Machine Translated by Google

ilmu farmasi

Artikel

Evaluasi Parameter Formulasi Permeasi Ibuprofen

dari Penggunaan Formulasi Topikal
Membran Strat-M®
Pradeep Kumar Bolla 1,2 , Bradley A. Clark2, Abhishek Juluri
3,

Hanumanth Srikanth Cheruvu 4 dan Jwala Renukuntla 2,*

1
Departemen Teknik Biomedis, Sekolah Tinggi Teknik, Universitas Texas di El Paso, 500 W.
University Ave, El Paso, TX 79968, AS; pbolla@miners.utep.edu
2
Departemen Ilmu Farmasi Dasar, Sekolah Farmasi Fred Wilson, High Point University, High Point, NC
27268, AS; bclark@highpoint.edu Departemen
3
Farmasi, Universitas Mississippi, Oxford, MS 38677, AS; abhishek3737@gmail.com
Departemen Farmasi,
4
Institut Nasional Pendidikan dan Penelitian Farmasi, Hyderabad 500037, India;
cheruvusrikanth@gmail.com * Korespondensi:
jrenukun@highpoint.edu; Telp: +1-336-841-9729

Diterima: 6 Desember 2019; Diterima: 11 Februari 2020; Diterbitkan: 13 Februari 2020

Abstrak: Pemberian obat topikal merupakan alternatif yang menarik dibandingkan metode
konvensional karena kelebihannya seperti pemberian non-invasif, bypass metabolisme first pass, dan
peningkatan kepatuhan pasien. Namun, beberapa faktor seperti kulit, sifat fisikokimia obat, dan
karakteristik pembawa mempengaruhi permeasi. Dalam suatu formulasi, faktor-faktor penting seperti
konsentrasi obat, keadaan fisik obat dalam formulasi, dan sifat organoleptik mempengaruhi fluks
melintasi kulit. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengembangkan dan menyelidiki sediaan
semipadat topikal (krim dan gel) dengan ibuprofen sebagai obat model dan menyelidiki pengaruh
berbagai parameter formulasi pada kinerja in-vitro melintasi membran Strat-M® menggunakan sel flow-
through. . Selain itu, stabilitas fisik formulasi yang dikembangkan diselidiki dengan mempelajari
viskositas, pH, dan kenampakan. Semua formulasi yang dikembangkan dalam penelitian ini memiliki
tampilan menarik dengan tekstur halus dan tidak ada tanda-tanda pemisahan. Viskositas dan pH
formulasi dapat diterima. Jumlah kumulatif obat yang terserap pada akhir 24 jam tertinggi untuk gel
bening (3% b/b ibuprofen; F6: 739,6 ± 36,1 µg/cm2 ) diikuti oleh krim dengan ibuprofen konsentrasi
tinggi dalam bentuk tersuspensi (5% b/b ; F3: 320,8 ± 17,53 µg/cm2 ), emulgel (3% b/b ibuprofen; F5:
178,5 ± 34,5 µg/cm2 ), dan krim dengan ibuprofen terlarut (3% b/b; F2A: 163,2 ± 9,36 µg/cm2 ). Hasil
dari penelitian ini menunjukkan bahwa permeasi ibuprofen dipengaruhi secara signifikan oleh
parameter formulasi seperti konsentrasi ibuprofen (3% vs. 5% b/b), keadaan fisik ibuprofen (larut vs.
tersuspensi), jenis formulasi (krim vs. gel). ), zat mukoadhesif, dan viskositas (tinggi vs. rendah).
Dengan demikian, temuan dari penelitian ini menunjukkan bahwa para ilmuwan formulasi farmasi
harus mengeksplorasi faktor-faktor penting ini selama pengembangan awal setiap produk obat topikal
baru untuk memenuhi profil target kualitas produk yang telah ditentukan sebelumnya.

Kata Kunci: krim topikal; gel topikal; emulgel; ibuprofen; formulasi topikal semi padat; perembesan;
Strat-M®; Sel aliran permegear; parameter formulasi; ketersediaan hayati topikal; Kualitas
Profil Produk Sasaran (QTPP); uji permeasi in-vitro (IVPT)

Farmasi 2020, 12, 151; doi:10.3390/farmasi12020151 www.mdpi.com/journal/pharmaceutics

Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 2 dari 19

1. Perkenalan
Pemberian obat topikal/transdermal mengacu pada pemberian obat melalui kulit dan merupakan
alternatif yang menarik dibandingkan metode konvensional seperti rute oral dan parenteral. Keuntungan
yang terkait dengan pemberian topikal/transdermal termasuk pemberian non-invasif, bypass
metabolisme lintas pertama, durasi kerja yang lebih lama, pengurangan frekuensi pemberian dosis,
kadar obat yang konstan dalam plasma, penurunan toksisitas obat/efek samping, peningkatan
kepatuhan pasien, dan lain-lain . 1–3]. Namun, kulit bertindak sebagai penghalang utama masuknya
obat-obatan dan senyawa asing karena adanya stratum korneum, lapisan tipis sel-sel mati kaya keratin
(15 µm) yang tertanam dalam lingkungan lipid rumit yang terbuat dari kolesterol, ceramide, dan asam
lemak bebas [4-6]. Selain itu, beberapa faktor lain seperti sifat fisikokimia obat (lipofilisitas, kelarutan,
berat atau ukuran molekul, dan ikatan hidrogen) dan karakteristik formulasi/kendaraan atau sistem
penghantaran obat mempengaruhi permeasi [7]. Untuk mengatasi tantangan ini, beberapa metode
fisik dan kimia telah digunakan untuk meningkatkan pengangkutan obat melalui kulit. Metode fisik
meliputi pendekatan seperti microneedles, ablasi termal, frekuensi radio, iontophoresis, jet cairan
balistik, laser, dan lain-lain [4,8-11]. Namun cara-cara tersebut diketahui menyebabkan iritasi pada kulit
akibat energi mekanik, termal, magnet, dan listrik [8]. Metode kimia meliputi penggunaan peningkat
penetrasi seperti propilen glikol, etanol, transcutol, dan lain-lain untuk meningkatkan transportasi obat
melalui kulit. Mereka meningkatkan difusi obat melalui kulit dengan berinteraksi dan mengubah struktur
kompleks kulit dan dengan demikian meningkatkan partisi obat ke dalam lapisan yang berbeda [12,13].
Beberapa peningkat penetrasi telah disetujui di pasaran, namun penerapannya dalam formulasi topikal
dan transdermal terbatas karena tidak ada pemahaman yang jelas tentang bagaimana agen ini
meningkatkan transportasi obat [14]. Selain peningkat penetrasi, beberapa eksipien/aditif lain seperti
pelarut, pelarut bersama, surfaktan, humektan, zat pengental, dan lain-lain digunakan dalam
pengembangan formulasi topikal/transdermal. Agen ini bertindak sebagai bahan tidak aktif dan
mengontrol tingkat penyerapan (aktivitas termodinamika dan koefisien partisi), menjaga viskositas dan
pH, meningkatkan stabilitas serta sifat organoleptik, dan meningkatkan sebagian besar formulasi
[ 15,16]. Mirip dengan bentuk sediaan lainnya, program pengembangan formulasi topikal juga
melibatkan pengembangan pra-formulasi, pengembangan formulasi, kinerja (in vitro dan in vivo), dan
stabilitas. Profil Produk Target Mutu (QTPP) yang dirancang dengan baik memberikan struktur untuk
memastikan bahwa ilmuwan formulasi memulai program pengembangan produk yang efisien namun
tetap mendefinisikan daftar semua informasi medis, teknis, dan ilmiah yang relevan yang diperlukan
untuk mencapai komersial yang diinginkan. hasil pembangunan [17]. Namun, para ilmuwan formulasi
menghadapi beberapa tantangan saat mengembangkan produk obat dengan QTPP yang diinginkan.
Dalam hal pengembangan produk topikal, mencapai fluks target merupakan sebuah tantangan karena bergantung pada
Penyerapan obat perkutan merupakan proses yang melibatkan langkah-langkah seperti (i)
pembubaran dan pelepasan obat dari pembawa/formulasi, (ii) partisi obat ke dalam stratum korneum,
(iii) difusi obat yang dilarutkan melintasi stratum korneum, dan (iv) penetrasi obat ke dalam lapisan
kulit [18]. Tujuan pengembangan formulasi obat topikal/transdermal adalah untuk mencapai fluks
maksimum pada kulit tanpa penumpukan obat. Faktor penting yang mempengaruhi fluks melintasi
kulit meliputi konsentrasi obat dalam pembawa/formulasi, keadaan fisik obat dalam formulasi, dan sifat
formulasi lainnya. Konsentrasi obat dalam formulasi penting karena peningkatan fluks yang proporsional
dapat dicapai dengan meningkatkan konsentrasi obat terlarut. Menurut hukum difusi Fick (Persamaan
(1)), pada konsentrasi yang lebih tinggi di atas kelarutan, kelebihan obat dalam formulasi bertindak
sebagai reservoir dan membantu mempertahankan fluks konstan untuk jangka waktu lama dan dengan
demikian meningkatkan permeasi [19]. Keadaan fisik obat dalam formulasi (obat terlarut vs obat
terdispersi/suspensi) juga dapat mempengaruhi permeasi secara signifikan . Diketahui bahwa fluks
yang lebih besar dicapai bila obat berada dalam bentuk terlarut dibandingkan dalam bentuk tersuspensi.
Peningkatan permeasi disebabkan oleh peningkatan aktivitas termodinamika dan partisi dengan obat
yang terlarut. Dengan demikian, sistem terlarut memiliki keuntungan seperti peningkatan efikasi pada
konsentrasi yang lebih rendah, potensi iritasi obat yang rendah dan hemat biaya [16]. Sebagai tambahan
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 3 dari 19

di atas, sifat formulasi seperti jenis formulasi (sistem monofasik vs. multifasik), viskositas, pH, dan sifat
organoleptik lainnya secara signifikan mempengaruhi pengangkutan obat melintasi kulit. Oleh karena itu,
para ilmuwan formulasi farmasi harus mempertimbangkan semua faktor di atas dalam pengembangan
produk obat topikal baru. Sejak diperkenalkannya bentuk sediaan topikal, banyak eksipien yang telah
diteliti untuk diaplikasikan dalam bentuk sediaan konvensional, seperti krim, gel, dan salep. Meskipun
beberapa eksipien telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (USFDA)
untuk penggunaan topikal, para ilmuwan formulasi menghadapi tantangan dalam pengembangan produk
obat topikal dengan profil permeasi yang diinginkan. Selain itu, upaya juga telah dilakukan dalam
pengembangan formulasi baru, seperti mikroemulsi, sistem penghantaran obat nanopartikel, campuran
eutektik, patch, dan lainnya untuk meningkatkan permeasi obat di seluruh kulit [20,21]. Secara umum,
evaluasi ilmiah mengenai bagaimana sifat formulasi, seperti konsentrasi obat, keadaan fisik obat, dan
jenis formulasi, mempengaruhi bioavailabilitas bentuk sediaan topikal konvensional, seperti krim dan gel,
masih kurang. Meskipun beberapa penelitian telah mengevaluasi pengaruh sifat formulasi terhadap
permeasi transdermal obat, data ilmiah menunjukkan bahwa penelitian tersebut terbatas hanya pada satu
faktor, seperti konsentrasi obat [22], konsentrasi eksipien [7,23], dan formulasi . ketik [24,25]. Oleh karena
itu, penelitian ini dirancang untuk memberikan informasi siap pakai kepada para perumus yang merancang
dan mengembangkan formulasi semipadat topikal mengenai dampak sifat formulasi (konsentrasi obat,
keadaan fisik obat, agen mukoadhesif, dan jenis formulasi) pada permeasi transdermal.

D·Kp·ÿC
J = K·ÿC = (1)
jam

Persamaan (1): Hukum difusi Fick, dimana J adalah fluks stabil molekul obat melalui kulit (µg/cm2
·h), K adalah koefisien permeabilitas (cm/s), ÿC adalah selisih konsentrasi (µg/cm3 ), D adalah koefisien
difusi (cm2 /s), Kp adalah koefisien partisi semu, dan h adalah ketebalan lapisan kulit (cm).

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) digunakan untuk mengobati nyeri lokal dan peradangan yang
berhubungan dengan cedera, artritis reumatoid, osteoartritis, dan masalah muskuloskeletal lainnya [7,26].
Meskipun NSAID sangat efektif, penyerapan oralnya dikaitkan dengan iritasi lambung parah yang
menyebabkan perdarahan lambung dan tukak lambung. Oleh karena itu, pemberian NSAID topikal/
transdermal lebih disukai karena melewati metabolisme lintas pertama di hati dan juga menghasilkan
efek yang ditargetkan pada lokasi peradangan/nyeri [24]. Mayoritas NSAID (salisilat, turunan asam
asetat, turunan asam enol, dan turunan asam propionat) yang disetujui oleh USFDA memiliki sifat
fisikokimia yang serupa (massa molekul, logP, dan pKa) [27-30]. Oleh karena itu, dapat diasumsikan
bahwa mungkin ada kesamaan dalam permeasi transdermal untuk senyawa ini [29]. Di antara agen-
agen ini, ibuprofen adalah NSAID yang paling umum digunakan. Ibuprofen (asam ÿ-metil-4-(2-metilpropil)
benzenaasetat) adalah asam lemah (pKa 4,5–4,6), sehingga pH kulit (~4,8) mendukung difusi pasif
karena sebagian besar molekul akan berbentuk serikat . Namun, kelarutan dalam air yang buruk ( masing-
masing 0,084 dan 0,685 mg/L pada pH 4,5 dan 5,54) membatasi permeasi kulit ibuprofen. Ibuprofen
dianggap sebagai kandidat yang menarik untuk pemberian topikal/perkutan karena sifat fisikokimia (berat
molekul rendah (MW: 206.29 g·molÿ1 ), koefisien partisi yang sesuai (logP: 3.68), dan waktu paruh eliminasi yang pendek (
Saat ini, formulasi ibuprofen topikal tidak disetujui di Amerika Serikat. Oleh karena itu, dengan
mempertimbangkan semua faktor di atas dan ketersediaan obat untuk tujuan penelitian, ibuprofen dipilih
sebagai obat model untuk penelitian kami. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menyiapkan
formulasi semipadat dan mengetahui pengaruh konsentrasi obat, jenis formulasi dan keadaan fisik obat
terhadap permeasi transdermal ibuprofen. Semua eksipien (kecuali Sepineo SE 68) yang digunakan telah
disetujui oleh USFDA untuk penggunaan topikal dan berada dalam batas yang tercantum dalam database bahan tidak aktif.
Dalam penelitian ini, kami telah mengembangkan krim topikal ibuprofen dengan dua konsentrasi (3% dan
5% b/b)—emulgel (3% b/b) dan gel bening tidak berair (3% b/b). Selanjutnya, studi permeasi in-vitro
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 4 dari 19

dilakukan melintasi membran Strat-M® untuk mempelajari pengaruh berbagai parameter

formulasi pada permeasi ibuprofen.

2. Bahan

Ibuprofen, hidroksi propil metil selulosa (HPMC) (MW: 86.000, viskositas 4000 cps pada larutan 2% ),
dan hidroksi propil selulosa dibeli dari Acros Organics (Fair Lawn, NJ, USA).
Etanol absolut, sorbitan monolaurat (Span 20), natrium klorida, asam asetat glasial, asetonitril (tingkat HPLC)
diperoleh dari Fisher Chemicals (Fair Lawn, NJ, USA). Air deionisasi yang digunakan dalam semua percobaan
diperoleh dari Sistem Air Ultra Murni Milli-Q® IQ 7000 (EMD Millipore, Bedford, MA, USA). Minyak mineral NF
dan petrolatum putih dibeli dari PCCA (Houston, TX, USA). Tefose® 63 (campuran PEG-6 stearat NF/JPE dan
Etilen glikol palmitostearat EP/NF/JPE) dan Transcutol® (Dietilen glikol monoetil eter EP/NF) adalah sampel
hadiah dari Gattefossé (Paramus, NJ, USA). Kollicream® IPM (isopropil miristat), Kollicream® OA (oleil
alkohol), Kollisolv® MCT 70 (trigliserida rantai menengah), Kollisolv® PEG 400 (polietilen glikol 400), Kollisolv®
PG (propilen glikol), Kolliphor® CS 20 ( makrogol setostearil eter 20/polioksil 20 setostearil eter), Kolliphor®
PS 80 (polisorbat 80), Kolliphor® CS A (cetostearil alkohol (tipe A)), Kolliwax® CA (setil alkohol), dan Kolliwax®
SA (stearil alkohol) adalah sampel yang banyak dari BASF (Tarrytown, NY, USA). Gliserol monostearat
diperoleh dari Alfa Aesar (Ward Hill, MA, USA).

Membran Strat-M® dan gliserol diperoleh dari Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). Carbopol 974P (Carbomer
Homopolymer Type B) adalah sampel dari Lubrizol Life Sciences (Cleveland, OH, USA). Sepineo™ P600
(kopolimer akrilamida/natrium akriloildimetil taurat/isoheksadekana dan Polisorbat 80) dan Sepineo™ SE 68
(cetearyl alkohol, cetearyl glucoside) adalah sampel hadiah dari Seppic Inc (Fairfield, NJ, USA).

3. Metode

3.1. Kelarutan Ibuprofen dalam Pelarut

Kelarutan ibuprofen dalam eksipien cair ditentukan dengan menggunakan protokol kelarutan visual.
Dalam metode ini, eksipien ditimbang secara akurat (2,5 g) dalam botol sintilasi 20 mL yang diberi label
tersendiri. Ke dalam vial ini, ditambahkan alikuot ibuprofen yang ditimbang secara akurat (~5 mg untuk gliserol
karena kelarutan yang buruk dan ~25 mg untuk eksipien lainnya) dan ditutup rapat. Selanjutnya, vial
ditempatkan dalam penangas air yang bergetar (Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) yang dijaga pada suhu
25 ÿC selama minimal 15 menit untuk memungkinkan pencampuran yang tepat. Setelah 15 menit, vial diperiksa
secara visual, dan tambahan ibuprofen ditambahkan secara berkala (setiap 15 menit) sampai saturasi tercapai.
Setelah itu, vial ditempatkan dalam penangas air yang dikocok selama 24 jam dan diperiksa secara visual keesokan harinya.
Berat akhir vial diukur untuk menentukan perkiraan kelarutan ibuprofen dalam setiap eksipien dan
dilaporkan dalam mg/g dan persentase (%).

3.2. Formulasi Krim dan Gel Ibuprofen

3.2.1. Optimalisasi Formulasi

Optimasi seluruh formulasi dilakukan dengan mengevaluasi pengaruh konsentrasi eksipien
yang berbeda terhadap stabilitas, ketidakstabilan eksipien, viskositas, dan perubahan visual dalam
formulasi (Lampiran A). Setelah optimasi, formulasi stabil yang memberikan tampilan dan viskositas
yang dapat diterima dipilih untuk evaluasi lebih lanjut. Komposisi semua krim yang dioptimalkan,
emulgel dan gel bening masing-masing disediakan pada Tabel 1, Tabel 2, dan Tabel 3. Semua
formulasi mempunyai komposisi yang berbeda karena tujuan utama penelitian ini adalah untuk
mengevaluasi bagaimana parameter formulasi seperti konsentrasi dan keadaan fisik obat, jenis
formulasi dan agen mukoadhesif mempengaruhi permeasi ibuprofen.
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 5 dari 19

Tabel 1. Komposisi krim yang dioptimalkan dalam penelitian ini.

Perumusan
Komponen
F1A (%w/w) F1B (%w/w) F2A (%w/w) F2B (%w/w) F3 (%w/w) F4 (%w/w)

Ibuprofen 3 3 5 5
3 15 3 15 - - - -
Propilen glikol
- - 5 5 - -
Oleil alkohol
- - - - 10 -
Isopropil miristat
Transcutol - - - - - 15
Minyak mineral 10 10 - - 7 -
- - 10 10 - -
Petrolatum putih
- - - - 10 -
Polietilen glikol 400
Rantai sedang - - - - - 10
trigliserida
- - - - - 5
Gliserin
3.8 3.8 - - 4.7 -
Rentang 20
3.3 3.3 - - 1.3 -
Kollifor polisorbat 80
- - 4.1 4.1 - 5
Kolliphor CS 20
- - 2.5 2.5 - 1.1
Gliserol monostearat
7 7 - - - 7
Setil alkohol
- - 10 10 - -
Stearil alkohol
- - - - 5 -
Alkohol setostearil
5 5 - - - -
Sepineo SE68
- - - - 4 -
Sepineo P600
Tefosa 63 5 - - - 8 -
HPMC - - 1 - - -
- - - - - 0,5
Karbopol 974
Air 47.9 52.9 64.4 65.4 45 51.4

Tabel 2. Komposisi Emulgel yang dioptimasi pada penelitian.

Perumusan
Komponen
F5 (%b/b)

Ibuprofen 3
Etanol 30
Sepineo P600 4
Air 63

Tabel 3. Komposisi gel bening non-air yang dioptimalkan dalam penelitian ini.

Perumusan
Komponen
F6 (%b/b)

Ibuprofen 3
Propilen glikol 15
Etanol 10
Gliserin 10
Transcutol 15
Hidroksi propil selulosa 4
Polietilen glikol 400 43

3.2.2. Formulasi Krim

Komposisi krim yang dikembangkan disajikan pada Tabel 1. Krim ibuprofen dikembangkan
pada dua kekuatan berbeda (3% b/b (F1A, F1B, F2A, F2B) dan 5% b/b (F3, F4)) menggunakan water-in-oil
(tanpa) metode emulsi. Secara singkat, ibuprofen ditimbang secara akurat dan dipindahkan ke dalam 250 mL
gelas kimia yang berisi semua komponen fase minyak yang diperlukan untuk setiap formulasi. Dalam 100 mL lagi
gelas kimia, komponen larut air yang ditimbang secara akurat dilarutkan dalam air. Kedua gelas kimia itu
ditempatkan dalam penangas air dan dipanaskan hingga 65 ± 2 ÿC. Setelah kedua fase mencapai kira-kira sama
suhu, fase air ditambahkan ke fase minyak dan dihomogenisasi pada 5000 rpm menggunakan a
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 6 dari 19

homogenizer geser tinggi (Fisherbrand™ 850, Waltham, MA, USA) selama 10 menit untuk membentuk emulsi.
Setelah homogenisasi, emulsi dibiarkan dingin hingga suhu kamar dengan mencampurkannya menggunakan
pengaduk atas (IKA RW20 Digital, Wilmington, NC, USA) pada kecepatan 300 rpm selama 2 jam hingga
diperoleh krim halus. Sepineo P600 ditambahkan ke dalam campuran selama proses homogenisasi untuk
formulasi F3 dan F5.

3.2.3. Formulasi Emulgel

Komposisi ibuprofen emulgel (F5) (3% b/b) disajikan pada Tabel 2. Ibuprofen (3 g) dilarutkan dalam
etanol (30 mL) dan air ditambahkan ke larutan ibuprofen. Ke dalam campuran ini, Sepineo P600 yang
ditimbang secara akurat segera ditambahkan dan diaduk kuat-kuat menggunakan batang kaca sampai
terbentuk emulgel yang halus.

3.2.4. Formulasi Gel Bening Tidak Berair

Komposisi gel bening non-air ibuprofen (F6) (3% b/b) disajikan pada Tabel 3. Ibuprofen ditimbang dan
ditambahkan ke dalam campuran propilen glikol, etanol, transkutol, dan gliserin untuk memperoleh larutan
bening. Untuk larutan jernih ini, PEG 400 ditambahkan dan dicampur pada pengaduk magnet. HPC (4 g) yang
ditimbang secara akurat didispersikan dalam campuran dan dibiarkan mengental pada suhu kamar
menggunakan overhead mixer (IKA RW20 Digital, Wilmington, NC, USA) pada 500 rpm selama 2 jam.

3.3. Mikroskop Cahaya Terpolarisasi

Mikroskop cahaya terpolarisasi digunakan untuk mempelajari fitur mikroskopis dari krim dan gel yang
dioptimalkan. Semua formulasi diaplikasikan pada kaca objek mikroskopis dan disebarkan secara merata dengan kaca penutup.
Slide penutup diamati di bawah mikroskop cahaya terpolarisasi seri Amscope® PZ300 (Amscope, Irvine, CA,
USA) dalam mode transmisi pada pembesaran 180x dan fotomikrograf ditangkap pada PC laboratorium.

3.4. Analisis HPLC Ibuprofen

Jumlah ibuprofen dalam sampel diukur menggunakan HPLC Waters Alliance e2695 yang dilengkapi
dengan 2.998 detektor susunan fotodioda dan perangkat lunak Empower 3.0. Analisis dilakukan pada
kolom fase terbalik Phenomenex® C18 (250 × 4,6 mm; ukuran partikel 5 µm) pada 25 ÿC. Fase geraknya
adalah campuran (60:40) asetonitril dan air (disesuaikan hingga pH 3,8 dengan asam asetat) pada laju
aliran konstan 1,5 mL/menit. Sampel (60 ÿL) disuntikkan ke dalam kolom menggunakan autosampler
dan dipantau pada 220 nm. Waktu retensi ibuprofen adalah 6,5 menit. Semua sampel yang disuntikkan
disaring melalui filter membran 0,45 µm.

3.5. Pengukuran Viskositas dan pH

Eksperimen reologi dilakukan untuk mengukur viskositas formulasi yang dioptimalkan.
Pengukuran dilakukan pada suhu kamar menggunakan viskometer digital Viscolead-one (Fungilab Inc. New York,
NY, USA) yang dilengkapi dengan rotor spindel (R6) yang disetel pada 20 rpm. Metode divalidasi dengan
menggunakan gel HPMC 2% (4000 cps) sebagai kontrol. PH formulasi dievaluasi pada hari ke 0 dan hari ke 60
menggunakan pengukur pH Mettler Toledo InLab® yang dikalibrasi dan dilengkapi dengan elektroda pH mikro LE422
(Mettler Toledo, Columbus, OH, USA).

3.6. Studi Permeasi In-Vitro

Studi permeasi in-vitro dilakukan dengan menggunakan sistem otomatis PermeGear®ILC-07 (PermeGear,
Riegelsville, PA, USA) yang dilengkapi dengan tujuh sel difusi aliran in-line, yang terbuat dari Kel-F. Setiap sel
difusi memiliki ruang donor dan reseptor yang dijepit dengan batang berulir dan mur pengunci yang dapat
disesuaikan. Ruang reseptor (volume: 254 ÿL reseptor) memiliki lubang masuk dan keluar yang terhubung ke
pipa Tygon yang memiliki perlengkapan HPLC 1/4-28. Suhu sel dipertahankan pada 32 ÿC menggunakan
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 7 dari 19

Farmasi 2020, 12, x 7 dari 19

Pemandian air sirkulasi Julabo BC4 (Seelbach, Jerman). Diameter daerah difusi adalah 1 cm
(total luas difusi: 0,785 cm2 ) dan sel-sel dihubungkan ke pompa peristaltik 7 saluran®IPC
luasnya adalah 1 cm (total luas difusi: 0,785 cm2) dan sel-sel dihubungkan ke peristaltik 7
saluran (Ismatec, Zurich, Swiss) yang mengambil larutan reseptor dari reservoir (Gambar 1). Strat-M®
pump® IPC (Ismatec, Zurich, Swiss) yang mengambil larutan reseptor dari reservoir (Gambar
digunakan sebagai membran difusi, yang dipasang pada sel dan diapit di antara
1). Strat-M® digunakan sebagai membran difusi, yang dipasang pada sel dan mengapit ruang donor dan
reseptor menggunakan mur pengunci yang dapat disesuaikan. Formulasi (~10 mg ibuprofen)
antara ruang donor dan reseptor menggunakan mur pengunci yang dapat disesuaikan. Formulasi (~10 mg
ditempatkan pada membran difusi dan cairan reseptor (10% v/v etanol) dibiarkan mengalir pada suhu
ibuprofen) ditempatkan pada membran difusi dan cairan reseptor (10% v/v etanol) dengan kecepatan 4 mL/jam
selama 24 jam. Pada interval waktu yang telah ditentukan, cairan reseptor ditampung dalam 20 mL
dibiarkan mengalir dengan kecepatan 4 mL/jam selama 24 jam. Pada interval waktu yang telah ditentukan, cairan reseptor
dimasukkan ke dalam botol sintilasi dan dianalisis menggunakan HPLC untuk menentukan jumlah ibuprofen yang meresap melaluinya.
dikumpulkan dalam botol sintilasi 20 mL dan dianalisis menggunakan HPLC untuk menentukan jumlah ibuprofen pada
membran Strat-M® .
diserap melalui membran Strat-M® .

Gambar 1. Sel aliran otomatis Permegear ILC-07® .

Gambar 1. Sel aliran otomatis Permegear ILC-07® .
3.7. Analisis Data Permeasi
3.7. Analisis Data Permeasi
Profil permeasi dari formulasi diplot sebagai jumlah kumulatif ibuprofen
Profil
waktu. permeasi
Perkiraan dari
fluks formulasi
(µg/cm2 /h) diplot sebagai
dan jeda waktujumlah kumulatifmenggunakan
(h) dihasilkan ibuprofen yang meresap
Skin dan vs
meresapData
Analisis vs. waktu. Perkiraan
Permeasi fluks
Kulit dan (µg/cm2/jam)
Membran dan jeda
(SAMPA), versiwaktu (h) dihasilkan
1.04, perangkat menggunakan
lunak perangkat untuk
gratis yang digunakan lunak
Perangkat untuk
digunakan lunak Membrane Permeation
analisis data Datadan
permeasi kulit Analysis
membran(SAMPA),
[31]. versi 1.04, merupakan perangkat lunak gratis yang
analisis data permeasi kulit dan membran [31].
3.8. Stabilitas Fisik
3.8. Stabilitas Fisik
Studi stabilitas fisik dilakukan untuk semua formulasi pada 25 ± 2 ÿC dan pada 40 ± 2 ÿC.
SemuaStudi stabilitas
sampel fisik dilakukan
dipindahkan untuksintilasi,
ke botol kaca semuaditutup
formulasi
rapatpada
dan 25 ± 2 °Cpada
disimpan dan suhu
pada25 40±±22ÿC °C.
dan
40 ± 2sampel
Semua ÿC. Sampel dievaluasi
dipindahkan stabilitasnya,
ke botol kaca perubahan
sintilasi, ditutup warnanya,
rapat dan disimpan padadan
suhuketidakstabilan fisik lainnya
25 ± 2 °C dan 90 hari.
40 ± 2 °C. Sampel dievaluasi stabilitasnya, perubahan warnanya, dan ketidakstabilan fisik lainnya selama 90
hari.
3.9. Analisis statistik
3.9. Analisis
Semua Statistik
data dianalisis secara statistik menggunakan perangkat lunak GraphPad Prism (Versi 5.0, San Diego,
CA, AS). Analisis
Semua data data permeasi
dianalisis dilakukan
secara dengan menggunakan
statistik menggunakan perangkatsoftware SAMPAPrism
lunak GraphPad versi (Versi
1.04. Nilai p dari
5.0, San Diego,
<0,05 dianggap
CA, AS). signifikan
Analisis secara statistik.
data permeasi dilakukan dengan menggunakan software SAMPA versi 1.04. Nilai p <0,05
dianggap signifikan secara statistik.
4. Hasil dan Pembahasan

4. Hasil dan Pembahasan 4.1.

Kelarutan dalam Pelarut

Kelarutan
4.1. Kelarutan ibuprofen
dalam Pelarutdalam pelarut yang berbeda disajikan pada Tabel 4. Hasil menunjukkan bahwa transcutol
dan propilen glikol memberikan kelarutan yang lebih besar (300 mg/g), sedangkan gliserol memberikan kelarutan paling rendah
Kelarutan ibuprofen dalam pelarut yang berbeda disajikan pada Tabel 4. Hasil menunjukkan bahwa
kelarutan ibuprofen (4 mg/g). Urutan kelarutan ibuprofen dalam berbagai pelarut adalah transcutol
transcutol dan propilen glikol memberikan kelarutan yang lebih besar (300 mg/g), sedangkan gliserol
memberikan kelarutan ibuprofen yang paling rendah (4 mg/g). Urutan kelarutan ibuprofen dalam berbagai
pelarut adalah transcutol = propilen glikol > isopropil miristat > polietilen glikol 400 > oleil alkohol = polisorbat
80 > trigliserida rantai menengah > minyak mineral > gliserol. Hasil dari kelarutan
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 8 dari 19

= propilen glikol > isopropil miristat > polietilen glikol 400 > oleil alkohol = polisorbat
80 > trigliserida rantai sedang > minyak mineral > gliserol. Hasil dari studi kelarutan ada di
sesuai dengan literatur dimana pelarut/co-pelarut seperti transcutol, propilen glikol, oleil
alkohol, dan isopropil miristat meningkatkan kelarutan senyawa yang sukar larut [1].

Tabel 4. Kelarutan visual ibuprofen dalam pelarut.

Kelarutan Ibuprofen dalam

Eksipien Persentase (%)
Eksipien (mg/g)
Transcutol 300 30
Propilen glikol (Kollicream®PG) 300 30
Isopropil miristat 200 20
Oleil alkohol (Kollicream®OA) 180 18
MCT 70 (trigliserida rantai menengah) 140 14
Minyak mineral 60 6
PEG 400 190 19
Gliserin 4 0,4
Kollifor®PS 80 180 18

4.2. pH dan Viskositas

Semua formulasi optimal yang dikembangkan dalam penelitian ini memiliki tampilan menarik dan halus
tekstur dan tidak ada tanda-tanda pemisahan fasa. Evaluasi fisik dilakukan dengan menekan sejumlah kecil
formulasi antara ibu jari dan pencari telunjuk. Diamati bahwa semua formulasinya benar
homogen dan konsisten tanpa partikel kasar. Warna semua krim dan emulgel
diamati berwarna putih hingga putih bening (Tabel 5). Viskositas merupakan faktor penting untuk bahan semipadat
formulasi karena dapat mempengaruhi pelepasan obat dengan mengubah laju difusi dari pembawa.
Hasil viskositas dan pH seluruh formulasi disajikan pada Tabel 5. Viskositas
formulasi berkisar antara 1872 hingga 32.655 cps. Tidak ada perubahan signifikan pada pH
formulasi selama 60 hari. Kisaran pH formulasi adalah 4,2 hingga 5,95, mendekati nilai tersebut
pH kulit manusia, sehingga risiko iritasi kulit diperkirakan minimal. Selain itu semua eksipien
digunakan dalam formulasi telah disetujui oleh USFDA (kecuali Sepineo SE 68) untuk dermatologis
aplikasi, dan konsentrasi yang digunakan berada dalam batas yang tercantum dalam bahan tidak aktif
database untuk produk obat yang disetujui [32]. Oleh karena itu, potensi risiko yang diperkirakan terjadi pada kulit sangat kecil
pengeringan, reaksi sensorik, dan perubahan hidrasi kulit dengan formulasi.

Tabel 5. Viskositas dan pH krim dan gel ibuprofen.

Perumusan Penampilan Viskositas (cps) (Hari 0) pH awal (Hari 0) pH (Hari 60)

F1A Krim putih halus 23.451 4,44 4.49
F1B Krim putih halus 23.626 5,06 5.1
F2A Krim putih halus 32.655 4,45 4.57
F2B Krim putih halus 18.954 4.57 4.46
F3 Krim putih halus 11.916 4.47 4.25
F4 Krim putih halus 11.500 4.22 4.29
Halus tembus pandang
F5 29.659 4.51 4.3
emulgel
F6 Gel bening 1872 5.95 5.84

4.3. Mikroskop Cahaya Terpolarisasi

Mikroskop cahaya terpolarisasi digunakan untuk mempelajari keberadaan partikulat ibuprofen di dalam
formulasi. Foto mikro cahaya terpolarisasi dari semua formulasi dan kontrol (ibuprofen in
minyak mineral) disajikan pada Gambar 2. Tabel 6 merangkum pengamatan dari cahaya terpolarisasi
foto mikro. Dapat diamati dari gambar bahwa ibuprofen berada dalam bentuk terlarut (no
kristal) dalam formulasi F2A, F2B, dan F6, sedangkan pada semua formulasi lainnya terdapat kristal dalam
 Tabel 6. Pengamatan dari mikroskop cahaya terpolarisasi.
Machine Translated by Google
Perumusan Pengamatan
F1A Kristal putih samar ibuprofen tersuspensi dalam krim Kristal
F1B putih samar ibuprofen tersuspensi dalam krim F2A
Pharmaceutics 2020, 12, 151 Tidak ada bukti kristal ibuprofen yang menunjukkan ibuprofen terlarut dalam krim 9 dari 19
F2B Tidak ada bukti kristal ibuprofen yang menunjukkan ibuprofen terlarut dalam krim
F3 Persentase tinggi kristal ibuprofen tersuspensi dalam krim karena konsentrasi obat yang tinggi, gambar
F4
menunjukkan bahwa obat tersebut tersuspensi
Buktidalam
nyata formulasi. Apalagi
adanya kristal kehadirannya
ibuprofen lebih tinggi
dalam krim
F5 Kristal berbentuk batang seperti ibuprofen tersuspensi
dalam emulgel Jumlah kristal ibuprofen dalam formulasi F3 dan F4 disebabkan oleh konsentrasi ibuprofen yang lebih tinggi
F6 Tidak ada bukti kristal ibuprofen yang
pada F3 dan F4 (5% b/b) dibandingkan dengan formulasi lain (3%menunjukkan
b/b). ibuprofen terlarut dalam gel

Gambar
Gambar2.2.Foto
Foto mikro
mikro formulasi cahayaterpolarisasi.
formulasi cahaya terpolarisasi.Gambar
Gambar diambil
diambil menggunakan
menggunakan Amscope
mikroskop cahaya
terpolarisasi Amscope
mikroskop cahaya dengan perbesaran
terpolarisasi 180x . F1A,180x.
dengan perbesaran krim F1A,
suspensi
krim ibuprofen (3% b/b) dengan
suspensi ibuprofen (3% b/ b) dengan
Tefose
Tefose63,
63,F1B,
F1B,krim
krimsuspensi
suspensiibuprofen
ibuprofen(3%
(3%b/b) tanpa
b/ b) Tefose
tanpa 63,63,
Tefose F2A, ibuprofen
F2A, terlarut
krim larut ibuprofen (3% b/b)
dengan
krim (3%HPMC,
b/ b) F2A, krim
dengan larut ibuprofen
HPMC, F2A, krim(3%
larutb/b) tanpa HPMC,
ibuprofen F3tanpa
(3% b/ b) , ibuprofen
HPMC, F3, krim tersuspensi (5% b/
b),krim
krimsuspensi
tersuspensi ibuprofen
ibuprofen (5% F4 (5%
b/ b), b/b),
krim F5, emulgel
suspensi ibuprofen
ibuprofen (3%
F4 (5% b/b/b),
b), F5, ibuprofen F6, gel ibuprofen
bening tidak
emulgel (3%berair
b/ b),(3%
F6, b/b).
ibuprofen gel bening tidak berair (3% b/ b).

4.4. Studi Permeasi In-Vitro Tabel 6. Pengamatan dari mikroskop cahaya terpolarisasi.
Perumusan Pengamatan
Jumlah kumulatif dan fluks obat meresap melalui membran Strat-M® di ujung kristal putih samar ibuprofen yang
F1A
24 jam untuk semua formulasi masing-masing tersuspensi
disediakandalam
padakrim
Gambar 3 dan Tabel 7. Baru-baru ini, ada kristal putih
F1B samar ibuprofen yang tersuspensi dalam krim
peningkatan yang signifikan dalam penggunaan membran buatan
Tidak ada bukti kristal ibuprofen yang sintetis (selulosa asetat,
menunjukkan Strat-M®,
ibuprofen terlarutParallel Artificial
dalam krim
F2A
Uji Permeabilitas
F2B Membran (PAMPA)) danyang
ibuprofen model kulit manusiaibuprofen
menunjukkan kultur 3-D sebagai
terlarut alternatif
dalam krim Tidak ada bukti kristal
F3 dan hewanTingginya
kulit manusia persentase kristal
dalam pengembangan ibuprofen
formulasi tersuspensi
topikal dalam krim
dan transdermal karena
[33]. Padakonsentrasi
tahun 2018,obat yang
bukti nyatatinggi
F4 adanya kristal ibuprofen di dalam krim
Rancangan pedoman Badan Obat Eropa mengenai kualitas dan kesetaraan produk topikal memiliki kristal seperti
F5 ibuprofen yang tersuspensi dalam emulgel.
merekomendasikan
F6
penggunaan membran sintetis
bukti kristal untuk
ibuprofen lebihmenunjukkan
yang memahami dan mengkarakterisasi
ibuprofen terlarut dalamkinerja
gel Tidak ada
bentuk sediaan topikal jadi [34]. Selain itu, membran sintetis tidak mahal dan mudah diperoleh dengan kemampuan
reproduksi data yang unggul [35,36]. Oleh karena itu, untuk penelitian kami, Strat-M® digunakan sebagai membran
4.4. Studi Permeasi In-Vitro
difusi. Strat-M® adalah membran sintetis berlapis-lapis (ketebalan 300 µm) serupa dengan jumlah kumulatif dan fluks
kulitobat
dan yang
terdiridiserap melalui membran
dari beberapa Strat-M®sulfon
lapisan poliester pada akhir
yang padat. Beberapa penelitian telah dilakukan selama 24
dilaporkan
jam untuk semuadalam literaturmasing-masing
formulasi yang membandingkan kemampuan
disediakan membran
pada Gambar 3 danStrat-M® untuk memprediksi
Tabel 7. Baru-baru permeasi
ini, telah terjadi sebuah
peningkatan yang signifikan
senyawa hidrofilik dan lipofilikdalam penggunaan
seperti membran buatan
diklofenak, hidrokortison, sintetis
kafein, (selulosa
amfoterisin asetat,
B, dan Strat-M®,
capsaicin. Parallel Artificial
Hasilnya
menunjukkan
kulit bahwa
manusia dan modelmembran Strat-M®
kulit manusia memiliki
kultur korelasi
3-D sebagai yang lebih
alternatif baik dengan
pengganti Uji Permeabilitas
membran Strat-M®. Membran (PAMPA)
dengan variabilitas,
mengevaluasi keamanan,
kulit manusia dan keterbatasan
dan hewan penyimpanan
dalam pengembangan lot-ke-lot
formulasi yang dan
topikal minimal [37-39]. [33].
transdermal Uchida dkk.
Pada tahun 2018,
permeabilitas
rancangan kulit dari
pedoman 13 senyawa
Badan kimia
Obat Eropa menggunakan
mengenai kualitasmembran Strat-M®
dan kesetaraan dan membandingkannya
produk topikal telah dengan
kulit manusia dan hewan. Hasil mengkonfirmasi bahwa koefisien permeabilitas,
penggunaan membran sintetis untuk lebih memahami dan mengkarakterisasi kinerja difusi, dan partisi merekomendasikan
parameter
jadi berkorelasi
[34]. Selain baik antara
itu, membran sintetismembran Strat-M®
tidak mahal dan kulit
dan mudah manusia dan hewan [33]. dari bentuk sediaan topikal
dibuat
Baru-baru ini, Haq dkk. membandingkan membran Strat-M® dengan kulit manusia dalam hal perembesan nikotin.
sumber daya dengan reproduktifitas data yang unggul [35,36]. Oleh karena itu, untuk penelitian kami, Strat-M® digunakan sebagai
membran difusi. Strat-M® adalah membran sintetis berlapis-lapis ( ketebalan 300 µm) serupa
pada kulit dan terdiri dari beberapa lapisan poliester sulfon yang padat. Beberapa penelitian telah dilakukan
dilaporkan dalam literatur yang membandingkan kemampuan membran Strat-M® untuk memprediksi permeasi
senyawa hidrofilik dan lipofilik seperti diklofenak, hidrokortison, kafein, amfoterisin B,
dan capsaicin. Hasilnya menunjukkan bahwa membran Strat-M® memiliki korelasi yang lebih baik dengan kulit manusia
dengan variabilitas, keamanan, dan keterbatasan penyimpanan lot-ke-lot yang minimal [37-39]. Uchida dkk. dievaluasi
permeabilitas kulit dari 13 senyawa kimia menggunakan membran Strat-M® dan membandingkannya
kulit manusia dan hewan. Hasil dikonfirmasi bahwa koefisien permeabilitas, difusi, dan partisi
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 10 dari 19

parameter berkorelasi baik antara membran Strat-M® dan kulit manusia dan hewan [33].
Baru-baru ini, Haq dkk. membandingkan membran Strat-M® dengan kulit manusia dalam hal perembesan nikotin.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat korelasi yang tinggi lagi antara kulit manusia dan Strat-M® dengan R2
Farmasi
nilai 2020,
0,99 [40].12, x karena itu, kami menggunakan Strat-M® sebagai membran difusi untuk penelitian kami.
Oleh 12 dari 19

1000
F1A F3
F1B F4
F2A F5
739,6 ± 36,1
800 F2B F6

600

Jumlah

400 320,8 ± 17,53

178,5 ± 34,5
163,2 ± 9,36
200
82,0 ± 31,9
59.1 ± 4.1 77,5 ± 5,4
43,4 ± 1,84

Gambar 3. Jumlah kumulatif obat yang meresap dari formulasi pada akhir 24 jam.
Perumusan
Tabel 7. Jumlah kumulatif, fluks, dan jeda waktu obat meresap dari formulasi pada akhir
Gambar 3. Jumlah kumulatif obat yang meresap dari formulasi pada akhir 24 jam. 24 jam (rata-rata ± SD).

Tabel 7. Jumlah kumulatif, fluks, dan Jumlah

jeda waktu obat meresap dari formulasi pada akhir Formulasi 24 jam (rata-rata ±
Kumulatif
SD). Fluks (µg/cm2 /jam) Jeda Waktu (jam)
Terserap pada 24 jam (µg/cm2 )

Perumusan F1A 59,1 ± 4,1 2,70 ± 0,1 1,62 ± 0,3

Jumlah Kumulatif Terserap pada 24 jam (µg/cm2) Fluks (µg/cm2/h) Jeda Waktu (h)
F1B 43,4 ± 1,84 2,25 ± 0,08 4,92 ± 0,09
F1A 59,1 ± 4,1 2,70 ± 0,1 163,2 ± 9,36 7,44 ± 0,41 43,4 ± 1,84 2,25 1,62 ± 0,3
F2A ± 0,08 77,5 ± 5,4 Tidak ada jeda
F1B Tidak ketinggalan
4,92 ± 0,09
F2B 3,63 ± 0,22
F2A 163,2 ± 9,36 7,44 ± 0,41 Tidak ada jeda 320,8 ± 17,53 21,19 ± 0,94 1,05 ± 0,22
F3
F2B 77,5 ± 5,4 3,63 ± 0,22 Tidak ketinggalan 82,0 ± 31,9 5,39 ± 1,37 5,17 ±1,5
F4
F3 320,8 ± 17,53 21,19 ± 0,94 1,05 ± 0,22 178,5 ± 34,5 7,41 ± 0,45 1,74 ± 0,67
F5
F4 F6 82,0 ± 31,9 5,39 ± 1,37 5,17 ±1,5 739,6 ± 36,1 37,25 ± 5,1 2,37 ± 0,58
F5 178,5 ± 34,5 7,41 ± 0,45 1,74 ± 0,67
F6 739,6 ± 36,1 37,25 ± 5,1 2,37 ± 0,58
4.4.1. Pengaruh Agen Mukoadhesif (F1A vs. F1B dan F2A vs. F2B)

4.5. Analisis Data Permeasi

Sesuai komposisi formulasi (Tabel 1), F1A dan F1B, F2A dan F2B memiliki surfaktan yang sama
sistem dan konsentrasi ibuprofen tetapi yang membedakan hanyalah penambahan mukoadhesif
Jumlah kumulatif ibuprofen yang meresap diplot sebagai fungsi waktu dan agen seperti Tefose 63 di F1A dan
HPMC di F2A. Data permeasi menunjukkan bahwa penambahan
profil permeasi ditunjukkan pada Gambar 4. Semua formulasi menunjukkan jeda yang signifikan dalam penggunaan
ibuprofen dari bahan mukoadhesif dalam formulasi (F1A dan F2A) menghasilkan permeasi yang lebih tinggi
permeasi kecuali F2A dan F2B. Hal ini mungkin disebabkan oleh adanya obat dalam bentuk terlarut dalam F2A
ibuprofen (F1A: 59,1 ± 4,1 µg/cm2 vs. F1B: 43,4 ± 1,84 µg/cm2 dan F2A: 163,2 ± 9,36 µg/cm2 vs.
dan F2B (Tabel 7).
77,5 ± 5,4 ÿg/cm2 ). Penambahan agen mukoadhesif dalam formulasi dapat mengakibatkan
peningkatan retensi, kontak yang lama, dan pengurangan kebocoran formulasi sehingga meningkatkan
perembesan. Selain itu, agen ini meningkatkan tingkat hidrasi pada antarmuka membran yang
pada gilirannya mengurangi panjang jalur difusi dan dengan demikian mendukung pengangkutan ibuprofen [24,41].
Selain itu, agen mukoadhesif bisa saja meningkatkan gradien konsentrasi karena berkepanjangan
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 11 dari 19

kontak formulasi pada antarmuka membran dan menghasilkan peningkatan permeasi [42,43].
Penambahan agen mukoadhesif dapat bermanfaat dalam pengembangan formulasi topikal yang ditujukan
untuk aplikasi vagina dimana bio-adhesi polimer mukoadhesif, seperti tefose 63 dan HPMC, meningkatkan
retensi dan penyerapan obat [44-46].

4.4.2. Pengaruh Keadaan Fisik Obat (F1A vs. F2A)

Keadaan fisik obat dalam formulasi (terlarut vs tersuspensi) secara signifikan dapat mempengaruhi
pelepasan obat dari formulasi. Mikroskop cahaya terpolarisasi (Gambar 2) menunjukkan bahwa meskipun
konsentrasi ibuprofen sama (3% b/b) pada F1A dan F2A, obat berada dalam bentuk terlarut di F2A dan
bentuk tersuspensi di F1A. Hasil permeasi menunjukkan bahwa jumlah kumulatif obat yang meresap
pada akhir 24 jam secara signifikan lebih tinggi pada F2A dibandingkan dengan F1A (163,2 ± 9,36 µg/
cm2 vs. 59,1 ± 4,1 µg/cm2 ). Peningkatan permeasi pada F2A dapat dikaitkan dengan peningkatan
aktivitas termodinamika dengan formulasi terlarut. Selain itu, ibuprofen dapat dilarutkan dalam fase
minyak sehingga tidak ada partikel obat yang terdispersi dalam formulasi. Dengan demikian, obat yang
terlarut meningkatkan partisi ke dalam membran dan dengan demikian mengakibatkan peningkatan
permeasi [16]. Sistem jenis ini cocok untuk meningkatkan permeasi obat lipofilik, seperti ibuprofen, yang
cenderung larut dalam fase minyak dan menyebar ke seluruh kulit.

4.4.3. Pengaruh Konsentrasi Obat dalam Formulasi (F1A vs. F3 dan F2A vs. F4)

F1A vs.F3

Sesuai dengan tabel komposisi formulasi yang diberikan pada bagian sebelumnya (Tabel 1), F1A dan F3
memiliki sistem surfaktan yang sama untuk menstabilkan formulasi, namun F3 memiliki konsentrasi obat yang
lebih tinggi (5% b/b) dibandingkan dengan F1A (3% b /w). Hasil mikroskop cahaya terpolarisasi menunjukkan
bahwa ibuprofen ada dalam bentuk tersuspensi di kedua formulasi (Gambar 2). Seperti yang diharapkan, data
permeasi menunjukkan bahwa jumlah kumulatif obat ibuprofen yang meresap pada akhir 24 jam secara
signifikan lebih tinggi dengan F3 dibandingkan dengan F1A (320,8 ± 17,53 µg/cm2 vs. 59,1 ± 4,1 µg/cm2 ).
Peningkatan permeasi ibuprofen dapat dikaitkan dengan konsentrasi ibuprofen yang lebih tinggi di F3, yang
bertindak sebagai reservoir dan membantu mempertahankan gradien konsentrasi untuk jangka waktu lama [19].
Jenis sistem ini harus dipertimbangkan untuk obat-obatan yang memerlukan dosis tinggi, seperti NSAID
(ibuprofen dan diklofenak) dan lidokain, yang tujuannya adalah mencapai fluks maksimum di seluruh kulit untuk meningkatkan kema

F2A vs.F4

Sesuai tabel komposisi formulasi (Tabel 1) yang diberikan pada bagian sebelumnya, F2A dan F4 memiliki
sistem surfaktan yang sama untuk menstabilkan formulasi krim tetapi F4 memiliki konsentrasi obat yang lebih
tinggi (5% b/b) dibandingkan dengan F2A (3% b /w). Hasil mikroskop cahaya terpolarisasi menunjukkan bahwa
ibuprofen ada dalam bentuk tersuspensi di F4 dan bentuk terlarut di F2A (Gambar 2). Menariknya, hasil permeasi
menunjukkan bahwa meskipun F4 memiliki konsentrasi ibuprofen lebih tinggi dibandingkan dengan F2A (5% b/b
vs. 3% b/b), jumlah kumulatif obat yang meresap pada akhir 24 jam lebih sedikit dibandingkan dengan F2A (82,0
± 31,9 µg/cm2 vs. 163,2 ± 9,36 µg/cm2 ). Peningkatan permeasi dengan formulasi F2A dapat dikaitkan dengan
peningkatan aktivitas termodinamika dan partisi obat yang dilarutkan dalam formulasi [47]. Sistem terlarut lebih
disukai untuk obat-obatan dengan potensi tinggi seperti fentanil, progesteron, dan testosteron, yang memerlukan
konsentrasi obat yang sangat sedikit untuk aktivitasnya. Formulasi dengan obat yang mempunyai potensi tinggi
mempunyai risiko yang tinggi jika terdapat sisa obat setelah jangka waktu penggunaan yang dimaksudkan, yang
dapat mempengaruhi kualitas, khasiat, dan keamanan produk. Baru-baru ini USFDA telah mengeluarkan
panduan untuk meminimalkan sisa obat dalam formulasi. Salah satu rekomendasinya adalah merancang
formulasi dengan penghantaran obat yang optimal dan sisa obat yang minimal [48]. Dengan demikian,
pendekatan penggunaan sistem dengan obat terlarut dapat meminimalkan sisa obat dan mempertahankan laju
permeasi obat yang diinginkan sepanjang periode penggunaan.
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 12 dari 19

4.4.4. Pengaruh Jenis Formulasi

Krim Terlarut vs. Gel Tidak Berair (F6 vs. F2A)

Meskipun konsentrasi ibuprofen serupa dan obat dalam bentuk terlarut dalam formulasi F6 dan F2A,
jumlah kumulatif obat yang diserap secara signifikan lebih tinggi dengan gel dibandingkan dengan krim
terlarut (F6: 739,6 ± 36,1 µg/cm2 vs. F2A : 163,2 ± 9,36 mg/cm2 ). Peningkatan permeasi dapat disebabkan
oleh rendahnya viskositas gel yang mengakibatkan tingginya pelepasan obat dari formulasi . Selain itu,
konsentrasi peningkat permeasi yang lebih tinggi dalam formulasi dapat meningkatkan kelarutan ibuprofen
dan meningkatkan difusivitas melintasi membran.

Emulgel vs. Krim (F5 vs. F1A dan F2A)

Data permeasi menunjukkan bahwa jumlah kumulatif obat yang terserap pada 24 jam lebih tinggi
dengan emulgel meskipun ibuprofen tersedia dalam bentuk tersuspensi dalam formulasi (F5: 178,5 ± 34,5
µg/cm2 vs. F2A: 163,2 ± 9,36 µg/cm2 vs. F1A: 59,1 ± 4,1 ÿg/cm2 ). Emulgel, juga dikenal sebagai gel
emulsi, adalah sistem bifasik, mengandung gel berair yang terdispersi dengan fase lipid, dan berkerabat
dekat dengan krim. Literatur melaporkan bahwa emulgel memberikan kelarutan yang lebih baik untuk obat
yang sukar larut dalam air seperti ibuprofen dan meningkatkan permeabilitas kulit. Permeasi ibuprofen
yang lebih tinggi dengan emulgel dibandingkan dengan krim dapat disebabkan oleh peningkatan aktivitas
termodinamika ibuprofen, karena perubahan pembawa dimana ibuprofen lebih mudah larut, atau karena
interaksi formulasi yang berbeda dengan membran [24,49,50 ].

Gel Bening vs. Emulgel (F6 vs. F5)

Pada akhir 24 jam, jumlah ibuprofen yang secara signifikan lebih tinggi diserap melintasi membran
dengan gel bening tidak berair (739,6 ± 36,1 µg/cm2 ) dibandingkan dengan emulgel (178,5 ± 34,5 µg/cm2 ).
Meskipun konsentrasi ibuprofen dalam formulasi serupa pada kedua formulasi, viskositas rendah dan adanya
ibuprofen dalam bentuk terlarut dalam formulasi gel menghasilkan peningkatan permeasi.
Seperti yang telah dibahas sebelumnya, viskositas gel bening yang rendah menghasilkan permeasi yang lebih
besar karena pelepasan ibuprofen yang lebih cepat dan lebih tinggi dari formulasi. Selain itu, aktivitas termodinamika
yang tinggi dan partisi ibuprofen dapat mengakibatkan peningkatan permeasi.

4.5. Analisis Data Permeasi

Jumlah kumulatif permeasi ibuprofen diplot sebagai fungsi waktu dan profil permeasi ditunjukkan pada
Gambar 4. Semua formulasi menunjukkan jeda yang signifikan dalam permeasi ibuprofen kecuali F2A dan F2B.
Hal ini mungkin disebabkan oleh adanya obat dalam bentuk terlarut di F2A dan F2B (Tabel 7).

4.6. Stabilitas Fisik

Seluruh formulasi disimpan pada suhu 25 ± 2 ÿC dan 40 ± 2 ÿC untuk mengamati adanya perubahan
stabilitas fisik . Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5, tidak ada perubahan warna dan stabilitas yang dapat
diamati ( pemisahan fase, pembentukan krim, kristalisasi, dan inversi fase) dari semua krim dan gel. Hal ini
menunjukkan bahwa semua formulasi stabil secara fisik sepanjang periode penyimpanan pada kedua suhu.
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 13 dari 19

Farmasi 2020, 12, x 13 dari 19

800

750 F1A
F1B
700 F2A
F2B
650 F3
F4
600
F5
F6
550

500

450

Jumlah

400

350

300

250

200

150

100

50

0
0 5 10 15 20 25

Waktu (jam)

Farmasi 2020, 12, x Gambar 14 dari 19

Gambar
4. Profil permeasi4.in-vitro
Profildari
permeasi in-vitro
semua formulasi. dari seluruh formulasi.

4.6. Stabilitas Fisik

Seluruh formulasi disimpan pada suhu 25 ± 2 °C dan 40 ± 2 °C untuk mengamati adanya perubahan stabilitas
fisik. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5, tidak ada perubahan warna dan stabilitas yang dapat diamati
(pemisahan fase, pembentukan krim, kristalisasi, dan inversi fase) dari semua krim dan gel. Hal ini menunjukkan
bahwa semua formulasi stabil secara fisik sepanjang periode penyimpanan pada kedua suhu.

Gambar 5. Stabilitas
Gambar fisik
5. Stabilitas fisikkrim
krimdan
dan gel padasuhu
gel pada suhu2525dan
dan4040
°C.ÿC.

5. Kesimpulan

Formulasi produk obat topikal untuk obat lipofilik dengan QTPP yang diinginkan merupakan suatu tantangan.
Beberapa faktor seperti sifat fisikokimia obat, parameter formulasi, eksipien dalam formulasi, dan parameter
lainnya dapat mempengaruhi profil permeasi. Agar pengembangan produk topikal berhasil, diperlukan pemahaman
menyeluruh tentang dampak faktor-faktor ini terhadap kinerja produk. Penelitian ini memberikan contoh pendekatan
screening study yang mengevaluasi beberapa eksipien dan variabel formulasi terhadap kinerja produk. Telah
diketahui bahwa obat aktif hanya menyumbang sebagian kecil dalam formulasi dan; oleh karena itu, penting untuk
melakukannya
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 14 dari 19

5. Kesimpulan

Formulasi produk obat topikal untuk obat lipofilik dengan QTPP yang diinginkan merupakan suatu tantangan.
Beberapa faktor seperti sifat fisikokimia obat, parameter formulasi, eksipien dalam formulasi, dan parameter
lainnya dapat mempengaruhi profil permeasi. Agar pengembangan produk topikal berhasil, diperlukan pemahaman
menyeluruh tentang dampak faktor-faktor ini terhadap kinerja produk . Penelitian ini memberikan contoh
pendekatan screening study yang mengevaluasi beberapa eksipien dan variabel formulasi terhadap kinerja
produk. Telah diketahui bahwa obat aktif hanya menyumbang sebagian kecil dalam formulasi dan; oleh karena
itu, penting untuk memahami bagaimana eksipien dalam formulasi berinteraksi dengan obat aktif dan
mempengaruhi permeasi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh parameter formulasi,
seperti konsentrasi obat, keadaan fisik obat, penambahan agen mukoadhesif, dan jenis formulasi, terhadap
permeasi ibuprofen dari formulasi semipadat. Untuk ini, kami berhasil mengembangkan delapan formulasi
semipadat yang berbeda (krim, emulgel dan gel) ibuprofen dan mengevaluasi pengaruh parameter formulasi pada
permeasi in-vitro. Semua formulasi memiliki kualitas yang dapat diterima dan tetap stabil secara fisik selama 90
hari pada suhu kamar dan 40 ÿC. Hasil dari penyelidikan ini mencatat perbedaan besar dalam permeasi ibuprofen
melintasi membran Strat-M® karena pengaruh signifikan dari parameter formulasi, termasuk konsentrasi ibuprofen
(3% vs. 5% b/b), keadaan fisik ibuprofen (terlarut vs. 5% b/b), keadaan fisik ibuprofen (terlarut vs. 5% b/b),
keadaan fisik ibuprofen (terlarut vs. .tersuspensi), jenis formulasi (krim vs. gel), bahan mukoadhesif, dan viskositas
(tinggi vs. rendah). Jelas berdasarkan profil permeasi bahwa F6 (3% b/b gel ibuprofen bening tidak berair) memiliki
tingkat permeasi tertinggi di antara semua formulasi yang dievaluasi.

Oleh karena itu, temuan dari penelitian ini menunjukkan bahwa para ilmuwan formulasi farmasi harus
mengeksplorasi faktor-faktor penting ini selama pengembangan awal produk obat topikal baru untuk memenuhi
QTPP yang telah ditentukan sebelumnya. Selain itu, karena sebagian besar NSAID memiliki sifat fisikokimia yang
serupa, artikel ini dapat berfungsi sebagai referensi bagi para ilmuwan formulasi untuk pemilihan jenis formulasi
guna mencapai profil permeasi yang diinginkan.

Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, PKB, AJ dan JR; metodologi, PKB, BAC, HSC, dan AJ; perangkat lunak, PKB dan HSC; analisis
formal, PKB dan HSC; investigasi, JR; penulisan— penyusunan rancangan asli, PKB; menulis—review dan editing, BAC, AJ dan JR;
pengawasan, JR Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Ucapan Terima Kasih: Penulis mengucapkan terima kasih kepada Gattefossé (Paramus, NJ, USA); BASF (Tarrytown, NY, USA),
Seppic Inc. (Fairfield, NJ, USA) dan Lubrizol Life Sciences (Cleveland, OH, USA) yang menyediakan sampel untuk melakukan
penelitian ini.
Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Lampiran A

Optimalisasi Formulasi

Hasil optimasi formulasi ibuprofen disajikan pada Tabel A1–A3. Tujuan dari percobaan optimasi adalah
untuk memformulasi krim dan gel dengan penampilan, viskositas, dan stabilitas yang dapat diterima. Selama
optimasi, diamati bahwa beberapa formulasi mempunyai masalah dengan stabilitas, ketidakcocokan eksipien,
dan viskositas. Dengan demikian, formulasi dengan permasalahan ini dihilangkan dan diformulasi ulang
dengan mengubah konsentrasi eksipien untuk mencapai formulasi yang dioptimalkan (Tabel A1–A3) dengan
kualitas yang diinginkan untuk studi lebih lanjut.
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 15 dari 19

Tabel A1. Optimalisasi formulasi krim.

Uji Coba Formulasi (%w/w)

Komponen
1 2 (F1A) 3 (F1B) 4 5 (F2A) 6 (F2B) 7 8 (F3) 9 10 (F4)

Ibuprofen 3 3 3 3 3 3 5 5 5 5

15 15 15 - - - - - - -
Propilen glikol
- - - 5 5 5 - - - -
Oleil alkohol
- - - - - - 10 10 - -
Isopropil Miristat

Transcutol - - - - - - - - 15 15

Minyak mineral 10 10 10 - - - 7 7 - -

- - - 10 10 10 - - - -
Petrolatum putih
- - - - - - 10 10 - -
Polietilen glikol 400

Trigliserida rantai menengah - - - - - - - - 10 10

- - - - - - - - 3 5
Gliserin

3.8 3.8 3.8 - - - 4.6 4.7 - -

Rentang 20

3.3 3.3 3.3 - - - 2.1 1.3 - -

Kollifor Polisorbat 80
- - - 4.1 4.1 4.1 - - 5 5
Kolliphor CS 20
- - - 2.5 2.5 2.5 - - 1.1 1.1
Gliserol monostearat
4 7 7 - - - - - 4 7
Setil alkohol
- - - 5 10 10 - - - -
Stearil alkohol
- - - - - - - 5 - -
Alkohol setostearil

3 5 5 - - - - - - -
Sepineo SE68
- - - - - - 4 4 - -
Sepineo P600

Tefosa 63 3 5 - - - - 7 8 - -

HPMC - - - - 1 - - - - -

- - - - - - - - 0,5 0,5
Karbopol 974

Air 54.9 47.9 52.9 70.4 64.4 65.4 50.3 45 56.4 51.4

Kurang kental Mulus Stabil

Putih kental Kurang kental Putih stabil Fisik Fisik Krim yang stabil
Emulsi krim putih krim putih emulsi
krim dengan krim dengan krim dengan ketidakstabilan ketidakstabilan dengan tidak
Pengamatan tidak dengan tidak dengan tidak dengan tidak
tidak ada tanda-tanda fisik tidak ada tanda-tanda
dulu dulu tanda-tanda
stabil tanda-tanda tanda-tanda tanda-tanda
pemisahan ketidakstabilan pemisahan diamati diamati pemisahan
pemisahan pemisahan ketidakstabilan
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 16 dari 19

Tabel A2. Optimalisasi formulasi emulgel.

Uji Coba Formulasi (%w/w)

Komponen
1 2 3 (F5)

Ibuprofen 3 3 3

Etanol 10 20 30

Sepineo P600 4 4 4

Air 83 73 63

Pengamatan Ketidakstabilan fisik. Curah hujan Sedikit pengendapan ibuprofen di

Gel tembus pandang dengan viskositas yang dapat diterima
ibuprofen dalam formulasinya perumusan

Tabel A3. Optimalisasi formulasi gel bening.

Uji Coba Formulasi (%w/w)

Komponen
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (F6)

Ibuprofen 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Propilen glikol 15 5 15 15 15 15 15 15 15 15

Etanol - - - - 10 10 10 10 10

Transcutol 5 15 15 15 15 15 15 15 15 15

HPMC 1.5 - 1.5 - 1.5 - 1.5 - - -

HPC - - - - - - - 1.5 3 4
- 1.5 - 1.5 - 1.5 - - - -
Karbopol 974
- - - - - - 75.5 55.5 54 53
Polietilen glikol 400
Air 75.5 75.5 65.5 65.5 55.5 55.5 - - - -

Curah hujan Curah hujan Curah hujan Curah hujan Curah hujan Curah hujan HPMC tidak Gel itu Gel itu Gel bening dengan
Pengamatan obat itu obat itu obat itu obat itu obat itu obat itu larut dalam jelas tapi tidak jelas tapi tidak
diamati. Gel diamati. Gel diamati. Gel diamati. Gel diamati. Gel diamati. Gel dapat diterima
PEG 400 kental kental viskositas
bukan gel bening bukan gel bening bukan gel bening bukan gel bening bukan gel bening bukan gel bening
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 17 dari 19

Referensi
1. Chen, Y.; Quan, P.; Liu, X.; Wang, M.; Fang, L. Peningkat permeasi kimia baru untuk obat transdermal
pengiriman. Asia J. Farmasi. Sains. 2014, 9, 51–64. [Referensi Silang]
2. Escobar-Chavez, J.; Díaz-Torres, R.; Rodríguez Cruz, I.; Domínguez-Delgado, C.; Angeles, SRE; Melgoza, L.
Nanocarrier untuk pengiriman obat transdermal. Res. Perwakilan Pengiriman Obat Transdermal. 2012, 2012, 3. [Referensi Silang]
3. Bolla, PK; Meraz, CA; Rodriguez, VA; Deaguero, saya.; Singh, M.; Yellepeddi, VK; Renukuntla, J. Clotrimazole memuat
ufosom untuk pengiriman topikal: Pengembangan formulasi dan studi in-vitro. Molekul 2019, 24, 3139.
[Referensi Silang]

4. Pham, QD; Björklund, S.; Engblom, J.; Topgaard, D.; Sparr, E. Peningkat penetrasi kimia di stratum korneum—Hubungan antara efek molekuler
dan fungsi penghalang. J.Kontrol. Rilis 2016, 232, 175–187.
[Referensi Silang] [PubMed]

5. Saino, V.; Monti, D.; Burgalassi, S.; Tampucci, S.; Palma, S.; Allemandi, D.; Chetoni, P. Optimalisasi permeasi kulit dan distribusi ibuprofen dengan
menggunakan struktur nano (coagels) berdasarkan turunan alkil vitamin C. euro. J.Pharm. Biofarmasi. 2010, 76, 443–449. [Referensi Silang]

6. Hadgraft, J.; Lane, ME Formulasi topikal tingkat lanjut (ATF). Int. J.Pharm. 2016, 514, 52–57. [Referensi Silang] 7.
Djekik, L.; Martinovic, M.; Stepanovi´c-Petrovi´c, R.; Micov, A.; Tomi´c, M.; Primorac, M. Formulasi mikroemulsi nonionik yang mengental
hidrogel dengan peningkatan pengiriman ibuprofen perkutan dinilai in vivo pada tikus. euro. J.Pharm. Sains. 2016, 92, 255–265. [Referensi
Silang]

8. Karande, P.; Mitragotri, S. Peningkatan pengiriman obat transdermal melalui aksi sinergis bahan kimia.
Biokimia. Biofisika. Akta Biomembr. 2009, 1788, 2362–2373. [Referensi Silang]
9. Juluri, A.; Narasimha Murthy, S. Pengiriman iontoforesis transdermal dari obat lipofilik cair melalui kompleksasi dengan siklodekstrin anionik.
J.Kontrol. Rilis 2014, 189, 11–18. [Referensi Silang]
10. Juluri, A.; Modepalli, N.; Jo, S.; Repka, MA; Shivakumar, HN; Murthy, SN Pengiriman besi-dekstran transdermal invasif minimal. J.Pharm. Sains.
2013, 102, 987–993. [Referensi Silang]
11. Juluri, A.; Peddikotla, P.; Repka, MA; Murthy, SN Pengiriman propofol iontoforesis transdermal: Anestesi umum dalam
bentuk garam fosfatnya. J.Pharm. Sains. 2013, 102, 500–507. [Referensi Silang] [PubMed]
12. Muhammad, D.; Hirata, K.; Hagraft, J.; Lane, ME Pengaruh peningkat penetrasi kulit pada fungsi penghalang kulit dan aktivitas protease kulit.
euro. J.Pharm. Sains. 2014, 51, 118–122. [Referensi Silang] [PubMed]
13. Jung, E.; Kang, YP; Yoon, I.-S.; Kim, JS; Kwon, SW; Chung, S.-J.; Shim, C.-K.; Kim, D.-D. Pengaruh peningkat permeasi pada pengiriman
fluoxetine transdermal: Evaluasi in vitro dan in vivo . Int. J.Pharm.
2013, 456, 362–369. [Referensi Silang]

14. Williams, AC; Barry, BW Peningkat Penetrasi. Adv. Pengiriman Obat. Wahyu 2012, 64, 128–137. [Referensi Silang]
15. Garg, T.; Rath, G.; Goyal, AK Tinjauan komprehensif tentang aditif bentuk sediaan topikal untuk penghantaran obat.
Pengiriman Obat. 2015, 22, 969–987. [Referensi Silang]
16. Coklat, MB; Turner, R.; Lim, ST Pengembangan formulasi produk topikal. Atas. Pengiriman Obat Transdermal.
2011, 255–286. [Referensi Silang]

17. ICH. Pedoman Industri: Q8 (R2) Pengembangan Farmasi; Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS: Washington, DC, AS, 2009;
hlm.1–29. Tersedia daring: https://www.fda.gov/media/71535/ unduh (diakses pada 29 Januari 2020).

18. Ruela, ALM; Perissinato, AG; De Lino, MES; Mudrik, PS; Pereira, GR Evaluasi penyerapan obat pada kulit dari formulasi topikal dan transdermal.
braz. J.Pharm. Sains. 2016, 52, 527–544. [Referensi Silang]
19. Nair, A.; Yakub, S.; Al-Dhubiab, B.; Attimarad, M.; Harsha, S. Pertimbangan dasar dalam dermatokinetika

formulasi topikal. braz. J.Pharm. Sains. 2013, 49, 423–434. [Referensi Silang]
20. Korting, HC; Schäfer-Korting, M. Pembawa dalam Pengobatan Topikal Penyakit Kulit Pengiriman Obat BT;
Schäfer-Korting, M., Ed.; Springer: Berlin, Jerman, 2010; hal.435–468. [Referensi Silang]
21. Patel, V.; Sharma, OP; Mehta, T. Nanocrystal: Pendekatan baru untuk mengatasi hambatan kulit agar lebih baik
pemberian obat topikal. Pendapat Ahli. Pengiriman Obat. 2018, 15, 351–368. [Referensi Silang]
22. Rhee, Y.-S.; Chang, S.-Y.; Park, C.-W.; Chi, S.-C.; Taman, E.-S. Optimalisasi formulasi gel ibuprofen menggunakan teknik desain eksperimental
untuk meningkatkan penetrasi transdermal. Int. J.Pharm. 2008, 364, 14–20.
[Referensi Silang]

23. Chen, J.; Lu, W.-L.; Gu, W.; Lu, S.-S.; Chen, Z.-P.; Cai, B.-C. Perilaku permeasi kulit liposom elastis:
Peran bahan formulasi. Pendapat Ahli. Pengiriman Obat. 2013, 10, 845–856. [Referensi Silang] [PubMed]
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 18 dari 19

24. Jameel, BM; Huynh, A.; Chadha, A.; Pandey, S.; Duncan, J.; Chandler, M.; Baki, G. Desain dan optimasi formulasi berbasis komputer menggunakan
parameter kelarutan Hansen untuk meningkatkan pengiriman ibuprofen melalui kulit. Int. J.Pharm. 2019, 569, 118549. [Referensi Silang]
[PubMed]
25. Samaras, misalnya; Riviere, JE; Ghafourian, T. Pengaruh formulasi dan kondisi eksperimental pada permeasi kulit
manusia in vitro —Data dari database EDETOX yang diperbarui. Int. J.Pharm. 2012, 434, 280–291. [Referensi Silang]
[PubMed]

26. Selebi, D.; Teman, RH; Edler, KJ; Scott, JL Pengiriman ibuprofen ke dalam dan melalui kulit dari gel berbasis
selulosa teroksidasi baru dan formulasi topikal konvensional. Int. J.Pharm. 2016, 514, 238–243. [Referensi Silang]
[PubMed]

27. Szabó-Révész, P. Memodifikasi sifat fisikokimia NSAID untuk hidung dan paru
administrasi. Penemuan Narkoba. Teknologi Hari Ini. 2018, 27, 87–93. [Referensi Silang]
28. Shimizu, M.; Tatsuno, M.; Matsushita, R.; Totsuka, J.; Inoue, Y.; Ohta, K.; Kuniya, K.; Fujii, N.; Fukasawa, Y.; Watanabe, N.; dkk. Korelasi antara
sifat fisikokimia beberapa obat antiinflamasi nonsteroid dan perubahan adenosin trifosfat, glutathione, dan hemoglobin pada eritrosit tikus.
biologi. farmasi. Banteng. 2003, 26, 1155–1165. [Referensi Silang]

29. Bitge, E.; Du Plessis, J.; Müller, Dirjen; Angsa, C.; Van Rensburg, FJ Pengaruh karakteristik fisikokimia dan sifat farmakokinetik NSAID terpilih
pada penyerapan transdermalnya. Int. J.
farmasi. 2000, 193, 261–264. [Referensi Silang]

30. Hadgraft, J.; Du Plessis, J.; Goosen, C. Pemilihan agen antiinflamasi nonsteroid untuk pemberian kulit. Int. J.Pharm. 2000, 207, 31–37. [Referensi
Silang]
31. Bezrouk, A.; Fiala, Z.; Kotingová, L.; Krulichová, IS; Kopeÿcná, M.; Vávrová, K. SAMPA: Alat perangkat lunak gratis untuk analisis data permeasi
kulit dan membran. beracun. In Vitro 2017, 44, 361–371. [Referensi Silang]
32. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Pencarian Bahan Tidak Aktif untuk Produk Obat yang Disetujui. Tersedia online: https://www.accessdata.
fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm (diakses pada 28 Juli 2019).
33. Uchida, T.; Kadhum, WR; Kanai, S.; Todo, H.; Oshizaka, T.; Sugibayashi, K. Prediksi permeasi kulit oleh senyawa
kimia menggunakan membran buatan, Strat-MTM. euro. J.Pharm. Sains. 2015, 67, 113–118.
[Referensi Silang]

34. CHMP. Rancangan Pedoman Mutu dan Kesetaraan Produk Topikal; Badan Obat Eropa: Amsterdam, Belanda, 2018; hlm.1–36. Tersedia online:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-quality-equivalence-topical-products_en.pdf (diakses pada 25
Januari 2020).
35. Zsikó, S.; Csányi, E.; Kovács, A.; Budai-Sz ÿucs, M.; Gácsi, A.; Berkó, S. Metode untuk Mengevaluasi Penetrasi Kulit In Vitro. Sains. farmasi. 2019,
87, 19. [Referensi Silang]

36. Nallalagundla, S.; Patnala, S.; Kanfer, I. Perbandingan tingkat pelepasan asiklovir in vitro dari formulasi krim menggunakan sel difusi vertikal.
Farmasi AAPS. Sains. Teknologi. 2014, 15, 994–999. [Referensi Silang] [PubMed]
37. Haq, A.; Dorrani, M.; Selamat Tahun, B.; Joshi, V.; Michniak-Kohn, B. Sifat membran untuk pengujian permeabilitas: Kulit versus membran sintetis.
Int. J.Pharm. 2018, 539, 58–64. [Referensi Silang] [PubMed]
38. Kaur, L.; Singh, K.; Paulus, S.; Singh, S.; Singh, S.; Jain, SK Sebuah studi mekanistik untuk mengetahui kemiripan struktural antara membran
buatan strat-MTM dan membran biologis serta penerapannya untuk melakukan studi permeasi kulit nanoformulasi amfoterisin B. Farmasi
AAPS. Sains. Teknologi. 2018, 19, 1606–1624.
[Referensi Silang]

39.Kim , JH; Ko, JA; Kim, JT; Cha, DS; Cho, JH; Taman, HJ; Shin, GH Persiapan yang mengandung capsaicin
nanoemulsion untuk meningkatkan penetrasi kulit. J.Pertanian. Kimia Makanan. 2014, 62, 725–732. [Referensi Silang]
40. Haq, A.; Selamat Tahun, B.; Amin, D.; Joshi, V.; Michniak-Kohn, B. Strat-M(R) membran sintetis: Permeabilitas
dibandingkan dengan kulit mayat manusia. Int. J.Pharm. 2018, 547, 432–437. [Referensi Silang]
41. Machado, RM; Palmeira-de-Oliveira, A.; Martinez-de-Oliveira, J.; Palmeira-de-Oliveira, R. Produk semipadat vagina: Kinerja teknologi dengan
mempertimbangkan parameter fisiologis. euro. J.Pharm. Sains. 2017, 109, 556–568. [Referensi Silang]

42. Johal, HS; Garg, T.; Rath, G.; Goyal, AK Sistem penghantaran obat topikal tingkat lanjut untuk pengelolaan
kandidiasis vagina. Pengiriman Obat. 2016, 23, 550–563. [Referensi Silang]
43. Carvalho, FC; Bruschi, ML; Penginjil, RC; GremiÃ/poundso, MPD pemberian obat mukoadhesif
sistem. braz. J.Pharm. Sains. 2010, 46, 1–17. [Referensi Silang]
Machine Translated by Google

Farmasi 2020, 12, 151 19 dari 19

44. Notario-Pérez, F.; Martín-Illana, A.; Cazorla-Luna, R.; Ruiz-Caro, R.; Bedoya, L.-M.; Peña, J.; Veiga, M.-D.
Pengembangan film vagina mukoadhesif berdasarkan HPMC dan zein sebagai formulasi baru untuk mencegah penularan HIV
melalui hubungan seksual. Int. J.Pharm. 2019, 570, 118643. [Referensi Silang]
45. Rençber, S.; Karavana, SY; ¸Senyi ÿgit, ZA; Eraç, B.; Limoncu, MH; Balo ÿglu, E. Formulasi gel mukoadhesif in situ untuk pemberian
klotrimazol melalui vagina: Formulasi, persiapan, dan evaluasi in vitro/in vivo .
farmasi. Dev. Teknologi. 2017, 22, 551–561. [Referensi Silang] [PubMed]
46. Palacin, C.; Guerrero, M.; Raga, M.; Romero, A.; Gulietta, A. Komposisi Farmasi Sertaconazole untuk Penggunaan Vagina. Paten AS
US20060165803A1, 17 Desember 2003. Tersedia online: https://patents.google. com/patent/US20060165803A1/en (diakses pada
12 Februari 2020).
47. Otto, A.; Du Plessis, J.; Wiechers, JW Efek formulasi emulsi topikal pada transdermal dan dermal
pengiriman. Int. J.Kosmetik. Sains. 2009, 31, 1–19. [Referensi Silang] [PubMed]
48. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Residu Obat dalam Sistem Pengiriman Obat Transdermal dan Terkait. Tersedia online: https://
www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/residual-drug-transdermal- and-related-drug-delivery-systems
(diakses pada 5 Desember 2019).
49.Barot , BS; Parejiya, PB; Patel, HK; Gohel, MC; Shelat, PK Gel terbinafine berbasis mikroemulsi untuk pengobatan onikomikosis:
Optimasi formulasi menggunakan desain D-optimal. Farmasi AAPS. Sains. Teknologi.
2012, 13, 184–192. [Referensi Silang] [PubMed]
50. Salim, N.; Jose García-Celma, M.; Escribano, E.; Nolla, J.; Llinas, M.; Basri, M.; Solans, C.; Esquena, J.; Tadros, TF Pembentukan
nanoemulsi yang mengandung ibuprofen dengan metode PIC untuk pemberian topikal. Materi. Hari ini Proc. 2018, 5, S172–S179.
[Referensi Silang]

© 2020 oleh penulis. Pemegang Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses terbuka yang
didistribusikan berdasarkan syarat dan ketentuan Atribusi Creative Commons

(CC BY) lisensi (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).