BAB I

PENDAHULUAN

I.1 LATAR BELAKANG

Obat Anti Epilepsi (OAE) sejak lama telah diketahui mempunyai efek

samping metabolik dan masih menjadi perdebatan sampai saat ini, sehingga

dianjurkan untuk dilakukan tindakan monitoring perubahan metabolik pada

pasien epilepsi. Obat Anti Epilepsi dapat mempengaruhi fungsi hati. Selain itu

OAE juga dapat menyebabkan penurunan secara signifikan pada kadar total

thyroxine (T4), free thyroxine (FT4), total triiodothyronine (T3) dan Thyroid

Stimulating Hormone (TSH) (Naithani dkk, 2010).

Obat Anti Epilepsi dapat mempengaruhi kadar hormon tiroid melalui

beberapa mekanisme. Sebagian besar yaitu dengan cara meningkatkan

sistem enzim mikrosom hepatik, yang kemudian mempercepat clearance dari

hormon tiroid. Mekanisme lainnya yaitu mengganggu hypothlamic-pituitary

axis. Obat Anti Epilepsi seperti fenobarbital, asam valproat, karbamazepin,

oxcarbazepin dapat mempengaruhi fungsi tiroid secara bervariasi dalam

periode pemakaian selama 12 bulan (Yilmaz dkk, 2014).

Hubungan antara OAE dengan penurunan kadar hormon tiroid dapat

dijumpai pada beberapa kasus. Hipotiroidsm biasanya dijumpai pada pasien

yang mendapatkan OAE berupa karbamazepin dan asam valproat (Krysiak

dan Stojko, 2014).

Universitas Sumatera Utara

 Hepar merupakan organ primer dalam metabolisme dan eliminasi dari

beberapa OAE. Dijumpai variasi yang luas pada reaksi hepatotoksisitas oleh

karena OAE, yaitu mulai dari perubahan enzim hepatik ringan dan sementara

hingga kegagalan hati berat. Enzim hati merupakan marker dari kerusakan

hepatoselluler, seperti Alkaline Phosphatase (ALP), Aspartate

Aminotransferase (AST), Alanine Aminotransferase (ALT), dan Gamma

Glutamyl Transferase (GGT). Beberapa OAE seperti karbamazepin, asam

valproat dan fenitoin diketahui memiliki efek pada hepar. Hepatotoksisitas

yang disebabkan oleh OAE dapat disebabkan oleh karena produksi

metabolit toksik yang reaktif atau oleh karena reaksi imunoalergik. Beberapa

OAE dapat menyebabkan perubahan ringan pada enzim hati, hal ini dapat

dijumpai pada 50% pasien. Perubahan tersebut biasanya bersifat sementara

dan bukan merupakan suatu kerusakan hepatoseluler (Hussein dkk, 2013).

Pada penelitian yang dilakukan oleh Isojarvi dkk (1993), dari 30 pasien

epilepsi yang mendapat terapi karbamazepin + 1 tahun dijumpai penurunan

konsentrasi serum T4 dan T3 secara signifikan dibandingkan dengan

kelompok kontrol ( t test p< 0,001). Namun tidak dijumpai perbedaan yang

signifikan secara statistik pada konsentrasi serum TSH diantara kedua

kelompok.

Karbamazepin dapat meningkatkan metabolisme T4 dan T3, serta

menurunkan serum total T4 dan kadar total T3, serta kadar TSH yang normal,

pada pasien tanpa riwayat penyakit tiroid (Wood, 1995).

Universitas Sumatera Utara

 Pada penelitian yang dilakukan oleh Punal dkk (1999), dari 61 orang

yang mendapat terapi karbamazepin dijumpai 8,2% yang memiliki kadar TSH

yang lebih tinggi dari nilai normal, dan 8,6% yang mengalami penurunan

kadar T3 serta 18,6% dengan penurunan kadar T4 dibandingkan dengan

kelompok kontrol.

Efek endokrin akibat pemakaian karbamazepin telah banyak

dilaporkan. Penurunan kadar serum hormon tiroid dapat dideteksi pada

pasien-pasien epilepsi pada 2 bulan pertama setelah mengkonsumsi

karbamazepin. Namun biasanya kadar konsentrasi TSH tidak mengalami

perubahan. Efek karbamazepin pada penurunan kadar serum hormon tiroid

masih belum jelas (Isojarvi dkk, 2001).

Pada penelitian yang dilakukan oleh Isojarvi dkk (2001), didapatkan

pasien yang mengkonsumsi karbamazepin selama 8,8 + 6,6 tahun dengan

dosis 641 + 183 mg/hari memiliki kadar serum T4 yang rendah. Sekitar 50%

sampel memiliki serum T4 4,9 + 8,6 μg/dL dan 12,5% memiliki kadar serum

T4 0,9 + 1,4 μg/dL. Namun kadar T3 dan TSH normal.

Pada penelitian yang dilakukan oleh Celikkol dkk (2002), dari 30 orang

pasien epilepsi primer, dalam waktu 6 bulan setelah terapi karbamazepin

didapatkan penurunan yang signifikan pada kadar T4, meskipun kadar T4

masih dalam batas normal (7,14 + 1,18 μg/dL) dan juga dalam jangka waktu

12 bulan setelah terapi (6,80 + 1,55 μg/dL).

Universitas Sumatera Utara

 Menurut penelitian oleh Vainionpaa dkk (2004), dari 19 orang yang

mendapat terapi karbamazepin dengan durasi mean 4,1 tahun (0,8-12,8

tahun) dan dosis mean 489 mg/hari (300-700 mg/hari) dijumpai 63% yang

mengalami penurunan kadar T4 yang signifikan dibandingkan dengan

kelompok kontrol. Namun tidak dijumpai perbedaan pada kadar TSH.

Berdasarkan penelitian Ahmed dan Thanoon (2006), dari 44 pasien

yang mengkonsumsi karbamazepin dijumpai penurunan konsentrasi T4

secara signifikan (101,49 + 36,87 nmol/L) dibandingkan dengan kelompok

kontrol (119,22 + 18,07 nmol/L), dengan p<0,01. Namun mean T3 dan TSH

tidak berbeda secara signifikan dengan kelompok kontrol.

Karbamazepin dapat menyebabkan penurunan 20-40% konsentrasi

serum total T4 dan sedikit penurunan konsentrasi serum T3 pada pasien-

pasien dengan tanpa penyakit tiroid sebelumnya (George dan Joshi, 2007).

Pada pasien-pasien epilepsi yang mendapatkan terapi karbamazepin

dilakukan evaluasi fungsi tiroid. Pada evaluasi pertama, fungsi tiroid normal.

Pada bulan ketiga didapatkan serum T4 menurun secara signifikan

dibandingkan dengan evaluasi pertama dan kelompok kontrol. Namun kadar

T3 dan TSH dijumpai normal pada setiap pasien ( Verotti dkk, 2009).

Pada kelompok pasien yang mendapat terapi karbamazepin dijumpai

kadar serum T4 yang lebih rendah dari kelompok kontrol secara signifikan

(p<0,005), namun kadar T3 dan TSH tidak berbeda secara signifikan

dibandingkan dengan kelompok kontrol (p>0,05) (Elmasry dkk, 2013).

Universitas Sumatera Utara

 Pada penelitian yang dilakukan oleh Yilmaz dkk (2014), dari 36 pasien

yang mendapat terapi karbamazepin dijumpai penurunan kadar FT4 pada

bulan pertama, keenam dan duabelas dan peningkatan kadar TSH pada

bulan pertama dan keenam. Dijumpai frekuensi kejadian subklinik

hipotiroidsm yang cukup tinggi pada pasien-pasien yang mendapat terapi

karbamazepin, yaitu 19% pada bulan pertama, 27,8% pada bulan ke enam

dan 13,9% pada bulan ke duabelas.

Peningkatan sementara dan asimtomatik dari enzim hati dapat

dijumpai pada 25-61% pasien-pasien yang mendapat terapi karbamazepin.

Hepatotoksik yang berhubungan dengan karbamazepin terjadi dalam 2

bentuk yaitu reaksi hipersensitif dalam bentuk hepatitis granulomatosus dan

tes fungsi hati yang abnormal (Ahmed dan Siddiqi , 2006).

Pada pasien epilepsi yang mengkonsumsi karbamazepin dijumpai

gangguan fungsi hati terutama pada kadar GGT. Karbamazepin dapat

merangsang sintesis GGT sehingga dapat meningkatkan kadar GGT pada

25-90% pasien yang mengkonsumsi karbamazepin. Dijumpai peningkatan

kadar GGT yang signifikan pada 6 bulan terapi dan 12 bulan terapi (Celikkol

dkk, 2002).

Karbamazepin merupakan penginduksi enzim yang kuat. Terapi

karbamazepin dalam beberapa minggu sampai beberapa bulan

menyebabkan peningkatan dari ALT, AST, ALP, dan GGT (Ahmed dan

Siddiqi, 2006).

Universitas Sumatera Utara

 Pada penelitian yang dilakukan oleh Naithani dkk (2010), dijumpai

perubahan kadar serum ALT, AST dan ALP pada pasien yang mendapat

monoterapi karbamazepin. Didapatkan hubungan yang signifikan antara

monoterapi karbamazepin dengan AST (p<0,005) dan hubungan yang

signifikan antara monoterapi karbamazepin dengan ALT (p<0,005).

Sedangkan hubungan antara monoterapi karbamazepin dengan ALP

didapatkan hubungan yang tidak signifikan.

Pada penelitian yang dilakukan oleh Hussein dkk (2013), pada 16

sampel yang mendapat terapi karbamazepin 200-1200 mg/hari minimal

selama 6 bulan, dijumpai perubahan kadar ALP pada 8 orang (50,0%).

Asam valproat telah digunakan secara luas untuk mengobati epilepsi

pada anak-anak dan dewasa. Beberapa laporan telah menyebutkan efek

asam valproat pada konsentrasi serum hormon tiroid pada wanita dan anak-

anak dengan epilepsi, namun hal ini masih kontroversial (Vainionpaa dkk

2004).

Beberapa penelitian melaporkan disfungsi tiroid yang berbeda-beda

pada pasien-pasien epilepsi yang mendapat terapi asam valproat, namun

efek asam valproat terhadap hormon tiroid masih menjadi perdebatan sampai

saat ini dan perubahan kadar hormon tiroid yang dijumpai bukan merupakan

suatu disfungsi tiroid (Verotti dkk, 2009).

Asam valproat dapat mempengaruhi fungsi tiroid dengan dijumpai

perubahan kadar hormon tiroid. Dimana pada pemakaian jangka panjang

Universitas Sumatera Utara

didapatkan perubahan yang signifikan pada TSH. Namun kemudian hal yang

serupa juga dijumpai pada pemakaian dalam rentang waktu yang pendek

(Teleanu dkk, 2013).

Asam valproat sebagai OAE yang mempunyai aktivitas luas memilki

efek terhadap fungsi tiroid. Asam valproat dalam manajemen epilepsi sering

digunakan dalam jangka panjang sehingga pada pasien-pasien tersebut perlu

dilakukan monitor terhadap efek samping obat. Beberapa penelitian telah

mendapatkan efek samping dari asam valproat, khususnya pada

abnormalitas endokrin dan metabolik. Dimana dijumpai bahwa asam valproat

memiliki efek negatif pada fungsi tiroid (Turan dkk, 2014).

Beberapa penelitian menunjukkan pemakaian asam valproat

memberikan pengaruh pada fungsi tiroid, meskipun hubungan antara asam

valproat dan fungsi tiroid belum dapat dijelaskan dengan baik. Pada

beberapa penelitian didapatkan bahwa asam valproat memberikan efek

negatif pada fungsi tiroid, namun pada penelitian lain tidak menunjukkan hasil

yang sama (Turan dkk, 2013).

Berdasarkan penelitian oleh Punal (1999), dari 51 orang yang

mendapat terapi asam valproat, dijumpai 25,5% dengan kadar TSH yang

lebih tinggi dari nilai normal, dan 2,1% penurunan kadar T3 dan 4,2%

penurunan kadar T4 dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Pada penelitian Vainionpaa dkk (2004) dengan 41 sampel berusia 8-

18 tahun yang menggunakan asam valproat (dosis mean 300-1200 mg/hari)

Universitas Sumatera Utara

dan durasi terapi 3,0 tahun ( mean 0,8 – 10,3 tahun), didapatkan peningkatan

kadar TSH yang signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol (p<0,01).

Namun kadar T4 didapatkan dalam batas normal.

Pada beberapa pasien epilepsi dengan monoterapi asam valproat,

dapat dijumpai peningkatan konsentrasi TSH dibandingkan dengan kelompok

kontrol (p<0,05), namun tidak dijumpai perbedaan yang signifikan pada kadar

FT4 (Pylvanen, 2005).

Dari penelitian yang dilakukan oleh Padhi dkk (2011), dari 300 pasien

epilepsi dengan monoterapi berupa asam valproat, dijumpai peningkatan

kadar TSH sebesar 61,5% dengan kadar TSH >6,6 mU/L dan nilai p<0,001.

Pada penelitian yang dilakukan oleh Amirsalari dkk (2011), dari 29

pasien dijumpai sedikit penurunan kadar T3,T4 setelah 3 bulan

mengkonsumsi asam valproat (p<0,05).

Pada penelitian yang dilakukan oleh Yilmaz dkk (2014), dari 129

pasien yang mendapat terapi asam valproat dijumpai penurunan kadar T4

dan peningkatan kadar TSH pada bulan pertama, keenam dan keduabelas.

Pada penelitian Turan dkk (2014) pada 124 pasien epilepsi dengan

pemakaian asam valproat selama 6-12 bulan, dijumpai keadaan hipotiroidsm

subklinik sebesar 18,5% dan 6,2% pada kelompok kontrol, dimana

perbedaan ini bermakna secara statistik (p<0,01). Pada kelompok sampel

didapatkan kadar TSH 3,48 + 1,49 (1,04 – 8,34) μl U/L.

Universitas Sumatera Utara

 Insidens kejadian disfungsi hepatik berat yang disebabkan oleh asam

valproat cukup tinggi, yaitu 1/37.000 pasien dengan monoterapi selama 2

tahun. Hubungan antara asam valproat dan hepatotoksisitas pada usia

dewasa masih jarang dijumpai, namun merupakan suatu keadaan yang perlu

menjadi perhatian. Toksisitas hepar yang di induksi oleh asam valproat

biasanya dijumpai pada 2-3 bulan pertama terapi, dengan dijumpai gejala

seperti penurunan kesadaran, muntah, frekuensi kejang yang meningkat,

anoreksia, jaundice, edema dan ascites. Pada studi retrospektif menunjukkan

adanya peningkatan sementara dari kadar ALT pada 10-15% pasien yang

mendapat terapi asam valproat. Peningkatan juga dijumpai pada kadar ALP

dan GGT. Perubahan kadar enzim hati (kurang dari 2 kali dari nilai normal)

biasanya tidak signifikan namun hal tersebut perlu diwaspadai. Pada suatu

penelitian terbaru dijumpai adanya penyakit fatty liver non alkohol sebesar

61% pasien yang mendapat terapi asam valproat, dibandingkan dengan 23%

pasien yang mendapat terapi karbamazepin (Ahmed dan Siddiqi, 2006).

Pada penelitian Salehiomran dan Kordkheily (2010), pasien yang

mendapat terapi asam valproat selama 3 bulan dijumpai peningkatan kadar

ALP (p=0,025), AST (p=0,015), ALT (p=0,010). Peningkatan yang signifikan

juga dijumpai pada pasien yang telah mendapat asam valproat terapi selama

6 bulan, dimana AST dan ALT memiliki nilai p=0,0001.

Pada penelitian yang dilakukan oleh Hussein dkk (2013), pada 16

sampel yang mendapat terapi asam valproat 200-800 mg/hari selama

Universitas Sumatera Utara

minimal 6 bulan, dijumpai perubahan kadar ALT pada 1 orang (6,25%) dan

perubahan kadar ALP pada 10 orang (62,5%).

I.2 PERUMUSAN MASALAH

Berdasarkan latar belakang penelitian-penelitian terdahulu seperti

yang telah dipaparkan diatas dirumuskan masalah sebagai berikut :

Bagaimana risiko pemakaian monoterapi karbamazepin dan asam valproat

terhadap fungsi tiroid dan fungsi hati pada pasien epilepsi primer ?

I.3 TUJUAN PENELITIAN

Penelitian ini bertujuan :

I.3.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui risiko pemakaian monoterapi karbamazepin dan

asam valproat terhadap tes fungsi tiroid dan tes fungsi hati pada pasien

epilepsi primer

I.3.2 Tujuan Khusus

I.3.2.1 Untuk mengetahui perbedaan risiko pemakaian karbamazepin dan

asam valproat terhadap fungsi tiroid pada pasien epilepsi primer di

RSUP HAM Medan

10

Universitas Sumatera Utara

I.3.2.2 Untuk mengetahui besar risiko dosis pemakaian monoterapi

karbamazepin terhadap fungsi tiroid pada pasien epilepsi primer di

RSUP HAM Medan

I.3.2.3 Untuk mengetahui besar risiko durasi pemakaian monoterapi

karbamazepin terhadap fungsi tiroid pada pasien epilepsi primer di

RSUP HAM Medan

I.3.2.4 Untuk mengetahui besar risiko dosis pemakaian monoterapi asam

valproat terhadap fungsi tiroid pada pasien epilepsi primer di RSUP

HAM Medan

I.3.2.5 Untuk mengetahui besar risiko durasi pemakaian monoterapi asam

valrpoat terhadap fungsi tiroid pada pasien epilepsi primer di RSUP

HAM Medan

I.3.2.6 Untuk mengetahui perbedaan risiko pemakaian karbamazepin dan

asam valproat terhadap fungsi hati pada pasien epilepsi primer di

RSUP HAM Medan

I.3.2.7 Untuk mengetahui besar risiko dosis pemakaian monoterapi

karbamazepin terhadap fungsi hati pada pasien epilepsi primer di

RSUP HAM Medan

I.3.2.8 Untuk mengetahui besar risiko durasi pemakaian monoterapi

karbamazepin terhadap fungsi hati pada pasien epilepsi primer di

RSUP HAM Medan

11

Universitas Sumatera Utara

I.3.2.9 Untuk mengetahui risiko dosis pemakaian monoterapi asam

valproat terhadap terhadap fungsi hati pada pasien epilepsi primer

di RSUP HAM Medan

I.3.2.10 Untuk mengetahui risiko durasi pemakaian monoterapi asam

valproat terhadap fungsi hati pada pasien epilepsi primer di RSUP

HAM Medan

I.3.2.11 Untuk mengetahui karakteristik demografi pasien epilepsi primer

yang mengkonsumsi karbamazepin dan asam valproat di RSUP

HAM Medan

I.4 HIPOTESIS

Terdapat perbedaan risiko pemakaian monoterapi karbamazepin

dan asam valproat terhadap fungsi tiroid dan fungsi hati pada

epilepsi primer di RSUP HAM Medan

I.5 MANFAAT PENELITIAN

I.5.1 Manfaat Penelitian untuk Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat dijadikan acuan untuk penelitian-

penelitian selanjutnya tentang risiko pemakaian monoterapi karbamazepin

dan asam valproat terhadap fungsi tiroid dan fungsi hati pada pasien epilepsi

primer

12

Universitas Sumatera Utara

I.5.2 Manfaat Penelitian untuk Ilmu Pengetahuan

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan kontribusi secara

keilmuwan tentang risiko pemakaian monoterapi karbamazepin dan asam

valproat terhadap fungsi tiroid dan fungsi hati pada pasien epilepsi primer,

sehingga perlu dilakukan pemantauan fungsi tiroid dan fungsi hati secara

berkala pada pasien-pasien epilepsi primer

I.5.3 Manfaat Penelitian untuk Masyarakat

Dengan mengetahui adanya risiko pemakaian monoterapi

karbamazepin dan asam valproat terhadap fungsi tiroid dan fungsi hati, maka

diharapkan untuk memeriksakan fungsi tiroid dan fungsi hati secara rutin

13

Universitas Sumatera Utara