Teknologi Farmasi II

Dosen :
Dr. Erizal Zaini, Apt

Silabus :
1.Pendahuluan
2.Studi Preformulasi
3.Eksipient formulasi sediaan Tablet
4.Metode metode pembuatan sediaan
tablet
5.Tablet salut
6.Tablet effervescent
7.Evaluasi sediaan tablet
8. UTS dan UAS

Studi Preformulasi

Langkah awal untuk mengembangkan bentuk sediaan obat yang

berkualitas dan rational.
Definisi : pemeriksaan dan karakterisasi sifat-sifat fisika dan kimia
senyawa obat dan kombinasinya dengan eksipien (excipient
compatibility)
Tujuan : untuk memperoleh informasi/data yang sangat bermanfaat
bagi formulator dalam mendesain bentuk sediaan yang stabil dan
memiliki bioavailability yang baik dan dapat diproduksi secara
massal.

Sifat fisika dan kimia yang penting dalam

studi preformulasi
1. Sifat Organoleptik
2. Kemurnian (Purity)
3. Ukuran, bentuk dan luas permukaan Partikel
4. Kelarutan
5. Laju Disolusi
6. Bentuk kristal dan polimorfisme
7. Stabilitas
8. Parameters yang mempengaruhi proses absorpsi
9. Sifat bulk /partikel (density, higroskopisitas,
flowability, compressibility dan wettability)

Sifat organoleptik meliputi, warna, bau dan rasa

Warna
Putih
Krim
Kecoklatan
Mengkilat

Bau
Tajam
Bau seperti buah
Aromatis
Tak berbau

Rasa
Asam
Pahit
Kuat
Manis
Tak berasa

Kemurnian (Purity)
Kimiawi (impurities lain, logam dan amin aromatis)
b) Fisika (bentuk kristal yg berbeda)
a)

Teknik karakterisasi kemurnian

1.Kimiawi : titik lebur, Spektofotometri, kromatografi
2.Fisika : titik lebur, DSC, TGA dan difraksi sinar-X

Ukuran, bentuk dan luas permukaan Partikel

Berbagai sifat fisika kimia, dan biofarmasetis senyawa obat dipengaruhi
oleh distribusi ukuran dan bentuk partikel
Ex. Bioavailibility griseopulvin dan fenasetin berkorelasi dengan distribusi
ukuran partikel

Poorly
soluble
drugs

Dissolut
ion rate
limiting
step

Finely
particle

Bioavail
ability
mening
kat

Ukuran partikel juga berperanan dalam homogenitas

senyawa aktif tablet.
Jika perbedaan ukuran partikel antara bahan aktif
dan eksipien eksipien terlalu besar , maka akan
mudah mengalami pemishan (demixing ) selama
proses produksi.
Partikel yang terlalu halus (finely) : efek
electrostatik dan sifat alir rendah.
Stabilitas dan reaktivitas : fine particle lebih sensitif
terpapar oksigen, panas, cahaya, lembab dan
interaksi dg eksipien.

Pengaruh ukuran partikel thd konversi

sulfacetamida
Ukuran partikel (um)

% konversi

128
164
214
302
387

21,54
19 ,43
17, 25
15, 69
9,93

Weng, H and Parrot, E, L J. Pharm. Sci, 73, 1059 (1984)

Reaksi antara Sulfacetami da dg phthalil anhidrida pd 1:2 molar setelah 3

jam suhu 95 derajat celcius .

Kelarutan
Biopharmaceutics Classsfication System
Class
I
II
III
IV

Solubility

Permeability

High
Low
High
Low

High
High
Low
Low

BCS II dan IV adalah obat-obat dissolution rate limited step

Skema Disolusi dan Absorpsi Senyawa Obat dari sediaan padat

Laju disolusi senyawa obat dijelaskan dengan

persamaan Noyes-Whitney yang telah dimodifikasi
(Wuster dan Taylor, 1965):

dC

= DA(Cs Ct)
dt
h

D = koefisien difusi, h = ketebalan lapisan difusi pada antar muka padat-cair, A = luas
permukaan senyawa obat yang terpapar medium disolusi, V = volume medium
disolusi, Cs = konsentrasi larutan jenuh zat terlarut dalam medium disolusi pada
temperatur percobaan dan Ct = konsentrasi zat terlarut pada waktu t dan dC/dt = laju
disolusi.

Bentuk kristal dan polimorfisme

Kebanyakan padatan farmasi dapat berada dalam lebih
dari satu bentuk kristal dengan susunan kisi kisi kristal
yang berbeda (polimorfisme).
Bentuk kristal yang berbeda : polimorf.
Terminologi : A, B , I, II, III, , , ...
Padatan yang mengandung molekul pelarut dalam kisi-kisi
kristal : Solvat (pseudopolimorf).

Kloramfenikol palmitat : form A dan B, form B lebih besar

bioavailability . Biavailability campuran A dan B,
berbanding lurus dengan jumlah Form B. ( Aguiar et al.,
J.Pharm Sci. 56, 847 (1967) ).

Fasa kristalin obat akan mempengaruhi laju penguraian.

Ex. Aztreonam, antibiotik mono baktam, berada dlm
bentuk (jarum) dan (sferis). Stabilitas pada
kelembaban tinggi (37 C/75 % RH) , bentuk mudah
mengalami hidrolisis -laktam dg waktu paruh 6 jam,
bentuk stabil selama bbrp tahun.

Transformasi polimorfik dapat terjadi selama proses

produksi sediaan padat :
1. Grinding
2. Granulasi
3. Pengeringan
4. Compression
Digoxin, spironolakton dan estradiol mengalami transformasi
selama grinding.
Fenilbutazon : grinding dan compression, granulasi dpt
menyebabkan terbentuknya solvat. Proses drying dpt
menyebabkan anhidratasi dan amorf form.

Stabilitas
Excipient compatibility :
Tablet : luas permukaan kontak sangat besar antara
masing-masing excipient. Shg dpt mempengaruhi
stabilitas obat (zat aktif).
Teknik penentuan :
1.Kromatografi (HPLC, TLC)
2.Analisa thermal DSC dan DTA

Parameter yg mempengaruhi proses absorpsi :

1.Koefisien partisi
2.Konstanta ionisasi
Absorpsi obat melalui peroral melalui 2 proses :
dissolution ,kemudian diikuti dengan transport padatan
yang terlarut (molekul) melintasi membran saluran cerna
menuju sirkulasi sistemik.
Laju disolusi dpt dimodifikasi dg pendekatan fisika ,
sedangkan laju absorpsi dg molekular modification.

Sifat Bulk partikel :

Komponen Formulasi Sediaan Tablet

Hampir 90 % sediaan yang beredar dipasaran adalah bentuk sediaan padat

yang meliputi tablet dan kapsul.
Keuntungan :
1. Nyaman digunakan
2. Tersedia berbagai tipe sediaan tablet (lepas cepat/lambat)
3. Tablet dapat didesain untuk melepaskan zat aktif bagian tertentu pada GIT utk
mengurangi efek samping, meningkatkan absorpsi dan mencapai efek lokal (ex.
Ulcerative colitis).
4. Tablet dapat mengandung lebih dr satu zat aktif, selain itu pelepasan masingmasing zat aktif dapat secara efektif dikendalikan.
5. Zat aktif yg berasa pahit lebih mudah ditutupi dengan sediaan tablet.
6. Tablet secara umum murah harganya
7. Sediaan tablet mudah diberi tanda identifikasi produk
8. Stabilitas fisika, kimia dan mikrobiologis sediaan tablet lebih baik dibandingkan
sediaan lain.

Keterbatasan :
1. Manufaktur sediaan tablet memerlukan serangkaian unit operasi dan
kemungkinan ada peningkatan kehilangan produk pd setiap tahap pd
proses manufaktur.
2. Absorpsi zat aktif tergantung pada faktor-faktor fisiologis ex. Laju
pengosongan lambung
3. Sifat compression beberapa zat aktif yang tidak baik, shg
menyebabkab masalah pada proses manufaktur
4. Pemakaian sediaan tablet thd kelompok pasien tertentu, ex. Anakanak dan lansia, menimbulkan masalah krn kesulitan menelan.

Pertimbangan pemilihan eksipien :

1.Ketercampuran dengan bahan aktif
bbrp eksipient memiliki gugus fungsi yg dapat berinteraksi
dg zat aktif dan mempercepat degradasi.
2.Pengaruhnya thd efektivitas
eksipient dpt mengubah pola pelepasan (ex. Binder yang
kuat dpt memperlambat hancurnya tablet.).
3.

Biaya formulasi

Eksipien yang digunakan dalam manufaktur sediaan tablet

Pemilihan eksipien pd manufaktur sediaan
metode/teknik manufaktur yang digunakan .

tablet

tergantung

Secara umum tipe-tipe eksipien yg digunakan dalam sediaan tablet

konvensional :
1. Diluent/filler
2. Binders
3. Disintegrant
4. Lubricants
5. Glidants
6. Dan lain-lain

kpd

Diluent/filler (pengisi)

Diluent berfungsi untuk meningkatkan massa sediaan tablet yang

mengandung zat aktif dgn kadar yg rendah, shg proses manufaktur berjalan
dgn baik dan reprodusibel.
Diluent hrs menunjukkan sifat kompressi yg baik dan murah harganya.
Contoh bahan diluent tablet :
Laktosa anhidrat
Laktosa monohidrat
Laktosa spray dried
Pati
Mikrokristalin selulosa
mannitol

Laktosa anhidrat : mengandung laktosa murni atau campuran laktosa

(70-80 %) dan 20-30 % laktosa anhidrat. Merupakan padatan kristalin,
bisanya digunakan dlm proses manufaktur granulasi basah dan kering.

Laktosa monohidrat : mengandung laktosa monohidrat, selain bersifat

kristalin, ada bagian amorf.

Laktosa spray dried : campuran kristalin laktosa monohidrat (80-90 %) dan

10-20 % laktosa amorf, yg dibuat dg teknik spray drying suspensi laktosa
monohidrat. Digunakan untuk manufaktur tablet cetak langsung.

Pati : suatu polisakarida yg mengandung amilose dan amilopektin, selain

sebagai diluent jg berfungsi sebagai binder dan disintegrant dlm formulasi
tablet. Pati termodifikasi (ex. Pragelatinasi) memiliki sifat alir yang baik.

MCC: mikrokristalin selulosa , serbuk kristalin yang diperoleh dengan

hidrolisis asam sellulosa secara terkendali. Grade MCC : avicel pH 101
(serbuk) dan pH 102(granul). Jg dpt berfungsi sbg binder dan disintegrant.

Manitol : poliol yang lazim digunakan sbg diluent dalam sediaan tablet,
terutama untuk tablet kunyah, krn rasa manisnya yg khas dan sensasi dingin.

Binder
Binder biasanya komponen polimerik yang di gunakan dlm produksi
sediaan dengan metode granulasi basah.
Binder dapat ditambahkan sebagai larutan atau dlm keadaan padat ke dlm
campuran serbuk massa cetak .

Disintegrant
Fungsi : untuk mempercepat hancur tablet memjadi granul dlm GIT.
Persyaran waktu hancur tablet sangat penting : untuk tablet konvensional hrs
sudah hancur dlm waktu 15 menit.
Mekanisme kerja disintegrant dalam formulasi tablet :
1.Meningkatkan porositas dan wettability (keterbasahan) tablet. Shg cairan
GIT akan mudah menembus matriks tablet, mempercepat hancurnya tablet
. Ex. Pati, MCC dan sodium starch glycolate
2.Disintegrant dapat swelling (mengembang) dengan adanya cairan GIT,
shg meningkatkan tekanan internal dalam matrik tablet. Ex. Disintegrant
polimer hidrofilik, crosscarmellosa sodium, crospovidone dan pati
pragelatinasi.
3.Pembentukan gas pada saat tablet berkontak dengan cairan GIT (tablet
buih).

Lubricant
Selama proses compressi lubrikan bertindak sebagai antarmuka
antara permukaan ruang cetak (die) dan permukaan tablet, dan
mengurangi gesekan pada antarmuka selama proses ejeksi tablet dr
ruang cetak.
Lubrikan yg kurang akan menyebabkan tablet bintik-bintik, krn sulit
terlepas dr perm ruang cetak.
Shg dpt menyebabkan batch sediaan tablet ditolak

Ada dua kategori lubrikan :

1.Lubrikan yg tidak larut : lubrikan ini ditambahkan pada
proses
pencampuran terakhir sebelum compressi.
konsentrasi > memperlama waktu hancur dan
disolusi
konsentrasi < menyebabkan tablet cacat
selain itu lama pencampuran dan ukuran partikel
jg pengaruh : pencampuran disintegrang dg lubrikan
sebaiknya dihindari krn dpt membentuk lap tipis lubrikan
pada perm disintegrant : mengurangi wettability .
ex. Magnesium stearat, asam stearat,
gliserilpalmitostearat.

2. Lubrikan yang larut :

lubrikan ini terutama digunakan untuk mengatasi
efek-efek yang merugikan lubrikan yg tidak larut thd
disintegrasi dan disolusi tablet.
Ex. PEG , Na lauril sulfat, polioksi etilen stearat.

Glidants
Glidants berfungsi untuk memperbaiki sifatt aliran serbuk/granul dr
hopper menuju ruang cetak (die) dalam proses pencetakan tablet.
Glidant mengurangi friksi antara granul/serbuk dan permukaan
hopper dan die krn kemampuan partikel glidants teradsorpsi pada
permukaan partikel/granul . Syarat nya : ukuran partikel glidants
harus halus.
Glidants bersifat hidrofobik , akan mempengaruhi disintegrasi
dan disolusi tablet.
Contoh glidants : talkum dan colloidal silicon dioksida

Excipient lain yang digunakan dalam formulasi tablet :

Selain excipient yg utama , ada bbrp excipient yg jg sering digunakan :

1. Adsorbent
adsorbent dibutuhkan jika formulasi tablet mengandung
bahan cair atau semi solid . Bahan cair atau semisolid
akan diadsorpsi pada komponent padat (diluent) selama
proses pencampuran .
Contoh adsorbent : Magnesium oksida/carbonat dan
kaolin/bentonite
2. Pemanis (sweetening agents)
pemanis dan flavor berfungsi mengatur rasa dan
akseptabilitas sediaan tablet . Zat ini penting jk tablet
mengandung obat yg
berasa pahit atau utk tablet kunyah .

3. Pewarna
berfungsi utk memperbaiki penampilan atau utk identifikasi sediaan
tablet.

4. Zat aktif permukaan (surface aktive agent)

Berfungsi memperbaiki sifat keterbasahan tablet yg hidrofobik, shg

akan
Meningkatkan kec. Hancurnya tablet. Selain itu surfaktan akan
meningkatkan laju disolusi obat-obat yg sukar larut dlm GIT.

Salah satu surfaktan yg populer digunakan adalah Na lauril sulfat

Metode Manufaktur Sediaan Tablet

Metode manufaktur sediaan tablet :
1.Granulasi Basah (wet granulation)
2.Granulasi kering (Slugging atau roller compaction)
3.Cetak langsung (direct compression).

Pemilihan metode manufaktur tergantung :

1.Stabilitas fisika dan kimiawi zat aktif selama
proses manufaktur
2.Ketersediaan instrument yang dibutuhkan
3.Biaya proses manufaktur
4.Eksipien eksipien yang digunakan dalam
formulasi sediaan

Metode granulasi basah

Tahap I : pencampuran zat aktif dengan serbuk-serbuk excipient

(selain lubrikan)
Tahap ini merupakan pencampuran zat aktif dengan eksipient
dlm mesin pencampur (mixer).
Kecepatan dan waktu pencampuran faktor kunci : campuran
homogen.
Efisiensi pencampuran : dengan menggunakan serbuk yang
memiliki rata-rata ukuran/distribusi yang hampir sama.

Mesin pencampur yg sering digunakan :

1. Planetary Bowl Mixer

2. Rotating Drum Mixer

3. High Speed Mixers

Sering digunakan dlm industri farmasi krn sifat pencampuran
serbuk yang baik. Krn mengkombinasikan antara mixer dan
granulator .

Tahap II : Granulasi campuran serbuk

Granulasi : merupakan unit proses membuat campuran serbuk
menjadi aggregat dengan diameter ukuran partikel 0,2 0,4 mm.

Keuntungan Granulasi :
1. Mencegah segregasi komponen serbuk selama
proses tabletasi atau penyimpanan.
2. Memperbaiki sifat alir massa cetak
3. Memperbaiki sifat kompaksi (compactibility)
4. Meminimalkan debu selama proses manufaktur

Alat yang digunakan :

1. Oscillating Granulator :

2. Fluidized Bed Granulation

Tahap III : proses Granul menjadi Tablet

Ada beberapa proses :
1.Pengeringan granul

2. Pengurangan ukuran partikel granul (pengayakan kering)

3. Pencampuran granul dengan fasa luar (lubrikan,

glidants)
Pencampuran terakhir terakhir granul kering
dengan lubrikan, glidants. Hal yg perlu
diperhatikan waktu (lama) dan kecepatan
pencampuran akan mempengaruhi performance
sediaan tablet.
4. Kompressi granul menjadi tablet

Tahap-tahap granulasi basah

Interaksi partikel-partikel : pembentukan jembatan cair .
Jumlah pelarut binder sangat berpengaruh thd proses granulasi.
Interaksi antar partikel tergantung kpd massa air bebas yang tersedia :
Tahap tahap :
1.Keadaan pendular : terbentuk pad kadar lembab yg lebih rendah,
terbentuk jembatan cair antar partikel yg berdekatan. Gaya tarik
menarik yang berperan adalah gaya antarmuka dan hidrostatik.
2.Keadaan Funikular : jika massa air meningkat, maka jembatan cair
semakin baik. Shg gaya adhesif antar partikel jg meningkat
3.Keadaan kapilar : peningkatan lebih lanjut zat pengikat, mk udara
antar partikel akan digantikan oleh larutan pengikat, ikatan kuat
antara partikel melalui gaya kapilar pada antar muka cair udara.
4.Tahap terakhir : overwetted : tidak dikehendaki dlm proses
granulasi

Interaksi partikel-partikel melallui pembentukan jembatan padat :

1.Jembatan padat dapat dibentuk oleh pengikat yg bersifat
polimerik, setelah proses pengeringan granul.
2.Kristalisasi zat pengikat pada permukaan partikel yg terdispersi
dapat terjadi selama proses pengeringan
3.Jika bahan aktif larut dalam cairan penggranul /pengikat, juga
akan dpt terbentuk jembatan padat melalui kristalisasi zat aktif

Keuntungan metode granulasi basah :

1.Mengurangi segragasi komponen 2 penyusun
selama proses dan penyimpanan.
2.Bermanfaat untuk manufaktur sediaan tablet
yg mengandung kadar bahan aktif yg rendah.
3.Menggunakan eksipien 2 yang konvensional
4.Tablet yg dihasilkan dr metode granulasii
basah memenuhi syarat utk diproses
selanjutnya spt : coating dll.

Keterbatasan :
Dibutuhkan tahap manufaktur yang panjang
Pelarut yang digunakan selama proses granulasi : yang
dapat menyebabkan konsekwensi :
a.Degradasi obat
b.Transformasi polimorfik
c.Panas yg dibutuhkan untuk menghilangkan pelarut
(degradasi,cost)

Metode granulasi kering (dry granulation)

Proses granulasi tanpa menggunakan pelarut
Aggregasi partikel-partikel menjadi granul difasilitasi oleh
pemberian tekanan /energi stress pada campuran serbuk. Ada
dua metode yang digunakan dalam metode granulasi kering :
1.Slugging
serbuk dicampur, kemudian di cetak menjadi tablet yang
besar dan akhirnya tablet digiling untuk menghasilkan granul
sesuai dengan ukuran yg diinginkan.
2.Roller Compaction
campuran serbuk dicetak menjadi lembaran lembaran
menggunakan roller compaction, kmdn digiling menjadi granul
dengan ukuran yg sesuai.

Skema Roller Compaction

Interaksi antar partikel pada metode granulasi kering

terjadi melallui :
1. Gaya elektrostatik
gaya ini berperan dalam interaksi kohesif antar partikel,
2. Interaksi van der Waals
gaya ini sangat besar peranannya dlm interaksi antar partikel
dlm keadaan padat. Gaya van der Waals semakin besar jk
jarak antar partikel semakin dekat.
3. Peleburan komponen dalam campuran serbuk
selama proses pemberian energi /stress pada campuran
serbuk, dpt menyebabkan peleburan sebagian partikel-partikel
eksipien. Pd saat solidifikasi, akan menghasilkan interaksi
antar partikel yg berdekatan.

Metode Cetak Langsung (Direct Compression)

Tahap-tahap dlm proses cetak langsung :
1. Pre-milling komponen formulasi
pd metode cetak langsung , distribusi ukuran partikel zat aktif
dan excipient sangat menentukan sifat penccetakan campuran
serbuk. Seringkali ukuran partikel zat aktif di modifikasi
terlebih dahulu dengan alat penggiling energi tinggi spt
Fitzmill.
2. Pencampuran zat aktif dengan eksipien termasuk lubrikan dan
glidants
mencampur semua bahan eksipien dengan zat aktif termasuk
lubrikan, glidants dalam mesin pemcampur serbuk. Tipe mesin
pencampur yg digunkan : planetary bowl mixer, rotating drum
mixer dan high speed mixer
3. Pencetakan campuran serbuk menjadi tablet

Excipient yg digunakan dlm metode cetak

langsung : sifat alir dan kompresibilitasnya harus
baik