,53
VALIDASI
Nilai bias (-) → larutan standar setelah di (+) placebo
→area yang lebih kecil daripada larutan standar tanpa
penambahan placebo
Pengujian memenuhi syarat yg ditetapkan yaitu: ± 2%
2. Linearitas (linearity)
Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan
hubungan secara langsung atau proporsional antara
respons detektor dengan perubahan konsentrasi analit
Diuji melalui Statistik : Linear Regrassion ( y = mx + b)
dan koefisien korelasi
Biasanya digunakan minimum 5 sampel
VALIDASI
Cara Penetapan

Diperiksa deret larutan standar dengan konsentrasi

VALIDASI
70, 80, 90, 100, 110,120 dan 130% masing-masing
satu kali.
Contoh Hasil Pengujian

Konsentrasi (%) Area

70 136861
80 VALIDASI
156102
90 178990
100 197738
110 218207
120 239455
130 256705
Dari hasil terlihat bahwa area berbanding lurus
dengan konsentrasi.
Area makin besar VALIDASI
bila kepekatan (kons) analit
makin tinggi
→memenuhi pers linear : y= 2019,48X – 4225,64
dengan koefisien korelasi : 0,9996

→ memenuhi kriteria penerimaan : > 0,9950

3. Akurasi (Accuracy)
Kemampuan suatu metode analisa untuk
memperoleh nilai yang sebenarnya (ketepatan
pengukuran)
Akurasi dinyatakanVALIDASI
sebagai prosentase (%)
perolehan kembali (recovery).
Ketepatan metode analisa dihitung dari besarnya
rata-rata (Mean, x) kadar yang diperoleh dari
serangkaian pengukuran dibandingkan dengan
kadar yang sebenarnya.
Cara Penetapan

VALIDASI
Diperiksa larutan standar dengan konsentrasi
80,100 dan 120% masing-masing sebanyak 3 kali
(Badan Pom)
 Contoh Hasil Pengujian

Konsentrasi(%) Area Perolehan Kembali(%)

80 156780 98,68
80 157120 98,89
80 157610 99,20
100
VALIDASI
198606 100,00
100 200568 100,99
100 201073 101,24
120 241119 101,17
120 242172 101,61
120 241315 101,25
Rata rata : 100,34
SD 1,15
RSD (%) 1,15
□ Hasil pengujian akurasi menunjukkan nilai
perolehan kembali yang didapat berkisar antara
98,68% dan 101,61%.
VALIDASI
□ Nilai Koefisien Variasinya 1,15% → memenuhi
kriteria penerimaan < 2%
□ Menunjukkan bahwa metode analisis penetapan
kadar dengan menggunakan HPLC memberikan
hasil yang akurat
4. Presisi/ketelitian (Precision)
Kemampuan suatu metode analisa untuk
menunjukkan kedekatan dari suatu seri
VALIDASI
pengukuran yang diperoleh dari sampel yang
homogen
Dinyatakan dalam bentuk RSD (Relative
standard Deviation)
Cara Penetapan

Penetapan dilakukan dengan cara memeriksa

larutan standar VALIDASI
(atau sampel) dengan
konsentrasi 100% sebanyak 7 kali dengan
pengerjaan dilakukan oleh dua analis
menggunakan alat yang sama
Contoh Hasil Pengujian
Konsentrasi (%) Area
Analis 1 Analis 2
100 195266 196926
100 195505 196920
100 VALIDASI 197320
196452
100 195994 198325
100 197628 198485
100 198050 198714
100 198090 199823
Rata-rata 196712,14 198073,29
SD 1201,32 1073,83
RSD (%) 0,61 0,54
Setiap analis memiliki kemampuan yang berbeda
sehingga hasil yang didapat juga berbeda.
➔ Nilai RSD analis 1
VALIDASI> analis 2
➔ Analis 2 lebih teliti dp analis 1

➨ Hasil yang diperoleh kedua analis masih

memenuhi kriteria penerimaan yi : < 2%
5. Batas Deteksi dan Batas Kuantitas ( limit of detection
and limit of quantitation )

Jumlah terkecil analit dalam sampel yang dapat

VALIDASI
dideteksi yang masih memberikan respon signifikan
dibandingkan dengan blanko

Merupakan parameter pada analisis renik & diartikan

sebagai kuantitas terkecil analit dalam sampel yang
masih yang dapat memenuhi kriteria cermat dan seksama
Cara Penetapan

Diperiksa deret larutan standar konsentrasi 0,1;

VALIDASI
1; 4; 7; 10; 15; 20; 25 dan 30% masing- masing
satu kali (Badan Pom)
Contoh Pengujian

Konsentrasi (%) Area

30 59359
25 50363
20 VALIDASI 40154
15 31936
10 19846
7 13958
4 7873
1 2002
0,1 -
5. Limit of Detection
Lowest amount of analyte in a sample that can be
detected but not necessarily quantitated
VALIDASI
6. Limit of Quantitation
Lowest amount of analyte in a sample that can be
quantitated with suitable accuracy and precision
7. Robustness (ketegaran)
Merupakan kapasitas suatu metode analisa untuk
tidak terpengaruh oleh variasi kecil dalam
parameter metode (Capacity to remain unaffected
by small variationsVALIDASI
in method parameters)

Contoh Robustness HPLC : pH fase gerak, jumlah

pelarut organik yg dimodifikasi, konsentrasi buffer
(garam), konsentrasi additive, flow rate, suhu
kolom, dll
Pelaksanaan Validasi Metoda Analisa
1. Pemilihan Metode Analisa yang Diuji
2. Pembuatan Protokol Validasi
3. Pembuatan Sampel (Larutan/cuplikan baku)
4. Pelaksanaan Pengujian
5. Perhitungan hasilVALIDASI
Pengujian
6. Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan
7. Membuat Kesimpulan
8. Pembuatan Laporan Validasi
Kriteria Pemilihan M.A. yang diuji
1. Potensi bahan yang diuji
2. Stabilitas bahan
3. Mudah/tidaknya bahan dianalisa
VALIDASI
VALIDASI
VALIDASI PROSES PENGEMASAN
Tujuan :
Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa :
Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan
Prosedur Tetap Proses Pengemasan yang telah
ditentukan serta memberikan hasil yang sesuai dengan
persyaratan yang telah ditentukan secara terus
menerus (reliable and reproducible)
Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan
kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan
peralatan pengemasan yang telah ditentukan
Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi
peristiwa mix – up (campur baur) antar product maupun
antar batch
Dilakukan Validasi pengemasan karena :

□ Sebagian besar kesalahan ada di bagian proses

pengemasan
□ Kesalahan di bagian pengemasan, sangat sulit
dideteksi
 Aspek yang di validasi adalah :
1. Kemasan Strip/Blister
□ Jumlah tablet yg dikemas = jumlah tablet yang dihasilkan
□ Penandaan (No. Batch, Mfg. Date, Exp. Date) pada
blister/strip, dus, karton
□ Test Kebocoran strip/blister
□ Jumlah tablet dalam strip/blister
□ Jumlah strip/blister dalam dus
□ Jumlah dus dalam karton
□ Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)
□ Kerapian
Kemasan Botol (sirup, suspensi, other liquid)
□ Jumlah botol yang dihasilkan = jumlah cairan
yang diproduksi
□ Volume (isi) per botol
□ Kebocoran (tutup)
□ Jumlah botol dalam dus
□ Jumlah dus dalam karton
□ Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)
□ Kerapian
Intepretasi Hasil

Masing-masing parameter uji dihitung:

- Rata-rata % hasil uji (Mean, x), dan
- Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard
Deviation/RSD)
Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik
dengan menggunakan uji ANOVA atau (t- test)
Kriteria Penerimaan
Proses pengemasan dapat dinyatakan memenuhi
persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi
persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi
produk dan secara statistik menunjukkan
konsistensi hasil pada setiap batchnya.
Validasi Pembersihan
Terjadinya pencemaran pada produk dapat disebabkan :

1. Kontaminasi silang dengan bahan berkhasiat

terjadi karena terdapat residu BA dari produk
sebelumnya yang diolah pada alat yang sama
2. Kontaminasi oleh bahan a/ senyawa secara tidak sengaja
karena adanya eksipien yang tersisa dalam peralatan pada
proses sebelumnya

3. Kontaminasi mikrobiologi
Tujuan Pembersihan :

Menghindarkan pencemaran silang atau penurunan mutu

obat/ bahan karena tercampur oleh bahan lain (adulteration)
Validasi Pembersihan

pencemaran silang adalah salah satu

dari penyebab utama yang »
cacat mutu (quality deffect) dan
penarikan kembali

bila bahan pencemar berpotensi

tinggi » risiko sangat besar
terhadap pasien
Cara Pembersihan
dapat dilakukan secara : manual, semiotomatis dan
otomatis
A. Pembersihan secara manual
1. Pembersihan alat (jika diperlukan)
→ pembongkaran alat
2. Pembersihan awal (inspeksi)
→ pencucian awal, menggunakan air dengan
tekanan yang air yang lebih besar
3. Pembersihan
→ pembersihan yang sebenarnya pada bagian
peralatan menggunakan bahan kimia, spt :
deterjen dg konsentrasi tertentu, suhu 45º-
50º
4. Pembilasan awal
→ dilakukan beberapa kali
→ kualitas air lebih tinggi dari air biasa (air yang
dimurnikan a/ air destilasi u/ injeksi)
5. Pembilasan akhir
→ menggunakan air dg kualitas yg tinggi dari air
pembilas sebelumnya, spt : air yg dimurnikan
a/ air untuk injeksi
6. Pemasangan kembali alat (jika diperlukan)
→ harus ada peringatan untuk mencegah
terjadinya kontaminasi ulang pada saat
pemasangan
B. Pembersihan semiotomatis
Menggunakan alat dengan sistem pembersih
ditempat (clean in place) t.d tangki dan sistem
pompa, mudah dipindahkan a/ dipasang pada
peralatan yang akan dibersihkan
→ urutan proses pembersihan dikontrol secara
otomatis atau oleh operator
→ dipakai u/ pembersihan peralatan sistem
tertutup, spt : blender dan tangki-tangki
B. Pembersihan semiotomatis
Alat pembersih jenis kabinet/lemari merupakan
mesin yang menetap/ tidak u/ dipindahkan
→ u/ pembersihan kontainer (drum a/ alat untuk
memindahkan barang), alat gelas
→ operasi berlangsung secara otomatis, tapi harus
diisi dan dikosongkan secara manual
C. Pembersihan otomatis
Prinsip cara otomatis sama dg CIP, hanya alat
berada dalam keadaan stasioner
→ u/ pembersihan alt berukuran besar yang
berada dalam keadaan stasioner
→ sistem diatur secara otomatis dg alat khusus
yang dirancang u/ mensirkulasikan larutan
pembersih dan pembilas pada kecepatan yang
sudah diatur
Validai Pembersihan :
Tindakan pembuktian bhw su/ prosedur
pembersihan yg ditetapkan ( PROTAP
pembersihan) mampu digunakan untuk
pembersihan peralatan secara :
• terus menerus (konsisten)
• meyakinkan
Tujuan :
untuk membuktikan bhw prosedur pembersihan yg
ditetapkan ( PROTAP pembersihan) untuk
membersihkan sisa bahan aktif obat dan detergen
yang digunakan untuk proses pencucian peralatan
dan juga dapat mengendalikan cemaran mikroba
Validasi pembersihan :
- pembersihan dilakukan setelah pembuatan atau
pengemasan suatu produk
- hasil pembersihan efektif menghilangkan sisa cemaran
bahan aktif obat dan detergen maupun cemaran mikroba
bila mengikuti prosedur pembersihan yang telah divalidasi
- Zat penanda (marker) ditetapkan terlebih dahulu sebelum
penetapan kadar residu disiapkan dan divalidasi
 Sebelum Memulai Validasi Pembersihan

Dilakukan kegiatan :
1. Penentuan batas kandungan residu suatu produk,
bahan pembersih dan pencemaran mikroba secara
rasioanl yang didasarkan pada bahan yang terkait
dengan proses pembersihan
2. Tersedia metode analisa tervalidasi yang memiliki
kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran
Sebelum Memulai Validasi Pembersihan

Dilakukan kegiatan :
3. Interval waktu antara penggunaan alat dan pembersihan
dilakukan validasi juga antara pembersihan dan
penggunaan kembali. Ditentukan metode dan interval
pembersihan
4. Untuk mesin yang sama hanya salah satu yang harus
divalidasi
 Sebelum Memulai Validasi Pembersihan

Dilakukan kegiatan :
1. Penyiapan PROTAP Validasi Pembersihan yang
Mencakup antara lain :
► cara penyiapan protokol validasi pembersihan
► penentuan /isi protokol validasi pembersihan
► cara pengambilan cuplikan
► penilaian terhadap hasil temuan dan analisis
► ketentuan u/ m’buat pelaporan/dokumentasi
 Sebelum Memulai Validasi Pembersihan

2. Evaluasi terhadap proses pembersihan

secermat-cermatnya sebelum memulai validasi
terhadap prosedur yang sedang berlaku dan
prosedur baru
Tahapan Dalam Validasi Pembersihan

☛ tetapkan langkah / hal yang kritis dalam

proses pembersihan
☛ tetapkan prosedur pengambilan cuplikan
☛ tetapkan acceptance criteria
☛ pilih a/ siapkan metode analisis yg sesuai
☛ validasi metode analisa menurut
persyaratan sensitivitas & selektivitas
 Tahapan Dalam Validasi Pembersihan

☛ tulis protokol validasi sblm memulai validasi

☛ pengambilan cuplikan & pengujian

☛ evaluasi dan buat laporan hasil pengujian
Jenis Pengambilan Cuplikan

1. Cuplikan Permukaan Langsung ( = penyekaan )

Kelebihan :
➤ area yang sukar dibersihkan dapat
dicuplik secara langsung
➤ memungkinkan evaluasi langsung
thd jumlah residu per permukaan area
Jenis Pengambilan Cuplikan

Kekurangan :
➤ ada bagian dari peralatan yg # dpt diseka
➤ bhn penyeka dpt mempengaruhi residu
➤ residu hrs diekstraksi dari bhn penyeka, sehingga
angka penemuan kembali merupakan aspek yang
kritis
Jenis Pengambilan Cuplikan

2. Pembilasan
Kelebihan :
➤ pengambilan cuplikan dimungkinkan terhadap
permukaan yang luas
➤ sistem yang tidak dapat dijangkau atau
dibongkar dapat dicuplik dan dievaluasi
➤ larutan pembilas dapat dianalisis dengan mudah
(sensitivitas tertinggi )
Jenis Pengambilan Cuplikan

Kekurangan :
➤ tidak cocok u/ alat-alat seperti fluid bed dryer, alat
granulasi, alat pengisi serbuk, mesin tablet, mesin
pengisi kapsul
Jenis Pengambilan Cuplikan

3. Peggunaan Placebo
Kelebihan :
➤ merupakan simulasi terbaik terhadap proses
nyata dari su/ bets berikutnya

➤ memberikan kemungkinan penilaian langsung

thd efek dari rangkaian langkah proses bila
pendekatan dilakukan pd su/ deretan p’alat
3. Peggunaan Placebo
Kekurangan :
➤ residu biasanya terdistribusi scr # merata
- baik dlm peralatan yg dibersihkan ( mis : residu
dalam katup pengeluaran a/ bagian peluncuran
bhn dr su/ mesin penyampur)
- maupun dlm bets placebo karena
→ residu bisa muncul pd permulaan bets
→ residu bisa timbul dlm sifat fisika yg berbeda
(besar partikel) ► residu bisa terdispersi
secara tidak merata
Kekurangan :

➤ tingkat sensitivitas dari penemuan residu terlalu

rendah, karena faktor pengenceran (dilution
factor) dalam perjalanan plasebo
Prasyarat Untuk Metoda Analisis

1. Cukup peka untuk menemukan residu pada

tingkat yang dapat diterima
2. Cukup bersifat memilih (selective) terhadap
residu yang sedang dipersoalkan
3. Divalidasi dalam parameter :
- selektifitas / kepekaan
- presisi / ketelitian
- linearitas
Prasyarat Untuk Metoda Analisis

4. Jumlah penemuan kembali (recovery rates)

dari residu harus ditentukan terutama apabila
metoda penyekaan digunakan
Kriteria Penerimaan ( Acceptance criteria )

☛ tidak ada kriteria (batas) penerimaan yg

ditetapkan o/ pihak yg berwenang (Badan

POM) → setiap proses harus dievaluasi
☛ batas residu hendaklah ditetapkan
berdasarkan pertimbangan logis dan dapat
dipertanggung jawabkan secara ilmiah
Batas ( Nilai) Penerimaan

1. Tingkat Organoleptik
misal : nampak optis bersih
perhitungan kasar : 50 µg dapat terlihat
pada area seluas 20 cm2 (visibly
clean criterion)
Batas ( Nilai) Penerimaan

2. Tingkat Aktivitas Biologis ( biological activity

levels )
misal : tidak boleh > 1/1000 dari dosis terapi
minimum harian (minimum daily therapeutic
dose) dalam dosis (maksimum) harian
untuk produk berikut (dosage criterion)
Batas ( Nilai) Penerimaan

3. Batas Deteksi Analisis (analytical detection limits)

mis : - 10 ppm, terutama dalam bahan obat yang
dosis terapinya tidak dikenal
- obat jadi a/ bahan aktif tidak boleh
mengandung > 10 ppm bahan aktif dari
produk yang diproduksi sebelumnya
dalam pabrik ( 10 ppm criterion)
Batas ( Nilai) Penerimaan

4. Jumlah Residu Maksimum yang diperbolehkan

(maximum allowable amount of residual- MAAR)

5. Kriteria Toksikologis Lain

Batas ( Nilai) Penerimaan

6. Kriteria Cemaran Mikroba (CFU / 25 cm2)

♦ u/ peralatan belum ada batas penerimaan
yang ditetapkan o/ badan resmi sehingga
diambil pendekatan sesuai dengan ruangan

♦ u/ ruangan pemeriksaan dilakukan terhadap

mikroba dipermukaan (dg RODAC Plate) dan
mikroba di udara sebagai data penunjang
Kriteria Keberterimaan

Tingkat cemaran bahan aktif

- Bila lebih dari satu produk diproses dengan peralatan yang
sama, batas ditetapkan sebagai Maximum Allowable
Carryover (MACO) untuk penetapan residu bahan aktif obat
Residu deterjen diuji melalui antara lain:
1. analisis kimia yang spesifik terhadap zat kimia
deterjen dalam jumlah yang sangat kecil atau;
2. metode Total Organic Carbon (TOC);
3. “Uji Busa” (Foam Test);
4. spektrofotometri
Validasi pembersihan bag filter untuk fluid bed drier
→ sama dengan ketentuan validasi pembersihan mesin /
peralatan yang lain
→ pengambilan sampel tidak bisa dengan cara apus tetapi
dengan cara bilas
→ pembersihan filter bag yang digunakan untuk lebih
dari satu produk (multy purpose) harus divalidasi
→ filter yang “product dedicated” tidak memerlukan validasi
pembersihan (yang memastikan pengeliminasian cross-
contamination). Sedangkan produk toksis harus
menggunakan dedicated bag filter
PERSONALIA CPOTB
Prinsip dan Umum
1. Pembuatan obtra mengandalkan SDM yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai
2. Seluruh personel hendaklah memahami prinsip CPOTB yang menyangkut tugasnya serta memperoleh
pelatihan awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi higiene yang berkaitan dengan pekerjaannya.
3. Industri obat tradisional sebaiknya memiliki SDM dalam jumlah yang cukup dengan terkualifikasi dengan
berpengalaman agar menghasilkan produk sesuai dengan standar mutu obat tradisional.
4. Manajemen harus menetapkan dan menyediakan fasilitas yang memadai seperti SDM, financial, bahan dan
peralatan dengan tujuan meningkatkan mutu produk obat tradisional.
5. Tiap personil tidak dibebani tanggung jawab berlebihan agar tercapainya kualitas produk yang diinginkan.
6. Industri obat tradisional harus memiliki struktur organisasi yang jelas yaitu kepala produksi, kepala
pemastian mutu, dan kepala pengawasan mutu yang harus dijabat oleh seorang apoteker purna waktu dengan
uraian tugas tertulis dengan jelas hendaklah personal tersebut tidak mempunyai kepentingan lain yang dapat
menimbulkan konflik kepentingan pribadi atau finansial.
7. Ketiga personal kunci tersebut hendaklah memperhatikan tugas dan tanggung jawab yang telah ditetapkan.
PERSONIL KUNCI
• Personel kunci harus memenuhi persyaratan kualifikasi yang
ditetapkan dalam regulasi nasional, dan hendaklah selalu hadir untuk
melaksanakan tanggung jawabnya sesuai Izin IOT.
 PELATIHAN
• Seluruh personel yang berada di IOT yang oleh karena tugasnya berada di area
Produksi, Gudang, dan Laboratorium hendaklah mengikuti pelatihan.
• Personel baru hendaklah memperoleh pelatihan yang sesuai dengan tugas yang
diberikan kepadanya. Program pelatihan yang tersedia telah disetujui oleh masing-
masing Kepala Bagian dan Kepala Pemastian Mutu.
• Personalia yang bekerja di area kontaminasi yang menimbulkan bahaya seperti area
bersih dan penanganan bahan hendaklah diberikan pelatihan spesifik.
• Pelatihan hendaklah diberi oleh orang yang terkualifikasi.
• Terdapat program higiene yang rinci, disiapkan dan disesuaikan dengan berbagai
kebutuhan di pabrik; mencakup prosedur yang berkaitan dengan praktik kesehatan
dan higiene serta pakaian personel.
• Semua personel harus menjalani semua kesehatan pada saat proses
perekrutan.
• Memastikan pada semua personel tidak ada yang berpenyakit menular
atau tidak memiliki luka yang terbuka.
• Menggunakan pakaian pelindung yang sesuai.
• Dilarang melakukan kegiatan yang tidak sesuai didalam area pembuatan
atau didaerah lain yang dapat mempengaruhi mutu.
• Harus dihindarkan persentuhan langsung antara tangan operator dengan
produk yang terbuka begitupun dengan bagian peralatan.
• Personel harus diintruksikan supaya menggunakan sarana cuci tangan.
Personil Kunci terdiri dari :
• Kepala pabrik / Kepala bagian Produksi,
• Kepala bagian Pengawasan mutu
• Kepala bagian Manajemen Mutu (Apoteker Penanggung Jawab)
Persyaratan Formal Personil
• Kepala bagian produksi, sarjana natural sains, teknik industri dan
diutamakan apoteker, persyaratan lainnya pelatihan yang diikuti,
banyak pengalaman praktis, tingkat keterampilan manejerial untuk
dapat melaksanakan tugasnya secara profesional.
• Kepala bagian pengawasan mutu, sarjana natural sains, diutamakan
apoteker, persyaratan lainnya pelatihan yang diikuti, banyak
pengalaman praktis
• Apoteker Penanggung Jawab (APJ) IOT dapat didaulat sebagai Kepala
Bagian Manajemen Mutu, persyaratan sarjana apoteker terdaftar
dan ditentukan oleh kementrian kesehatan.
struktur organisasi dan tanggung jawab
KEPALA PRODUKSI
• a). memastikan bahwa obat tradisional diproduksi dan disimpan sesuai
• prosedur agar memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan;
• b). memberikan persetujuan terhadap prosedur yang terkait dengan kegiatan produksi
dan memastikan bahwa prosedur diterapkan
• secara ketat;
• c). memastikan bahwa catatan produksi telah dievaluasi dan
• ditandatangani oleh personel yang berwenang;
• d). memastikan pelaksanaan kualifikasi dan perawatan bangunan-
• fasilitas serta peralatan di bagian produksi;
• e). memastikan bahwa validasi yang tepat telah dilaksanakan; dan
• f). memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi
• personel di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai kebutuhan.
Kepala Bagian Pengawasan Mutu (Quality Control)

• a) memberi persetujuan terhadap spesifikasi, instruksi pengambilan

• sampel, metode pengujian dan prosedur pengawasan mutu lain;
• b) memastikan bahwa seluruh pengujian yang diperlukan telah
• dilaksanakan;
• c) memberi persetujuan dan memantau semua analisis berdasarkan
• kontrak;
• d) memastikan pelaksanaan kualifikasi dan perawatan bangunan-
• fasilitas serta peralatan di bagian pengawasan mutu;
• e) memastikan bahwa validasi yang tepat telah dilaksanakan;
• f) memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi
• personel di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai
• kebutuhan; dan
• g) menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas, produk
• antara, produk ruahan dan produk jadi sesuai hasil evaluasi.
Kepala Bagian Pemastian Mutu (Quality Assurance)
• a) otorisasi prosedur tertulis dan dokumen lain termasuk amandemen;
• b) pemantauan dan pengendalian lingkungan pembuatan;
• c) higiene pabrik;
• d) validasi proses;
• e) pelatihan;
• f) persetujuan dan pemantauan pemasok bahan;
• g) persetujuan dan pemantauan terhadap IOT pembuat obat tradisional kontrak dan penyedia kegiatan alih daya terkait CPOTB
lain;
• h) penetapan dan pemantauan kondisi penyimpanan bahan dan produk;
• i) penyimpanan catatan;
• j) pemantauan kepatuhan persyaratan CPOTB;
• k) pemeriksaan, investigasi dan pengambilan sampel untuk pemantauan hal-hal yang mungkin berpengaruh terhadap mutu
produk;
• l) ikut serta dalam pelaksanaan Tinjauan Manajemen terhadap kinerja proses, mutu produk dan SMIOT serta mendorong
perbaikan berkelanjutan
• m) memastikan komunikasi yang tepat waktu dan efektif, dan proses eskalasi berjalan untuk mengangkat permasalahan mutu ke
tingkat manajemen yang tepat.
KONSULTAN
• Konsultan pada suatu industri farmasi seharusnya sudah menjalani
pendidikan, pelatihan, dan juga pengalaman yang cukup agar dapat
memberikan saran dan arahan yang baik hal ini dikarenakan
peraturan ketat dan juga mengikuti aturan dari luar negeri maka
diperlukan konsultan untuk memenuhi persyratan tersebut dan juga
hasil data yang telah didapatkan dari konsultan harus di jaga dan
simpan dengan baik