Memahami Kualitas Farmasi dengan Desain

Abstrak.
Tinjauan ini semakin memperjelas konsep kualitas farmasi dengan desain (QbD) dan
menjelaskan tujuannya. Elemen QbD meliputi yang berikut ini: (1) profil produk target
kualitas (QTPP) yang mengidentifikasi atribut kualitas kritis (CQA) dari produk obat; (2)
desain dan pemahaman produk termasuk identifikasi atribut material kritis (CMA); (3) desain
proses dan pemahaman termasuk identifikasi parameter proses kritis (CPP), menghubungkan
CMA dan CPP ke CQA; (4) strategi kontrol yang mencakup spesifikasi untuk bahan obat,
eksipien, dan produk obat serta kontrol untuk setiap langkah proses pembuatannya; dan (5)
kemampuan proses dan perbaikan berkelanjutan. QbDtools dan studi mencakup pengetahuan
sebelumnya, penilaian risiko, model mekanistik, desain eksperimen (DoE) dan analisis data,
dan teknologi proses analitik (PAT). Ketika industri farmasi bergerak menuju penerapan QbD
farmasi, diperlukan terminologi umum, pemahaman konsep dan harapan. Pemahaman ini
akan memfasilitasi komunikasi yang lebih baik antara mereka yang terlibat dalam
pengembangan obat berbasis risiko dan peninjauan aplikasi obat.
Kata kunci: strategi kontrol; atribut kualitas kritis; kualitas farmasi dengan desain;
pemahaman proses; pemahaman produk.
PENGANTAR
Quality by design (QbD) adalah konsep yang pertama kali dikembangkan oleh
pelopor kualitas Dr. JosephM. Juran (1). Dr. Juran percaya bahwa kualitas harus dirancang
menjadi suatu produk, dan bahwa sebagian besar krisis dan masalah kualitas berkaitan
dengan cara di mana suatu produk dirancang di tempat pertama. Woodcock (2)
mendefinisikan produk obat berkualitas tinggi sebagai produk bebas kontaminasi dan andal
memberikan manfaat terapeutik yang dijanjikan dalam label kepada konsumen. Food and
Drug Administration (FDA) AS mendorong pendekatan berbasis risiko dan penerapan prinsip
QbD dalam pengembangan, pembuatan, dan regulasi produk obat. Penekanan FDA pada Qb
dimulai dengan pengakuan bahwa peningkatan pengujian tidak serta merta meningkatkan
kualitas produk. Kualitas harus dibangun ke dalam produk.
Selama bertahun-tahun, QbD farmasi telah berevolusi dengan penerbitan ICH Q8
(R2) (Pengembangan Farmasi), ICH Q9 (Manajemen Risiko Kualitas), dan ICH Q10 (Sistem
Kualitas Farmasi) (3–5). Selain itu, ICH Q1WG pada Q8, Q9, danQ10 Pertanyaan dan
Jawaban; dokumen ICHQ8 / Q9 / Q10 Points to Pertimbangkan; dan ICH Q11
(Pengembangan dan Pembuatan Zat Narkoba) telah dikeluarkan, demikian juga kesimpulan
penilaian paralel FDA-EMA atas unsur-unsur Kualitas-oleh-Desain dari aplikasi pemasaran
(6-9). Dokumen-dokumen ini memberikan arahan tingkat tinggi sehubungan dengan ruang
lingkup dan definisi QbD yang berlaku untuk industri farmasi.
Meskipun demikian, banyak detail implementasi tidak dibahas dalam panduan atau
dokumen ini. Ada kebingungan di antara para ilmuwan industri, akademisi, dan regulator
meskipun ada publikasi baru-baru ini (10-13). Makalah ini dimaksudkan untuk
menggambarkan tujuan QbD farmasi, merinci konsep dan unsur-unsurnya, dan menjelaskan
alat dan studi implementasi.
KUALITAS FARMASI OLEH TUJUAN DESAIN
QbD Farmasi adalah pendekatan sistematis untuk pengembangan yang dimulai
dengan tujuan yang telah ditentukan dan menekankan pemahaman dan kontrol produk dan
proses berdasarkan ilmu pengetahuan dan manajemen risiko kualitas (3). Tujuan QbD
farmasi dapat mencakup yang berikut:
1. Untuk mencapai spesifikasi kualitas produk yang bermakna yang didasarkan pada
kinerja klinis
2. Untuk meningkatkan kemampuan proses dan mengurangi variabilitas dan cacat
produk dengan meningkatkan desain, pemahaman, dan kontrol produk dan proses
 3. Untuk meningkatkan pengembangan produk dan efisiensi manufaktur
4. Untuk meningkatkan analisis akar penyebab dan manajemen perubahan pasca-
persetujuan
Di bawah QbD, tujuan-tujuan ini seringkali dapat dicapai dengan menghubungkan
kualitas produk dengan kinerja klinis yang diinginkan dan kemudian merancang formulasi
dan proses manufaktur yang kuat untuk secara konsisten memberikan kualitas produk yang
diinginkan
Sejak dimulainya QbD farmasi, FDA telah membuat kemajuan yang signifikan dalam
mencapai tujuan pertama: spesifikasi kualitas berbasis kinerja. Beberapa contoh kebijakan
FDA termasuk pemberian tablet dan ukuran manik dalam kapsul berlabel percikan (14,15).
Diskusi FDA baru-baru ini mengenai batas potensi yang diuji untuk obat indeks terapi sempit
dan atribut fisik dari produk obat generik mencerminkan tren ini (16). Meskipun demikian,
harus diakui bahwa dokumen ICH (3-9) tidak secara eksplisit mengakui spesifikasi berbasis
kinerja klinis sebagai tujuan QbD, meskipun ini diakui dalam makalah ilmiah terbaru (10).
Tujuan kedua dari QbD farmasi adalah untuk meningkatkan kemampuan proses dan
mengurangi variabilitas produk yang sering mengarah pada cacat produk, penolakan, dan
penarikan kembali. Untuk mencapai tujuan ini diperlukan produk dan proses yang dirancang
dengan kuat. Selain itu, peningkatan pemahaman produk dan proses dapat memfasilitasi
identifikasi dan pengendalian faktor-faktor yang mempengaruhi kualitas produk obat. Setelah
persetujuan regulator, upaya harus terus meningkatkan proses untuk mengurangi variabilitas
produk, cacat, penolakan, dan penarikan kembali.
QbD menggunakan pendekatan sistematis untuk desain dan pengembangan produk.
Dengan demikian, meningkatkan kemampuan pengembangan, kecepatan, dan desain
formulasi. Selain itu, ini mentransfer sumber daya dari mode korektif hilir ke mode proaktif
hulu. Ini meningkatkan kemampuan pabrikan untuk mengidentifikasi akar penyebab
kegagalan produksi. Oleh karena itu, meningkatkan pengembangan produk dan efisiensi
manufaktur adalah tujuan ketiga farmasi QbD.
Tujuan akhir QbD adalah untuk meningkatkan analisis akar penyebab dan manajemen
perubahan pasca-persetujuan. Tanpa pemahaman produk dan proses yang baik, kemampuan
untuk meningkatkan dan melakukan analisis akar penyebab secara efisien terbatas dan
membutuhkan generasi set data tambahan pada skala yang diusulkan lebih besar. Panduan
perubahan FDA (17,18) menyediakan kerangka kerja untuk perubahan pasca-persetujuan.
Baru-baru ini, FDA mengeluarkan pedoman yang dimaksudkan untuk mengurangi
persyaratan pengarsipan peraturan untuk perubahan manufaktur, kimia, dan pasca-
persetujuan khusus risiko rendah (CMC) (19).
UNSUR-UNSUR KUALITAS FARMASI OLEH DESAIN
Dalam pendekatan QbD farmasi untuk pengembangan produk, pemohon
mengidentifikasi karakteristik yang sangat penting untuk kualitas dari perspektif pasien,
menerjemahkannya ke atribut kualitas produk kritis (CQA), dan membangun hubungan
antara variabel formulasi / pembuatan dan CQA untuk secara konsisten memberikan produk
obat dengan CQA tersebut kepada pasien. QbD terdiri dari elemen-elemen berikut:
1. Profil produk target kualitas (QTPP) yang mengidentifikasi atribut kualitas kritis
(CQA) dari produk obat
2. Desain dan pemahaman produk termasuk identifikasi atribut material kritis (CMA)
3. Desain proses dan pemahaman termasuk identifikasi parameter proses kritis (CPP)
dan pemahaman menyeluruh tentang prinsip peningkatan, menghubungkan CMA dan
CPP dengan CQA
4. Strategi kontrol yang mencakup spesifikasi untuk zat obat, eksipien, dan produk obat
serta kontrol untuk setiap langkah dari proses pembuatan
5. Kemampuan proses dan peningkatan berkelanjutan
Profil Produk Sasaran Kualitas yang Mengidentifikasi Atribut Kualitas Penting dari
Produk Obat
QTPP adalah ringkasan prospektif dari karakteristik kualitas suatu produk obat yang
idealnya akan dicapai untuk memastikan kualitas yang diinginkan, dengan
mempertimbangkan keamanan dan kemanjuran produk obat tersebut. QTPP membentuk
dasar desain untuk pengembangan produk. Pertimbangan untuk dimasukkan dalam QTPP
dapat mencakup hal-hal berikut (3):
 Penggunaan yang dimaksudkan dalam pengaturan klinis, rute pemberian, bentuk
sediaan, dan sistem pengiriman
 Kekuatan dosis
 Sistem penutupan kontainer
 Pelepasan atau pengiriman bagian terapi dan atribut yang memengaruhi karakteristik
farmakokinetik (mis., Disolusi dan kinerja aerodinamik) yang sesuai dengan bentuk
sediaan produk obat yang sedang dikembangkan
 Kriteria kualitas produk obat (mis. Sterilitas, kemurnian, stabilitas, dan pelepasan
obat) sesuai untuk produk yang dipasarkan dimaksud
Identifikasi CQA dari produk obat adalah langkah selanjutnya dalam pengembangan
produk obat. CQA adalah sifat fisik, kimia, biologis, atau mikrobiologis atau karakteristik
bahan keluaran termasuk produk obat jadi yang harus berada dalam batas, rentang, atau
distribusi yang sesuai untuk memastikan kualitas produk yang diinginkan (3). Atribut kualitas
produk obat dapat mencakup identitas, pengujian, keseragaman konten, produk degradasi,
pelarut residu, pelepasan atau pembubaran obat, kadar air, batas mikroba, dan atribut fisik
seperti warna, bentuk, ukuran, bau, konfigurasi skor, dan kerapuhan. Atribut ini bisa kritis
atau tidak kritis. Kekritisan suatu atribut terutama didasarkan pada tingkat keparahan
kerugian pada pasien jika produk berada di luar rentang yang dapat diterima untuk atribut
tersebut. Probabilitas kejadian, kemampuan deteksi, atau kemampuan kontrol tidak
memengaruhi kritikalitas atribut.
Tampak jelas bahwa produk baru harus didefinisikan secara memadai sebelum
pekerjaan pengembangan dimulai. Namun, selama bertahun-tahun, nilai predefining
karakteristik target produk obat sering diremehkan. Akibatnya, kurangnya QTPP yang
terdefinisi dengan baik telah mengakibatkan waktu yang terbuang dan sumber daya yang
berharga. Sebuah makalah baru-baru ini oleh Raw et al. (12) menggambarkan pentingnya
mendefinisikan QTPP yang benar sebelum melakukan pengembangan apa pun. Juga, contoh
QbD mencontohkan identifikasi dan penggunaan QTPP (20-22).
Desain dan Pemahaman Produk
Selama bertahun-tahun, fokus QbD adalah pada desain proses, pemahaman, dan
kontrol, sebagaimana dibahas dalam panduan ICH Q8 (R2) (3). Harus ditekankan bahwa
desain, pemahaman, dan kontrol produk sama pentingnya. Desain produk menentukan
apakah produk tersebut dapat memenuhi kebutuhan pasien, yang dikonfirmasi dengan studi
klinis. Desain produk juga menentukan apakah produk mampu mempertahankan kinerjanya
melalui masa simpannya, yang dikonfirmasi dengan studi stabilitas. Jenis pemahaman produk
ini bisa mencegah beberapa kegagalan stabilitas historis.
Tujuan utama dari desain dan pemahaman produk adalah untuk mengembangkan
produk yang kuat yang dapat memberikan yang diinginkan
QTPP selama umur simpan produk. Desain produk terbuka dan memungkinkan banyak jalur
desain. Elemen kunci dari desain dan pemahaman produk meliputi yang berikut:
 Karakterisasi fisik, kimia, dan biologis zat obat
 Identifikasi dan pemilihan jenis dan tingkat eksipien, dan pengetahuan tentang
variabilitas eksipien intrinsik
 Interaksi obat dan eksipien
  Optimalisasi formulasi dan identifikasi CMA dari eksipien dan zat obat
Untuk merancang dan mengembangkan produk obat kuat yang memiliki CQA yang
dimaksudkan, seorang ilmuwan pengembangan produk harus memberikan pertimbangan
serius terhadap sifat fisik, kimia, dan biologis dari zat obat. Sifat fisik meliputi deskripsi fisik
(distribusi ukuran partikel dan morfologi partikel), polimorfisme dan transformasi bentuk,
kelarutan dalam air sebagai fungsi dari pH, laju disolusi intrinsik, higroskopisitas, dan titik
lebur. Polimorfisme padat farmasi, misalnya, baru-baru ini mendapat banyak perhatian
karena dapat memengaruhi kelarutan, disolusi, stabilitas, dan manufakturabilitas. Sifat kimia
termasuk pKa, stabilitas kimia dalam keadaan padat dan dalam larutan, serta stabilitas
fotolitik dan oksidatif. Sifat biologis meliputi koefisien partisi, permeabilitas membran, dan
bioavailabilitas.
Eksipien farmasi adalah komponen produk obat selain bahan farmasi aktif. Eksipien
dapat (1) membantu dalam pemrosesan bentuk sediaan selama pembuatannya; (2)
melindungi, mendukung, atau meningkatkan stabilitas, bioavailabilitas, atau penerimaan
pasien; (3) membantu dalam identifikasi produk; atau (4) meningkatkan atribut lain dari
keseluruhan keamanan, efektivitas, atau pengiriman obat selama penyimpanan atau
penggunaan (23). Mereka diklasifikasikan berdasarkan fungsi yang mereka lakukan dalam
bentuk sediaan farmasi. Di antara 42 kategori eksipien fungsional yang tercantum dalam USP
/ NF (24), eksipien yang umum digunakan termasuk pengikat, disintegrants, pengisi
(pengencer), pelumas, glidant (penambah aliran), alat bantu kompresi, warna, pemanis,
pengawet, zat suspensi / dispersing, pH pengubah / penyangga, agen tonisitas, pembentuk
film / pelapis, rasa, dan tinta cetak. Basis data bahan-bahan tidak aktif FDA (25)
mencantumkan batas keamanan eksipien berdasarkan penggunaan sebelumnya dalam produk
obat yang disetujui FDA.
Dipahami bahwa eksipien dapat menjadi sumber utama variabilitas. Terlepas dari
kenyataan bahwa eksipien dapat mengubah stabilitas, manufakturabilitas, dan ketersediaan
hayati produk obat, prinsip umum pemilihan eksipien tidak didefinisikan dengan baik, dan
eksipien sering dipilih secara ad hoc tanpa pengujian kompatibilitas eksipien obat yang
sistematis. Untuk menghindari pemborosan bahan yang mahal dan penundaan waktu, ICH Q8
(R2) merekomendasikan studi kompatibilitas eksipien obat untuk memfasilitasi prediksi awal
kompatibilitas (3). Studi kompatibilitas penerima obat yang sistematis menawarkan beberapa
keuntungan sebagai berikut: meminimalkan kegagalan stabilitas yang tidak terduga yang
biasanya mengarah pada peningkatan waktu dan biaya pengembangan, memaksimalkan
stabilitas formulasi dan karenanya umur simpan produk obat, dan meningkatkan pemahaman
interaksi penerima obat yang dapat membantu dengan analisis akar penyebab jika terjadi
masalah stabilitas.
Studi optimisasi formulasi sangat penting dalam mengembangkan formulasi yang
kuat yang tidak berada di ambang kegagalan. Tanpa studi optimasi, formulasi lebih mungkin
berisiko tinggi karena tidak diketahui apakah perubahan dalam formulasi itu sendiri atau
dalam sifat bahan baku akan secara signifikan mempengaruhi kualitas dan kinerja produk
obat, seperti yang ditunjukkan dalam contoh terbaru (26,27) ). Studi optimasi formulasi
memberikan informasi penting berikut ini:
 Keteguhan formulasi termasuk membangun hubungan fungsional antara CQA dan
CMA
 Identifikasi CMA dari bahan obat, eksipien, dan bahan dalam proses
 Pengembangan strategi kontrol untuk zat dan eksipien obat
Dalam pendekatan QbD, itu bukan jumlah studi optimasi yang dilakukan tetapi lebih
pada relevansi studi dan kegunaan pengetahuan yang diperoleh untuk merancang produk obat
berkualitas yang sangat penting. Dengan demikian, QbD tidak sama dengan desain
eksperimen (DoE), tetapi yang terakhir bisa menjadi komponen penting dari QbD.
 Substansi obat, eksipien, dan bahan dalam proses mungkin memiliki banyak CMA.
CMA adalah sifat fisik, kimia, biologis, atau mikrobiologis atau karakteristik bahan input
yang harus berada dalam batas yang sesuai, kisaran, atau distribusi untuk memastikan
kualitas yang diinginkan dari zat obat, eksipien, atau bahan dalam proses. Untuk tujuan
makalah ini, CMA dianggap berbeda dari CQA dalam bahwa CQA adalah untuk bahan
output termasuk intermediet produk dan produk obat jadi sementara CMAs adalah untuk
bahan input termasuk zat obat dan eksipien. CQA perantara mungkin menjadi CMA
perantara yang sama untuk langkah pembuatan hilir.
Karena ada banyak atribut zat obat dan eksipien yang berpotensi mempengaruhi CQA
antara dan produk obat jadi, itu tidak realistis bahwa seorang ilmuwan formulasi menyelidiki
semua atribut bahan yang diidentifikasi selama studi optimasi formulasi. Oleh karena itu,
penilaian risiko akan berharga dalam memprioritaskan atribut material mana yang
memerlukan studi lebih lanjut. Penilaian harus meningkatkan pengetahuan ilmiah umum dan
keahlian perumus. Atribut material sangat penting ketika perubahan realistis pada atribut
material tersebut dapat memiliki dampak yang signifikan pada kualitas material output.
Pemahaman produk mencakup kemampuan untuk menghubungkan input CMA ke output
CQA. Langkah-langkah yang diambil untuk mendapatkan pemahaman produk dapat meliputi
yang berikut:
1. Identifikasi semua atribut bahan masukan yang diketahui yang mungkin dapat
berdampak pada kinerja produk
2. Gunakan penilaian risiko dan pengetahuan ilmiah untuk mengidentifikasi atribut
berpotensi risiko tinggi
3. Tetapkan level atau rentang atribut material yang berpotensi berisiko tinggi ini
4. Desain dan lakukan eksperimen, menggunakan DoE bila perlu
5. Analisis data eksperimental dan, jika memungkinkan, terapkan model prinsip pertama
untuk menentukan apakah suatu atribut sangat penting
6. Kembangkan strategi kontrol. Untuk atribut material kritis, tentukan rentang yang
dapat diterima. Untuk atribut material nonkritis, rentang yang dapat diterima adalah
rentang yang diselidiki. Ketika lebih dari satu eksipien terlibat, kisaran yang dapat
diterima ini dapat disebut ruang desain formulasi
Desain Proses dan Pemahaman
Proses pembuatan farmasi biasanya terdiri dari serangkaian unit operasi untuk
menghasilkan produk berkualitas yang diinginkan. Unit operasi dapat dieksekusi dalam mode
batch atau dalam proses manufaktur terus menerus. Operasi unit adalah aktivitas diskrit yang
melibatkan perubahan fisik atau kimia, seperti pencampuran, penggilingan, granulasi,
pengeringan, kompresi, dan pelapisan. Suatu proses umumnya dianggap dipahami dengan
baik ketika (1) semua sumber kritis dari variabilitas diidentifikasi dan dijelaskan, (2)
variabilitas dikelola oleh proses, dan (3) atribut kualitas produk dapat diprediksi secara akurat
dan andal (28).
Parameter proses disebut sebagai parameter operasi input (mis., Kecepatan dan laju
aliran) atau variabel status proses (mis., Suhu dan tekanan) dari langkah proses atau unit
operasi. Parameter proses sangat penting ketika variabilitasnya berdampak pada atribut
kualitas kritis dan oleh karena itu harus dipantau atau dikendalikan untuk memastikan proses
menghasilkan kualitas yang diinginkan. Di bawah definisi ini, keadaan proses tergantung
pada CPP dan CMA dari bahan input. Tabel I mencantumkan operasi unit manufaktur yang
khas, atribut material, parameter proses, dan atribut kualitas untuk bentuk sediaan oral padat.
Ketangguhan proses adalah kemampuan suatu proses untuk memberikan kualitas dan
kinerja produk obat yang dapat diterima sambil mentolerir variabilitas dalam proses dan input
bahan (29). Efek variasi dalam parameter proses dan atribut material diselidiki dalam studi
ketahanan proses. Analisis percobaan ini mengidentifikasi CPP yang dapat mempengaruhi
kualitas produk obat dan menetapkan batas untuk CPP ini (dan CMA) di mana kualitas
produk obat terjamin. Hubungan antara input CMA dan CPP dan output CQA ditunjukkan
pada Gambar. 1.
Langkah-langkah untuk membangun pemahaman proses sangat mirip dengan
pemahaman produk dan mencakup yang berikut:
1. Identifikasi semua kemungkinan parameter proses yang diketahui yang dapat
memengaruhi kinerja proses
2. Gunakan penilaian risiko dan pengetahuan ilmiah untuk mengidentifikasi parameter
berpotensi risiko tinggi
3. Tetapkan level atau rentang parameter berpotensi risiko tinggi ini
4. Desain dan lakukan eksperimen, menggunakan DoE bila perlu
5. Analisis data eksperimental dan, jika mungkin, tentukan skalabilitas dan terapkan
model prinsip pertama untuk menentukan apakah parameter proses sangat penting.
Tautkan CMA dan CPP ke CQA bila memungkinkan.
6. Kembangkan strategi kontrol. Untuk parameter kritis, tentukan rentang yang dapat
diterima. Untuk parameter nonkritis, rentang yang dapat diterima adalah rentang yang
diselidiki. Ketika lebih dari satu parameter proses atau atribut material terlibat,
rentang yang dapat diterima yang ditetapkan ini dapat disebut ruang desain proses
Sementara mengembangkan strategi untuk menyelidiki baik desain produk dan
pemahaman dan desain proses dan pemahaman, studi dapat dirancang sedemikian rupa
sehingga tujuan produk dan pemahaman proses dicapai secara bersamaan. Selain itu,
hubungan interaktif (atau saling tergantung) antara atribut material, parameter proses, dan
atribut produk dapat lebih mudah dikembangkan ketika analisis tersebut dilakukan dalam
studi eksperimental yang dirancang dan dirancang dengan cermat.
ICH Q8 (R2) mendefinisikan ruang desain sebagai kombinasi multidimensi dan
interaksi variabel input (mis., Atribut material) dan parameter proses yang telah ditunjukkan
untuk memberikan jaminan kualitas (3). Pergerakan parameter yang terjadi dalam ruang
desain tidak dikenakan pemberitahuan pengaturan. Namun, perpindahan dari ruang desain
dianggap sebagai perubahan dan biasanya akan memulai proses perubahan setelah
persetujuan. Ruang desain diusulkan oleh pemohon dan tunduk pada penilaian dan
persetujuan peraturan. Dengan demikian, ruang desain adalah hasil langsung dari analisis
data DoE atau model yang divalidasi seperti model prinsip pertama.
Ruang desain mungkin tergantung pada skala dan peralatan. Oleh karena itu, ruang
desain yang ditentukan pada skala laboratorium mungkin perlu dibenarkan untuk digunakan
pada skala komersial. Pendekatan untuk pembenaran dapat mencakup pertimbangan
geometris, pertimbangan kinematik, perpindahan panas dan massa, atau angka tanpa dimensi
serta verifikasi berkelanjutan selama manufaktur komersial. Dibenarkan karena pemahaman
mekanistik operasi unit farmasi mungkin terbatas dan peningkatan sebagian besar didasarkan
pada aturan umum dan pendekatan coba-coba; namun, ketika pemahaman mekanistik atau
model empiris yang andal (mis., pemahaman proses yang luas) ada, maka ruang desain dapat
diterjemahkan dalam skala.
Produk farmasi sering diproduksi oleh kombinasi unit operasi. Misalnya, tablet yang
disiapkan dengan kompresi langsung mungkin hanya melibatkan pencampuran dan kompresi.
Namun, ketika tablet disiapkan dengan granulasi basah, unit operasi dapat melibatkan
pencampuran, granulasi, penggilingan basah, pengeringan, penggilingan kering,
pencampuran untuk pelumasan, kompresi, pelapisan, dan pengemasan. Dalam kasus seperti
itu, output dari operasi unit pertama menjadi input dari operasi unit berikutnya. Pemahaman
proses dapat dilakukan pada setiap unit operasi atau kombinasi operasi unit untuk
menentukan CMA, CPP, dan CQA. Gambar 2 menunjukkan contoh bagaimana CMA dan
CPP ditentukan, menggunakan contoh bentuk sediaan lepas langsung (20).
Strategi Pengendalian
Pengetahuan yang diperoleh melalui studi pembangunan yang dirancang dengan tepat
memuncak dalam pembentukan strategi kontrol. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 3,
strategi kontrol dapat mencakup tiga level kontrol sebagai berikut:
Level 1 menggunakan kontrol teknik otomatis untuk memantau CQA dari bahan
output secara real time. Level kontrol ini adalah yang paling adaptif. Atribut material input
dipantau dan parameter proses secara otomatis disesuaikan untuk memastikan bahwa CQA
secara konsisten sesuai dengan kriteria penerimaan yang ditetapkan. Kontrol Level 1 dapat
memungkinkan pengujian rilis real-time dan memberikan tingkat jaminan kualitas yang lebih
tinggi dibandingkan dengan pengujian produk akhir tradisional. Perlu dicatat bahwa adopsi
teknologi analitik proses (PAT) bukan satu-satunya cara untuk mengimplementasikan
pengujian rilis real-time (misalnya, penggunaan model prediktif sebagai pengganti untuk uji
rilis tradisional, di mana model dapat didefinisikan dalam hal pengukuran dalam proses
tradisional).
Level 2 terdiri dari kontrol farmasi dengan pengujian produk akhir yang dikurangi dan
atribut material yang fleksibel dan parameter proses dalam ruang desain yang ditetapkan.
QbD mendorong pemahaman produk dan proses dan memfasilitasi identifikasi sumber-
sumber variabilitas yang berdampak pada kualitas produk. Memahami dampak variabilitas
terhadap bahan dalam proses, pemrosesan hilir, dan kualitas produk obat memberikan
kesempatan untuk mengalihkan kontrol ke hulu dan untuk mengurangi ketergantungan pada
pengujian produk akhir (3).
Level 3 adalah level kontrol yang secara tradisional digunakan dalam industri farmasi.
Strategi kontrol ini bergantung pada pengujian produk akhir yang ekstensif dan atribut
material yang dibatasi dengan ketat serta parameter proses. Karena karakterisasi terbatas dari
sumber variabilitas dan pemahaman yang tidak memadai tentang dampak CMA dan CPP
pada CQA produk obat, setiap perubahan signifikan dalam hal ini memerlukan pengawasan
peraturan. Sumber daya industri dan peraturan yang signifikan dihabiskan untuk membahas
isu-isu terkait dengan variabilitas yang dapat diterima, perlunya kontrol tambahan, dan
penetapan kriteria penerimaan.
Pada kenyataannya, pendekatan hybrid yang menggabungkan level 1 dan 2 dapat
digunakan. ICH Q8 (R2) (3) mendefinisikan strategi kontrol sebagai satu set kontrol yang
terencana, berasal dari produk saat ini dan pemahaman proses yang memastikan kinerja
proses dan kualitas produk. Kontrol dapat mencakup parameter dan atribut yang terkait
dengan zat dan bahan obat serta komponen obat, kondisi operasi fasilitas dan peralatan,
kontrol dalam proses, spesifikasi produk jadi, dan metode serta frekuensi terkait pemantauan
dan kontrol. Strategi kontrol dapat mencakup, tetapi tidak terbatas pada, hal-hal berikut (3):
 Kontrol atribut bahan masukan (mis., Zat obat, eksipien, bahan proses, dan bahan
kemasan primer) berdasarkan pemahaman tentang dampaknya terhadap kemampuan
proses atau kualitas produk
 Spesifikasi Produk
 Kontrol untuk operasi unit yang berdampak pada pemrosesan hilir atau kualitas
produk (mis., Dampak pengeringan terhadap degradasi dan distribusi ukuran partikel
granulat pada pembubaran)
 Pengujian rilis dalam-proses atau rilis waktu-nyata sebagai pengganti pengujian
produk akhir (mis., Pengukuran dan kontrol CQA selama pemrosesan)
 Program pemantauan (mis., Pengujian produk lengkap secara berkala) untuk
memverifikasi model prediksi multivarian
Kemampuan Proses dan Peningkatan Berkesinambungan
Kemampuan proses mengukur variabilitas inheren dari proses stabil yang berada
dalam keadaan kontrol statistik dalam kaitannya dengan kriteria penerimaan yang ditetapkan.
Tabel II menunjukkan definisi, formula perhitungan, dan deskripsi indeks kemampuan proses
(30) yang berguna untuk memantau kinerja proses manufaktur farmasi. Perhitungan
berdasarkan variabilitas yang melekat karena penyebab umum dari proses yang stabil (yaitu,
dalam keadaan kontrol statistik) menghasilkan indeks kemampuan proses (Cp dan Cpk).
Ketika proses belum ditunjukkan dalam keadaan kontrol statistik, perhitungan harus
didasarkan pada standar deviasi sampel dari semua individu (diamati) sampel yang diambil
selama periode waktu yang lebih lama; hasilnya adalah indeks kinerja proses (Pp dan Ppk).
Keadaan kontrol statistik dicapai ketika proses tidak menunjukkan pola atau tren yang dapat
dideteksi, sehingga variasi yang terlihat dalam data diyakini acak dan melekat pada proses
(31).
Ketika suatu proses tidak dalam keadaan kontrol statistik, itu karena proses tersebut
tunduk pada sebab khusus (sumber variasi yang terputus-putus dalam suatu proses).
Penyebab khusus dapat memunculkan variabilitas jangka pendek dari proses atau dapat
menyebabkan pergeseran jangka panjang atau pergeseran rata-rata proses. Penyebab khusus
juga dapat membuat pergeseran sementara atau lonjakan proses artinya. Di sisi lain, penyebab
umum adalah sumber variasi inheren yang acak, selalu ada, dan memengaruhi setiap hasil
proses. Dalam proses pengembangan QbD, pemahaman produk dan proses yang diperoleh
selama pengembangan farmasi harus menghasilkan identifikasi awal dan mitigasi sumber
potensial variasi penyebab umum melalui strategi kontrol. Proses pembuatan akan bergerak
ke arah kontrol statistik, dan, begitu ada, pabrikan akan terus meningkatkan kemampuan
proses dengan mengurangi atau menghilangkan beberapa penyebab acak yang ada dan / atau
menyesuaikan rata-rata proses menuju nilai target yang diinginkan untuk manfaat dari pasien.
Dalam pendekatan non-QbD, variasi penyebab umum lebih mungkin ditemukan selama
produksi komersial dan dapat mengganggu produksi komersial dan menyebabkan kekurangan
obat ketika itu akan memerlukan analisis akar penyebab.
Kemampuan proses dapat digunakan untuk mengukur peningkatan proses melalui
upaya peningkatan berkelanjutan yang fokus pada menghilangkan sumber variabilitas yang
melekat dari kondisi operasi proses dan kualitas bahan baku. Pemantauan yang sedang
berlangsung dari data proses untuk Cpk dan langkah-langkah lain dari kontrol proses statistik
juga akan mengidentifikasi ketika variasi khusus terjadi yang perlu diidentifikasi dan
tindakan korektif dan pencegahan dilaksanakan.
Peningkatan berkelanjutan adalah serangkaian kegiatan yang dilakukan pelamar untuk
meningkatkan kemampuannya memenuhi persyaratan. Perbaikan berkelanjutan biasanya
memiliki lima fase sebagai berikut (32):
 Tentukan masalah dan tujuan proyek, khususnya
 Mengukur aspek-aspek kunci dari proses saat ini dan mengumpulkan data yang
relevan
 Menganalisa data untuk menyelidiki dan memverifikasi hubungan sebab-akibat.
Tentukan apa hubungannya, dan usahakan untuk memastikan bahwa semua faktor
telah dipertimbangkan. Cari akar penyebab cacat jika ada.
 Memperbaiki atau mengoptimalkan proses saat ini berdasarkan analisis data
menggunakan teknik seperti desain eksperimen untuk menciptakan proses baru di
masa depan. Menyiapkan uji coba berjalan untuk menetapkan kemampuan proses.
 Kontrol proses negara di masa depan untuk memastikan bahwa setiap penyimpangan
dari target diperbaiki sebelum mereka menghasilkan cacat. Menerapkan sistem
kontrol seperti kontrol proses statistik, papan produksi, tempat kerja visual, dan terus
memantau proses.
Selain itu, peningkatan berkelanjutan dapat diterapkan pada produk lawas. Produk
lawas biasanya memiliki sejumlah besar data pabrikan historis. Menggunakan analisis
multivariat untuk memeriksa data dapat mengungkap gangguan utama dalam bentuk
variabilitas dalam bahan baku dan parameter proses. Peningkatan berkelanjutan dapat dicapai
dengan mengurangi dan mengendalikan variabilitas ini. Proses yang lebih baru terkait dengan
ruang desain memfasilitasi peningkatan proses yang berkelanjutan karena pelamar akan
memiliki fleksibilitas peraturan untuk bergerak dalam ruang desain (ICH Q8).
KUALITAS FARMASI DENGAN ALAT DESAIN
Pengetahuan Sebelumnya
Meskipun tidak didefinisikan secara resmi, istilah "pengetahuan sebelumnya" telah
banyak digunakan dalam lokakarya, seminar, dan presentasi. Dalam pengajuan peraturan,
pelamar sering berusaha untuk menggunakan pengetahuan sebelumnya sebagai alasan "sah"
untuk penggantian justifikasi ilmiah atau melakukan studi ilmiah yang diperlukan.
Pengetahuan dapat didefinisikan sebagai keakraban dengan seseorang atau sesuatu,
yang dapat mencakup informasi, fakta, deskripsi, dan / atau keterampilan yang diperoleh
melalui pengalaman atau pendidikan. Kata "sebelum" dalam istilah "pengetahuan awal" tidak
hanya berarti "sebelumnya," tetapi juga terkait dengan kepemilikan dan kerahasiaan, tidak
tersedia untuk umum. Jadi, untuk tujuan makalah ini, pengetahuan sebelumnya hanya bisa
diperoleh melalui pengalaman, bukan pendidikan. Pengetahuan yang diperoleh melalui
pendidikan atau literatur publik dapat disebut pengetahuan publik. Pengetahuan sebelumnya
dalam kerangka QbD umumnya mengacu pada pengetahuan yang berasal dari pengalaman
sebelumnya yang tidak ada dalam literatur yang tersedia untuk umum. Pengetahuan
sebelumnya mungkin merupakan informasi hak milik, pemahaman, atau keterampilan yang
diperoleh pelamar melalui studi sebelumnya.
Tugas beresiko
Manajemen risiko kualitas ICH Q9 menunjukkan bahwa “pembuatan dan penggunaan
produk obat, termasuk komponennya, tentu memerlukan beberapa tingkat risiko.… Evaluasi
risiko terhadap kualitas harus didasarkan pada pengetahuan ilmiah dan pada akhirnya terkait
dengan perlindungan produk tersebut. pasien dan tingkat upaya, formalitas, dan dokumentasi
dari proses manajemen risiko kualitas harus sepadan dengan tingkat risiko (4). "Tujuan dari
ICH Q9 adalah untuk menawarkan pendekatan sistematis untuk manajemen risiko kualitas
dan tidak secara khusus membahas penilaian risiko dalam pengembangan produk. Namun,
alat penilaian risiko yang diidentifikasi dalam ICH Q9 juga berlaku untuk penilaian risiko
dalam pengembangan produk.
Tujuan penilaian risiko sebelum studi pengembangan adalah untuk mengidentifikasi
formulasi yang berpotensi risiko tinggi dan variabel proses yang dapat berdampak pada
kualitas produk obat. Ini membantu untuk memprioritaskan studi mana yang perlu dilakukan
dan seringkali didorong oleh kesenjangan pengetahuan atau ketidakpastian. Hasil studi
menentukan variabel mana yang kritis dan mana yang tidak, yang memfasilitasi pembentukan
strategi kontrol. Hasil dari penilaian risiko adalah untuk mengidentifikasi variabel yang akan
diselidiki secara eksperimental. ICH Q9 (4) menyediakan daftar lengkap alat penilaian risiko
umum sebagai berikut:
 Metode fasilitasi manajemen risiko dasar (diagram alur, lembar periksa, dll.)
 Analisis pohon kesalahan
 Pemeringkatan dan penyaringan risiko
 Analisis bahaya awal
 Analisis bahaya dan titik kontrol kritis
 Analisis efek mode kegagalan
 Mode kegagalan, efek, dan analisis kekritisan
 Analisis pengoperasian bahaya
 Alat pendukung statistik
Mungkin tepat untuk mengadaptasi alat-alat ini untuk digunakan di area spesifik yang
berkaitan dengan zat obat dan kualitas produk obat.
Model Mekanis, Desain Eksperimen, dan Analisis Data
Pemahaman produk dan proses adalah elemen kunci dari QbD. Untuk mencapai
tujuan ini, selain model mekanistik, DoE adalah alat yang sangat baik yang memungkinkan
para ilmuwan farmasi untuk secara sistematis memanipulasi faktor-faktor sesuai dengan
desain yang ditentukan sebelumnya. DoEalso juga mengungkapkan hubungan antara faktor
input dan respons keluaran. Serangkaian tes terstruktur dirancang di mana perubahan
terencana dibuat untuk variabel input dari suatu proses atau sistem. Efek dari perubahan ini
pada output yang telah ditentukan kemudian dinilai. Kekuatan DoEover pendekatan univariat
tradisional untuk studi pembangunan adalah kemampuan untuk mengungkap dengan benar
bagaimana faktor-faktor secara bersama-sama mempengaruhi respon output. DoE juga
memungkinkan kita untuk mengukur syarat interaksi variabel. DoE penting sebagai cara
formal untuk memaksimalkan informasi yang diperoleh sambil meminimalkan sumber daya
yang diperlukan. Studi DoE dapat diintegrasikan dengan studi berbasis mekanisme untuk
memaksimalkan pemahaman produk dan proses.
Ketika DoE diterapkan pada formulasi atau pengembangan proses, variabel input
meliputi atribut bahan (misalnya, ukuran partikel) bahan mentah atau eksipien dan parameter
proses (misalnya, kecepatan tekan atau laju semprotan), sedangkan output adalah atribut
kualitas kritis dari dalam. - Bahan proses atau produk obat akhir (misalnya, keseragaman
campuran, ukuran partikel atau distribusi ukuran partikel granula, uji tablet, keseragaman
konten, atau pelepasan obat). DoE dapat membantu mengidentifikasi kondisi optimal, CMA,
CPP, dan, pada akhirnya, ruang desain. Ilmuwan FDA telah menunjukkan penggunaan DoE
dalam desain produk dan proses dalam publikasi terbaru (33-39).
Proses Teknologi Analitik
Penerapan PAT dapat menjadi bagian dari strategi kontrol (28). ICH Q8 (R2)
mengidentifikasi penggunaan PAT untuk memastikan bahwa proses tetap dalam ruang desain
yang ditetapkan (3). PAT dapat menyediakan pemantauan CPP, CMA, atau CQA yang
berkesinambungan untuk membuat keputusan go / no go dan untuk menunjukkan bahwa
proses tersebut dipertahankan dalam ruang desain. Pengujian dalam proses, CMA, atau CQA
juga dapat diukur secara online atau sejajar dengan PAT. Kedua aplikasi PAT ini lebih efektif
dalam mendeteksi kegagalan daripada pengujian produk akhir saja. Dalam proses yang lebih
kuat, PAT dapat mengaktifkan kontrol aktif CMA dan / atau CPP, dan penyesuaian tepat
waktu parameter operasi jika variasi dalam lingkungan atau bahan masukan yang akan
berdampak buruk pada kualitas produk obat terdeteksi.
Penerapan PAT melibatkan empat komponen utama sebagai berikut (40):
 Akuisisi dan analisis data multivarian
 Memproses alat kimia analitik
 Pemantauan dan kontrol proses
 Optimalisasi proses berkelanjutan dan manajemen pengetahuan
Akuisisi dan analisis data multivariat membutuhkan pemahaman ilmiah yang membangun
tentang suatu proses dan mengidentifikasi atribut material kritis dan parameter proses yang
mempengaruhi kualitas produk dan mengintegrasikan pengetahuan ini ke dalam kontrol
proses, yang pada dasarnya sama dengan pemahaman proses dalam konteks QbD. Alat kimia
analitik proses memberikan data waktu nyata dan in situ tentang status proses. Analisis data
multivarian mengambil informasi mentah dari alat PAT dan menghubungkannya dengan
CQA. Berdasarkan hasil analisis data, kontrol proses menyesuaikan variabel kritis untuk
memastikan bahwa CQA terpenuhi. Informasi yang dikumpulkan tentang proses memberikan
dasar untuk optimasi proses lebih lanjut. Studi di laboratorium FDA menunjukkan janji
beberapa alat PAT dan pendekatan kemometrik (41-44).
KESIMPULAN
Tujuan penerapan QbD farmasi adalah untuk mengurangi variabilitas dan cacat produk,
sehingga meningkatkan pengembangan produk dan efisiensi manufaktur serta manajemen
perubahan pasca-persetujuan. Ini dicapai dengan merancang formulasi yang kuat dan proses
pembuatan dan menetapkan spesifikasi yang relevan secara klinis. Elemen-elemen kunci dari
QbD farmasi dapat mencakup QTPP, desain dan pemahaman produk, desain dan pemahaman
proses, dan peningkatan, strategi kontrol, dan peningkatan berkelanjutan. Pengetahuan
sebelumnya, penilaian risiko, DoE, dan PAT adalah alat untuk memfasilitasi implementasi
QbD. Akhirnya, kemampuan produk dan proses dinilai dan terus ditingkatkan setelah
persetujuan selama manajemen siklus hidup produk.