Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Rilis Terkendali 134 (2009) 62–70

NANOMEDIS

Daftar isi tersedia diScienceDirect

Jurnal Pelepasan Terkendali

beranda jurnal: www.elsevier.com/local/jconrel

Mikrokapsul silika-lipid hibrid (SLH): Sistem pengiriman oral baru untuk obat-obatan yang
sulit larut
Malaikat TanA,B, Spomenka SimovicA, Andrew K. DaveyB, Thomas RadesC, Clive A. PrestidgeA,⁎
AInstitut Penelitian Ian Wark, Pusat Penelitian Khusus ARC untuk Antarmuka Partikel dan Material, Universitas Australia Selatan, Mawson Lakes, SA 5095, Australia
BInstitut Sansom, Sekolah Farmasi dan Ilmu Kedokteran, Universitas Australia Selatan, Adelaide, SA 5000, Australia
CSekolah Farmasi, Universitas Otago, PO Box 913, Dunedin 9054, Selandia Baru

articleinfo abstrak

Riwayat artikel: Sistem mikrokapsul hibrid silika-lipid (SLH) untuk pengiriman oral obat yang larut dalam air buruk dilaporkan untuk
Diterima 10 Agustus 2008 Diterima pertama kalinya. Untuk obat model celecoxib (CEL), mikrokapsul SLH terdiri dari trigliserida rantai menengah,
16 Oktober 2008 Tersedia online lecithin dan nanopartikel silika; dengan struktur matriks berpori internal, terbukti menawarkan beberapa
30 Oktober 2008
keunggulan fisikokimia dan biofarmasi dibandingkan dengan obat yang tidak dimodifikasi, emulsi lipid, emulsi
kering dan produk komersial, Celebrex®. Analisis DSC dan XRD mengonfirmasi CEL nonkristalin dalam mikrokapsul
Kata kunci:
SLH dan memverifikasi stabilitas fisik jangka menengah. Pembubaran dalam kondisi tenggelam menunjukkan
Obat yang sulit larut
Pengiriman oral berbasis lipid peningkatan 2 hingga 5 kali lipat dalam efisiensi pembubaran (% DE) dan berkurang secara signifikanT50%
In vitropembubaran (≥50 kali lipat) untuk CEL diformulasikan sebagai mikrokapsul SLH. Dosis oralin vivostudi pada tikus menunjukkan
In vivofarmakokinetik In farmakokinetik superior untuk mikrokapsul SLH. Secara khusus, bioavailabilitas keadaan puasa (F) secara statistik
vitro–in vivokorelasi lebih tinggi (PB0,05) daripada suspensi berair, larutan lipid, emulsi m/a dan emulsi kering yang distabilisasi
maltodekstrin, dan lebih besar daripada Celebrex®. SLH menunjukkan konsentrasi plasma maksimum tertinggi (C
maks) di antara semua formulasi yang diuji (PB0,05). Korelasi linier diamati antara %DE dan parameter farmakokinetik

(FDanCmaks). Dipostulasikan bahwa mikrokapsul SLH meningkatkan penyerapan CEL oral melalui peningkatan
disolusi, berpotensi bersamaan dengan mekanisme lain yang belum dijelajahi, sehingga menawarkan kemungkinan
pengurangan dosis untuk meningkatkan kemanjuran terapeutik dan efektivitas biaya obat yang sulit larut.

Mahkota Hak Cipta © 2008 Diterbitkan oleh Elsevier BV Semua hak dilindungi undang-undang.

1. Perkenalan
Sudah diketahui bahwa penyerapan oral obat yang larut dalam air buruk
(kelarutan dalam airB0,1 mg/ml) dapat ditingkatkan dengan pemberian
bersamaan dengan makanan berlemak atau lipid. Akibatnya, dalam
beberapa dekade terakhir, upaya yang signifikan telah diinvestasikan dalam
mengoptimalkan aplikasi terapeutik dari sistem penghantaran obat berbasis
lipid. Formulasi berbasis lipid telah berevolusi dari larutan obat lipid
sederhana (seperti vitamin yang larut dalam lemak) menjadi sistem
penghantaran oral yang lebih canggih, termasuk mikroemulsi.[1], partikel
nano lipid padat (SLNs)[2], sistem kristal cair berbasis lipid[3], dan sistem
pengiriman self-emulsifying atau selfmicroemulsifying (SEDDS/SMEDDS)[4,5]
. Sementara banyak dari sistem berbasis lipid ini masih dalam eksplorasi
untuk prospek biofarmasi mereka, sejumlah produk telah dikomersialkan
(misalnya, siklosporin dipasarkan sebagai Sandimmune).®/ Neoral®, ritonavir
sebagai ritonavir®, dan saquinavir sebagai Fortovase®). Saat ini formulasi
berbasis lipid oral berkontribusi 2-4% dari pasar farmasi di seluruh dunia[6].
Namun, perkembangan sistem pengiriman berbasis lipid yang relatif lambat
saat ini berarti bahwa mereka tidak mungkin melakukannya
⁎Penulis yang sesuai. Tel.: +61 8 8302 3569; faks: +61 8 8302 3683.
Alamat email:clive.prestidge@unisa.edu.au (CA Prestige).
mengatasi jumlah entitas kimia baru yang sulit larut secara
eksponensial dalam proses penemuan obat[6], oleh karena itu
berpotensi membahayakan penggunaan terapeutik dari senyawa ini.
Celecoxib (CEL), penghambat siklooksigenase-2 (COX-2) selektif pertama yang
diperkenalkan, diklasifikasikan sebagai obat BCS Kelas II (kelarutan buruk,
permeabilitas tinggi). Dengan kelarutan air 3–7 μg/ml (pada pH 7,0, 40 °C)[7], SEL
(halKA11.1) praktis tidak larut pada pH gastrointestinal (1–9), seringkali
menunjukkan bioavailabilitas oral yang rendah dan bervariasi, yaitu 64–88% dari
larutan dan 20–40% dari kapsul[8,9]. Produk yang dipasarkan saat ini, Celebrex®
(Pfizer/Pharmacia) terutama diindikasikan untuk menghilangkan tanda dan gejala
osteoarthritis, rheumatoid arthritis, dan untuk manajemen nyeri. Meskipun
inhibitor COX-2 telah dianggap menunjukkan tolerabilitas gastrointestinal yang
lebih baik dibandingkan dengan obat antiinflamasi nonsteroid konvensional
lainnya (NSAID), Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) telah
menekankan pentingnya meninjau potensi risiko mereka untuk efek samping
kardiovaskular dan ginjal. peristiwa sejak obat lain dari keluarga yang sama,
rofecoxib (Vioxx®), secara sukarela ditarik dari pasar oleh Merck pada tahun 2004.
Selain itu, CEL baru-baru ini telah diteliti secara ekstensif untuk penggunaan
kemopreventif pada dosis yang lebih tinggi (hingga 4 kali lipat lebih tinggi dari
dosis biasa saat ini)[10,11]. Mengingat bahwa CEL memiliki aplikasi terapeutik
yang semakin meningkat, ada kebutuhan untuk meningkatkannya

0168-3659/$ – lihat materi depan. Mahkota Hak Cipta © 2008 Diterbitkan oleh Elsevier BV Semua hak dilindungi undang-undang.
doi:10.1016/j.jconrel.2008.10.014
 A. Tan et al. / Journal of Controlled Release 134 (2009) 62–70
profil penyerapan oralnya untuk menghilangkan potensi kerugian seperti
dosis-dumping yang berlebihan, komplikasi klinis dan interaksi obat-obat,
dengan mengurangi dosis yang diperlukan untuk mencapai hasil terapi
yang diinginkan dan dapat diprediksi.
Banyak pendekatan formulasi telah dicoba untuk meningkatkan
sifat disolusi CEL untuk onset aksi yang lebih cepat dan bioavailabilitas
yang lebih baik. Contohnya termasuk perumusan SMEDDS
[12], dispersi padat[7], kompleksasi dengan β-siklodekstrin[13], dan
manipulasi keadaan padat obat[14,15]. Namun, beberapa formulasi ini
menggunakan pelarut organik dalam proses pembuatannya, atau
mengandung surfaktan konsentrasi tinggi (20-60%), yang dapat
mengganggu penggunaannya dalam pengobatan kronis.[16]. Strategi
formulasi berbasis lipid 'aman' yang menarik yang telah menarik
banyak perhatian ilmuwan farmasi adalah pembentukan 'emulsi kering'
di mana fase lipid terdispersi dikemas oleh pembawa yang larut dalam
air (misalnya gelatin, gula) atau pembawa padat yang tidak larut
( seperti magnesium alumino metasilikat dan koloid silika). Emulsi
kering menawarkan keuntungan dari peningkatan stabilitas fisikokimia,
kemudahan dalam pembuatan, peningkatan kenyamanan
penyimpanan dan peningkatan ketepatan dosis dari bentuk sediaan
padat dibandingkan dengan emulsi cair konvensional.[17,18]. Terlepas
dari hasil pra-klinis yang menggembirakan seperti yang ditunjukkan
dalam beberapa studi pelepasan dan penyerapan obat[18–21], banyak
dari sistem emulsi kering ini belum dipelajari secara mendalam. Selain
itu, keunggulan emulsi kering dalam meningkatkan bioavailabilitas
obat dibandingkan dengan formulasi lain, seperti larutan lipid, emulsi
m/a, dan sistem siklodekstrin, masih belum pasti.[19,22].
Konsep dariin vitro–in vivokorelasi (IVIVC, Levels A–D), yang menggunakan relevanin
vitrotes untuk memprediksiin vivohasil dari bentuk sediaan baru atau yang dimodifikasi,
diperkenalkan setidaknya empat dekade lalu[23]. Hal ini berguna untuk menghindari
penelitian pada manusia (yaitu mendukung biowaiver) dalam pengembangan dan
pengoptimalan bentuk sediaan, dan berfungsi sebagai alat kontrol kualitas produk untuk
setiap perubahan pasca-persetujuan. IVIVC berdasarkan uji disolusi sederhana telah
diterima secara konvensional untuk obat BCS Kelas II. Namun, contoh sukses umumnya
terbatas pada obat yang menunjukkan kelarutan air yang lebih tinggi (misalnya digoksin
dan teofilin)[23]. Meskipun pentingnya IVIVC telah ditekankan dalam beberapa tahun
terakhir, model IVIVC yang cocok untuk formulasi berbasis lipid belum tersedia.
Dalam penyelidikan ini, kami menggabungkan efek pelarutan lipid dan
efek stabilisasi nanopartikel silika untuk menghasilkan sistem mikrokapsul
silika-lipid hibrida (SLH) baru untuk meningkatkan kinetika disolusi dan sifat
farmakokinetik senyawa Kelas II, menggunakan CEL sebagai model obat.
Penggunaan formulasi berbasis silika untuk mengontrol dan/atau
memfasilitasi pembubaran obat sebelumnya telah dilaporkan[24–28]. Dalam
formulasi SLH saat ini, trigliserida rantai menengah (kaprilat/kapri)
digunakan sebagai matriks lipid karena kapasitas pelarutnya yang tinggi,
fluiditas, efisiensi selfemulsifying, dan stabilitas terhadap degradasi
oksidatif.[29]. Lesitin kedelai, memiliki aktivitas permukaan yang cukup
tinggi[30]dan profil keamanan[31], digunakan sebagai pengemulsi. Sistem
emulsi berbasis lesitin selanjutnya distabilkan oleh nanopartikel silika
hidrofilik, yang merupakan eksipien farmasi dan makanan yang umum
digunakan yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS tanpa
batasan khusus pada dosis harian untuk penggunaan oral.[32]. Formulasi
SLH yang dienkapsulasi dengan obat yang dihasilkan dengan pengeringan
semprot dievaluasi untuk sifat fisikokimianya,in vitroprofil disolusi danin vivo
parameter farmakokinetik dalam model tikus. Tujuan utama kami adalah
untuk meningkatkan sifat disolusi CEL dan karenanya mencapai profil
penyerapan oral yang lebih baik. Korelasi antarain vitro penilaian danin vivo
analisis juga dilakukan.
2. Bahan-bahan dan metode-metode
2.1. Bahan
CEL (99,0%) dibeli dari ChemPacific (Kanada). Trigliserida kaprilat/
kapri (Miglyol®812) dan lesitin kedelai (mengandungN94%
63
fosfatidilkolin danB2% trigliserida) diperoleh masing-masing dari
NANOMEDIS
Laboratorium Hamilton (Australia) dan BDH Merck (Australia). Nanopartikel
silika hidrofilik berasap (diameter partikel primer rata-rata 7 nm) (Aerosil®
380) dipasok oleh Degussa (Jerman). Semua bahan kimia lainnya memiliki
tingkat analitik dan digunakan saat diterima. Air kemurnian tinggi (Milli-Q)
digunakan selama penelitian.
2.2. Persiapan mikrokapsul silika-lipid hybrid (SLH).
Proses dua langkah digunakan untuk menyiapkan mikrokapsul SLH
yang mengandung CEL, yaitu homogenisasi diikuti dengan
pengeringan semprot dari emulsi yang distabilkan silika. Emulsi m/a
awal disiapkan sebagai berikut: 0,6% (b/b) lesitin dilarutkan dalam 10%
(b/b) minyak (Miglyol®812), diikuti dengan penambahan CEL (1% b/b);
setelah melarutkan obat, air Milli-Q ditambahkan sebagai fase
kontinyu. Dua mikrokapsul SLH yang berbeda diproduksi. Mikrokapsul
SLH pertama (ditunjuk sebagai SLH-A) diproduksi dari emulsi A, yang
mengandung 50% (berat relatif terhadap kandungan minyak)
nanopartikel silika dalam fase air. Mikrokapsul SLH kedua (ditunjuk
sebagai SLH-B) diproduksi dari emulsi B, yang mengandung 50% dan
6% (berat relatif terhadap kandungan minyak) nanopartikel silika dalam
fase air dan minyak. Emulsi o/w kasar dihomogenkan (Avestin®
EmulsiFlex-C5 Homogenizer) di bawah tekanan 1000 bar selama 5
siklus. Emulsi yang dihomogenisasi digulingkan selama 12 jam setelah
penambahan dispersi nanopartikel silika. Emulsi yang distabilisasi silika
kemudian disemprot kering (Mini Spray Dryer B-290, BÜCHI
Labortechnik AG) untuk membentuk mikrokapsul SLH dengan kondisi
berikut: laju aliran emulsi 5 ml/menit, pengaturan aspirator 10, laju
aliran udara 0,6 m3/menit, suhu masuk dan keluar 160 °C dan 85 °C.
Sistem emulsi kering yang distabilkan oleh maltodekstrin (300% berat
relatif terhadap kandungan minyak), dimuat dengan jumlah CEL,
minyak, dan kandungan lesitin yang setara, diproduksi dengan cara
yang sama seperti yang dijelaskan di atas untuk berfungsi sebagai
kontrol positif.
2.3. Karakterisasi fisikokimia mikrokapsul SLH
2.3.1. Kandungan minyak
Kandungan minyak mikrokapsul SLH ditentukan dengan
menggunakan analisis termogravimetri (Instrumen TA). Mikrokapsul
dipanaskan pada kecepatan pemindaian 10 ° C / menit dari 20–600 ° C
di bawah pembersihan nitrogen. Minyak benar-benar diuapkan pada
suhu 346 °C dan silika tetap stabil secara termal. Setelah koreksi untuk
kandungan air silika dan silika kering-semprot, penurunan berat yang
dikurangi sesuai dengan kandungan minyak mikrokapsul.
2.3.2. Karakterisasi keadaan padat
Tingkat kristalinitas CEL yang dienkapsulasi dipantau dengan kalorimetri
pemindaian diferensial (DSC) dan difraksi bubuk sinar-X (XRD). Analisis DSC
dilakukan dengan menggunakan kalorimeter pemindaian diferensial TA
Instruments Q100. Sampel 15 mg dipanaskan dalam panci aluminium
dengan laju 5 °C/menit pada kisaran suhu 25–200 °C, di bawah aliran gas
nitrogen kering (80 ml/menit). Kalibrasi instrumen dilakukan dengan
menggunakan standar indium.
Pola serbuk XRD diperoleh dengan menggunakan difraktometer
Xray Philips (PW 1050/25) dengan radiasi CuKα (45 kV, 35 mA). Sampel
dipindai antara 10 dan 50° (2θ) dengan kecepatan 1,0°/menit.
Struktur permukaan mikrokapsul SLH diperiksa dengan pemindaian
mikroskop elektron (JMS-5310LV, JEOL) pada tegangan percepatan 15
kV. Sampel dipasang pada pita perekat bermuka dua, dan ditaburi
dengan emas sebelum pencitraan.
2.3.3. Redispersibilitas
Sifat rekonstitusi SLH dan emulsi kering terstabilisasi maltodekstrin
(MDE) dinilai berdasarkan perubahan ukuran tetesan dan potensi zeta
selama periode waktu sebagai
 64 A. Tan et al. / Journal of Controlled Release 134 (2009) 62–70
ditandai dengan hamburan cahaya dinamis (DLS) dan hamburan
NANOMEDIS
cahaya analisis fasa (PALS), masing-masing, menggunakan instrumen
Malvern Zetasizer Nano. Setiap formulasi (5 mg/ml bubuk)
didispersikan kembali dalam dapar fosfat (0,05 M, pH 7,2) mengikuti
metode Jang et al.[20], dan diencerkan 100 kali lipat dengan air Milli-Q
sebelum pengukuran pada 25 °C. Distribusi ukuran dinyatakan sebagai
z-diameter rata-rata bersama dengan indeks polidispersitas (PI).
Potensi Zeta disajikan sebagai rata-rata ± SD dari tiga pengukuran
ulangan. Studi tambahan dengan difraksi laser dilakukan untuk
mengkonfirmasi keberadaan partikel yang dapat diabaikanN10 μm.
2.3.4. Kapasitas pemuatan obat
Kapasitas pemuatan obat, dinyatakan sebagai massa CEL yang
dienkapsulasi dibagi dengan massa muatan lipid dalam persentase,
ditentukan dengan metode ekstraksi pelarut. (Kandungan obat juga
digunakan sebagai ukuran stabilitas kimia.) CEL yang dienkapsulasi
diekstraksi dengan melarutkan 10 mg bubuk formulasi dalam 2 ml metanol
(yang telah diuji untuk memberikan efisiensi ekstraksi 100±1%). Supernatan
(0,5 ml) diambil dan pelarut diuapkan di bawah aliran nitrogen kering pada
suhu 30 °C (Pierce Reacti-Therm™Modul Pemanasan). Residu yang dihasilkan
dilarutkan kembali dalam 10 ml campuran asetonitril:metanol:air (50:10:40)
(pH 3,5) dengan vortexmixing selama 1 menit, dan disentrifugasi pada 9400
Gselama 15 menit sebelum analisis kandungan CEL dengan menggunakan
metode HPLC yang dikembangkan oleh Zarghi et al.
[33](seperti dijelaskan di bawah).
2.3.5. Tes HPLC untuk CEL
CEL diuji menggunakan sistem HPLC (Hewlett Packard 1100) yang
terdiri dari rangkaian isopump G1310A, sampler otomatis G1313A,
detektor UV variabel G1314A (Shimadzu Corporation, Jepang) yang
ditetapkan pada 254 nm, dan LiChrospher C18kolom analitik (RP-18e,
100 mm X 4,6 mm). Fase gerak adalah campuran asetonitril, metanol,
dan air (50:10:40 v/v) yang mengandung 0,2% (v/v) asam asetat glasial
(pH 3,5), dielusi dengan laju alir 1,0 ml/menit. Batas deteksi (LOD) dan
batas kuantifikasi (LOQ) dari metode analitik ini masing-masing adalah
0,01 μg/ml dan 0,05 μg/ml. Ketepatan uji intra dan antar hari dinilai
dengan koefisien varians (B3% danB7%, masing-masing) dan akurasi
dinilai sebagai bias persentase (B5%). Kurva kalibrasi linier (R2N0,99)
diplot untuk area puncak kromatografi terhadap konsentrasi CEL
(dalam larutan fase gerak dan buffer fosfat) pada kisaran 0,05–10 μg/
ml, tanpa penambahan standar internal karena spesifisitas tinggi dan
reproduktifitas pengujian. Semua analit diencerkan sesuai untuk
menetapkan konsentrasi akhir dalam kisaran kuantifikasi HPLC.
2.4. Studi kelarutan dan disolusi
2.4.1. Kelarutan
Kelarutan kesetimbangan CEL dalam dapar fosfat (0,05 M, pH 7,2) yang
mengandung 0, 0,05, dan 0,5% (b/v) natrium lauril sulfat (SLS) ditentukan
dengan menambahkan jumlah CEL berlebih ke dalam 10 ml masing-masing
media. Campuran dikocok dalam ruang pencampur termostat (37 °C) selama
48 jam. Sampel yang diseimbangkan disentrifugasi pada 9400Gselama 15
menit untuk menghilangkan bahan yang tidak larut. Jumlah CEL terlarut diuji
menggunakan metode HPLC yang diuraikan di atas.
2.4.2. Studi pembubaran
Ituin vitrostudi disolusi dilakukan dalam 900 ml dapar fosfat (0,05 M, pH
7,2) yang mengandung 0, 0,05, dan 0,5% (b/v) SLS, menggunakan alat USP
23 tipe II (metode dayung) yang beroperasi pada 75 ± 0,02 rpm. Setiap
sampel, mengandung ~2 mg CEL (setara dengan jumlah yang digunakan
dalamin vivostudi), ditambahkan ke media disolusi dipertahankan pada 37 ±
0,5 ° C. Alikuot 3 ml diambil pada titik waktu yang tetap dan diganti dengan
media disolusi baru dengan volume yang sama. Sampel yang diambil
disentrifugasi pada 9400Gselama 15 menit ke
menghilangkan bahan yang tidak larut. Supernatan mengalami siklus
sentrifugasi lain dalam kondisi yang sama. Aliquot 100 μl diambil dari
bagian tengah setiap sampel yang disentrifugasi sebelum diencerkan 2
kali lipat dengan asetonitril. Sentrifugasi dipilih untuk pemisahan fase
sampel karena percobaan awal menunjukkan bahwa sebagian besar
filter (Millipore) menyerap CEL, oleh karena itu pemisahan dengan
filtrasi tidak digunakan. Jumlah CEL yang dilarutkan dalam media
disolusi dianalisis dengan HPLC seperti yang dijelaskan sebelumnya.
2.5. Studi penyerapan in vivo
2.5.1. Eksperimen hewan
Semua percobaan hewan telah disetujui oleh Komite Etika Hewan,
Institut Ilmu Kedokteran dan Kedokteran Hewan (Australia). Kelompok 5
tikus Sprague-Dawley jantan dengan berat 330 ± 30 g digunakan untuk
setiap studi penyerapan. Satu kelompok diberi dosis intravena dengan 5 mg/
kg CEL dalam larutan PEG 400/saline (2:1 v/v), sementara kelompok lain
diberikan secara oral dengan salah satu dari enam formulasi pada dosis
yang sama dengan oral gavage di bawah anestesi inhalasi ringan. : Suspensi
berair CEL, larutan CEL-lipid, Celebrex®, MDE, SLH-A dan SLH-B. CEL murni
dan Celebrex®bubuk disuspensi dalam 0,25% (b/v) natrium
karboksimetilselulosa, sedangkan mikrokapsul MDE (0,6–0,7 g) dan
mikrokapsul SLH (0,15–0,2 g bubuk) didispersikan kembali dalam air Milli-Q.
Tikus dikanulasi di vena jugularis kanan di bawah anestesi inhalasi, dan
dibiarkan pulih. Tikus yang dikanulasi dipuasakan semalam (14 ± 1 jam)
sebelum setiap dosis oral dan diberi akses ke makanan 4 jam setelah
pemberian dosis, tetapi air dapat diakses setiap saat. Sampel darah (0,2 ml)
dikumpulkan dari vena jugularis pada interval waktu yang ditentukan dan
kanula dibilas dengan salin normal heparin dengan volume yang sama (50
unit/5 ml) untuk mencegah pembekuan darah. Sampel darah yang
terkumpul disentrifugasi pada 9400Gselama 5 menit. Alikuot 100 μl plasma
dicampur dengan vortex dengan 100 μl asetonitril dan disentrifugasi pada
3500Gselama 10 menit untuk menghilangkan protein, sebelum analisis
HPLC seperti yang dijelaskan sebelumnya. Konten CEL dalam sampel plasma
dihitung dari kurva kalibrasi yang sama (CEL dalam fase gerak) tanpa
menggunakan plasma karena pemulihan ekstraksi CEL yang tinggi. Ini
divalidasi dari uji pemulihan ekstraksi di mana sampel plasma kosong
dibubuhi dengan tiga konsentrasi berbeda dari larutan kerja CEL dan
protein dihilangkan dengan cara yang sama. Sampel plasma kosong tanpa
penambahan CEL diperlakukan dengan cara yang sama. Pemulihan CEL
dalam plasma ditentukan menjadi 100 ± 5%.
2.5.2. Perhitungan farmakokinetik
Parameter farmakokinetik ditentukan menggunakan perangkat
lunak PC, WinNonlin®Edisi Standar Versi 4.1 (Pharsight Corp.),
menggunakan model non-kompartemen. Konsentrasi plasma
maksimum (Cmaks) dan waktu di manaCmakstercapai (Tmaks) diperoleh
dari kurva konsentrasi-waktu plasma individu. Area di bawah kurva
konsentrasi-waktu plasma dari waktu nol hingga tak terhingga (AUC0→∞)
dihitung menggunakan aturan trapesium linier. Nilai AUC0→∞diperoleh
digunakan untuk memperkirakan bioavailabilitas absolut (F) menurut
Persamaan. (1):
AUC0Y∞DlisanTH DosisDsaya:v:TH
F= × D1TH
AUC0Y∞Dsaya:v:TH DosisDlisanTH
2.6. Analisis statistik
Data eksperimen dari formulasi yang berbeda dianalisis secara statistik
dengan one-way analysis of variance (ANOVA) dengan uji post-hoc Least
Significant Difference (LSD) menggunakan perangkat lunak paket statistik
untuk ilmu sosial (SPSS versi 15.0), dengan tingkat signifikansi ditetapkan
padaPB0,05.
 A. Tan et al. / Journal of Controlled Release 134 (2009) 62–70
3. Hasil dan Pembahasan
3.1. pembentukan mikrokapsul SLH dan sifat zat padat
Proses pembentukan dua langkah untuk mikrokapsul SLH secara skematis
digambarkan dalamGambar 1. Sebelumnya, efek penstabilan bersama dari
nanopartikel silika dan lesitin untuk emulsi cair yang setara telah dilaporkan ketika
nanopartikel silika awalnya ditambahkan ke fase minyak (emulsi B)[34]. Efek ini
tidak diamati untuk emulsi A karena adsorpsi nanopartikel silika yang tidak
menguntungkan ke antarmuka tetesan bermuatan negatif. Oleh karena itu,
langkah pengeringan dijamin untuk diberikan
Gambar 1.Representasi skematis dari pembentukan mikrokapsul SLH dan pemindaian mikrograf
elektron dari mikrokapsul.
65
NANOMEDIS
Gambar 2.Stabilitas solid-state dari mikrokapsul SLH yang dimuat CEL: (a) termogram DSC dan (b)
profil XRD.
stabilitas penyimpanan untuk emulsi. Seperti yang ditunjukkan oleh gambar
SEM, baik mikrokapsul SLH-A dan SLH-B yang disemprot terdiri dari struktur
bola yang terpisah dengan baik dengan diameter 1–5 μm, dan ini tidak
berbeda secara signifikan dalam morfologi permukaannya. Pemeriksaan
morfologi penampang kedua mikrokapsul SLH menunjukkan struktur
matriks berpori dengan ukuran pori berkisar antara 100-500 nm. Ini
mungkin disebabkan oleh redistribusi dan perakitan sendiri nanopartikel
silika dari fase kontinyu ke permukaan tetesan dan inti minyak bagian dalam
selama proses penghilangan air. Oleh karena itu, mikrokapsul SLH yang
terbentuk tidak hanya struktur inti dan cangkang berlapis nanopartikel
seperti kasus emulsi kering yang ada yang digambarkan sebagai 'partikel
berongga bola'.[35]. Namun demikian, mikrokapsul SLH ini menunjukkan
kemiripan morfologis yang dekat dengan mikrosfer sutra/obat campuran
yang dipelajari untuk pengiriman protein[36], serta nanopartikel hibrid
polimer-lipid padat (PLN) yang diselidiki untuk pelepasan terkontrol obat
yang larut dalam air, di mana kompleks obat-polimer ionik (menyerupai
komposit obat-silika lipofilik dalam kasus ini) didistribusikan secara merata
di dalam padatan. matriks lipid[37]. Mikrokapsul SLH yang dilaporkan di sini
dianggap sebagai kendaraan lipid baru untuk obat yang sulit larut karena
pembentukan matriks silika/lipid internal spesifik ini. Tingkat pemuatan oli
untuk SLH-A dan SLH-B, sebagaimana ditentukan oleh analisis
termogravimetri, masing-masing adalah 51% (b/b) dan 42% (b/b); dengan
efisiensi penjeratan oli yang sesuai sebesar 100% dan 92%.
Gambar 2(a) menunjukkan termogram DSC dari campuran fisik CEL dan
nanopartikel silika, dan SLH yang dienkapsulasi CEL. CEL, ketika secara fisik
dicampur dengan nanopartikel silika, menunjukkan endoterm leleh yang
tajam pada 161,7 °C, menunjukkan adanya obat kristal[38]. Endoterm luas
pada ~100 °C dihasilkan dari penguapan uap air dari campuran. Tidak
adanya puncak endotermik untuk SLH menunjukkan bahwa obat yang
dienkapsulasi secara molekuler terdispersi dengan baik dalam matriks silika/
lipid, dan amorfisasi obat lengkap tercapai. Kehadiran bentuk CEL yang
amorf dan terdispersi secara molekuler dalam mikrokapsul SLH selanjutnya
dikonfirmasi oleh analisis XRD. Seperti yang digambarkan diGambar 2(b),
puncak difraksi yang tajam dari
 66 A. Tan et al. / Journal of Controlled Release 134 (2009) 62–70
CEL kristal, misalnya pada 18,7° dan 25,0° (2θ), tidak teramati dalam pola
NANOMEDIS
XRD dari SLH yang dienkapsulasi-CEL. Analisis lanjutan telah menunjukkan
CEL non-kristal dalam formulasi SLH yang disimpan pada suhu kamar
selama minimal 6 bulan. Investigasi stabilitas penyimpanan yang lebih
komprehensif sedang dilakukan dan akan menjadi subjek publikasi di masa
mendatang.
3.2. Redispersibilitas dan sifat koloid
Sifat rekonstitusi dari mikrokapsul SLH dan MDE dievaluasi setelah
persiapan dan selama penyimpanan pada suhu kamar (selama 3 dan 8
minggu). Berdasarkan pengamatan visual, baik SLH dan MDE siap
disebarkan kembali dalam larutan berair (yaitu air Milli-Q dan buffer
fosfat) dengan gemetar tangan singkat dan pencampuran pusaran
lembut selama ~ 30 detik.
Tabel 1merangkum sifat fisikokimia SLH dan MDE yang disebarkan
kembali dalam buffer fosfat (0,05 M, pH 7,2). Perlu dicatat bahwa segera
setelah homogenisasi tekanan tinggi dan pencampuran dengan dispersi
silika atau maltodekstrin, tetesan emulsi berada dalam kisaran ukuran 0,2–
0,5 μm (data tidak ditampilkan). Pembentukan kapsul yang lebih besar
setelah pengeringan semprot disebabkan oleh aglomerasi partikel/tetesan
dan redistribusi nanopartikel silika ke dalam tetesan minyak. Rata-rata
ukuran droplet dari semua formulasi yang terdispersi adalah B3 μm, dengan
pengamatan bahwa MDE menyebar ulang membentuk tetesan yang relatif
lebih kecil daripada mikrokapsul SLH. Hal ini disebabkan pengendapan
nanopartikel silika dalam inti minyak dari SLHs, selain pembentukan lapisan
permukaan seperti dalam kasus MDE. Berbeda dengan laporan sebelumnya
[34,39]yang menunjukkan pengurangan ukuran droplet ketika partikel
ditambahkan ke fase droplet, pengaruh lokasi awal partikel padat pada
ukuran droplet dapat diabaikan untuk mikrokapsul SLH, yaitu SLH-A dan
SLH-B tidak berbeda nyata dalam dropletnya ukuran setelah pengeringan
semprot dan rekonstitusi. Meskipun polidispersitas tinggi (N0,4) diamati
pada rekonstitusi, tidak adanya fraksi ukuran tetesan yang lebih besar
dikonfirmasi lebih lanjut dengan difraksi laser. Untuk penelitian ini,
homogenitas ukuran droplet tidak penting dalam mengontrol profil absorpsi
(seperti dibahas pada Bagian 3.4).
Selain ukuran tetesan, potensi zeta dan kandungan obat dari SLH dan
MDE terpelihara dengan baik selama periode penelitian (8 minggu),
menunjukkan redispersibilitas dan stabilitas yang cukup besar dari formulasi
lipid kering yang disimpan pada suhu kamar. Kapasitas pemuatan obat (B
2%) dibatasi oleh kelarutan CEL dalam minyak Miglyol (~10 mg/ml), yang
merupakan fitur umum untuk formulasi berbasis lipid
[17]. Namun, menarik untuk dicatat bahwa kedua sampel mikrokapsul SLH
menunjukkan tingkat pemuatan obat yang lebih tinggi secara statistik
dibandingkan dengan MDE (PB0,05), kemungkinan dikaitkan dengan
peningkatan kapasitas penyimpanan melalui matriks berpori bagian dalam
mikrokapsul. Selain itu, adsorpsi CEL pada nanopartikel silika juga dapat
terjadi selama proses homogenisasi dan pengeringan semprot.
Tabel 1
Stabilitas fisik dan kimia dari formulasi CEL terdispersi yang disimpan pada suhu kamar
(rata-rata±SD,N=3)
cel Penyimpanan Ukuran tetesan Zeta
formulasi (minggu) z-rata-rata PDI potensi
(d nm) (mV)
MDE 0 448,7±180 0,408±0,12 − 66,3±7,2
3 593,9±245 0,745±0,22 − 53,5±2,6
8 877,7±347 0,707±0,19−49,7±14,7 1,03±0,02
SLH-A 0 2977,0±800 0,883±0,12−73,6±14,7 NA
3 2444,3±188 0,436±0,05−46,2±12,9 1,42±0,03⁎
8 2384,0±222 0,660±0,32 − 45.4±8.1
SLH-B 0 2241,0±695 0,881±0,03 − 41,9±8,4
3 1652,9±673 0,696±0,31 − 50,8±1,4
8 1954,8±422 0,746±0,05 − 62,3±5,3
⁎Secara statistik lebih tinggi dari MDE (PB0,05).
Sanganwar dan Gupta[26]baru-baru ini menggambarkan pengendapan
fenofibrate yang sulit larut ke silika melalui teknik depresurisasi udara
dan pemuatan obat hingga 27,5% (b/b) diperoleh.
3.3. Studi kelarutan dan disolusi
3.3.1. Kelarutan
Kelarutan CEL dalam rangkaian media disolusi yang mengandung
natrium lauril sulfat (SLS) dalam jumlah yang berbeda telah ditentukan.
Jumlah lipatan volume saturasi (FSV) yang disediakan oleh 900 ml
media untuk 2 mg CEL diperkirakan untuk menilai kapasitas pelarutan
masing-masing media. kesetimbangan kelarutan (CS) CEL dalam buffer
fosfat yang mengandung 0, 0,05, 0,25, 0,5, dan 1,0% SLS ditemukan
2,11± 0,01 μg/ml (FSV 0,9), 2,33±0,15 μg/ml (FSV 1.0), 3,20±0,16 μg /ml
(FSV 1.4), 8.00±0.39 μg/ml (FSV 3.6), dan 119±29 μg/ml (FSV 53.6).
Menurut pedoman USP, kondisi sink tercapai jika konsentrasi obat
dipertahankan pada atau di bawah sepertiga dari kelarutan jenuh.
Diamati bahwa kelarutan CEL meningkat secara tidak proporsional
dengan penambahan SLS. Tingkat minimum 0,5% SLS sudah cukup
untuk memberikan kondisi tenggelam untuk pembubaran CEL (FSVN3).
Dalam studi berikut, pola disolusi CEL murni dan berbagai formulasi
CEL dipelajari menggunakan kondisi sink (0,5% SLS) dan non-sink (0%
dan 0,05% SLS).
3.3.2. Studi pembubaran
SLS digunakan sebagai zat pembasah dan pelarut dalam media disolusi
untuk mensimulasikan efek tenggelam dalam saluran pencernaan. Profil
disolusi CEL dari berbagai formulasi diilustrasikan dalamGambar 3. Pure CEL
menunjukkan tingkat dan tingkat disolusi terendah sepanjang waktu baik
dalam kondisi tenggelam maupun non-tenggelam, karena keterbasahannya
yang buruk dan kelarutan dalam air.[7]. Celebrex®, mikrokapsul MDE dan
SLH menunjukkan pelepasan cepat awal dalam 15-30 menit pertama diikuti
oleh fase pelepasan lambat yang menyebar ke tahap dataran tinggi.
Pengaruh lapisan nanopartikel silika dari hidrofobisitas yang
berbeda dalam mengendalikan pelepasan obat dari emulsi cair
homogen telah diselidiki[28]. Pekerjaan saat ini menyajikan profil
disolusi CEL dari mikrokapsul semprot-kering yang diformulasikan
dengan silika hidrofilik. Dua parameter disolusi dievaluasi dari
penelitian yang menggunakan kondisi sink: efisiensi disolusi (%DE), dan
waktu untuk mencapai 50% disolusi obat (T50%) (Meja 2). %DE adalah
area di bawah kurva disolusi antara dua titik waktu tertentu yang
dinyatakan sebagai persentase luas persegi panjang yang dijelaskan
oleh 100% disolusi dalam interval waktu yang sama, yang dapat
dihitung menggunakan Persamaan. (2)[40]:
∫TT1ydt
2
kDE = ×100 D2TH
y100DT2−T1TH
Di manayadalah persentase obat yang larut pada saat ituT. Mengambil CEL murni
sebagai referensi, mikrokapsul SLH dan MDE menghasilkan peningkatan 4 hingga
5 kali lipat dalam %DE pada tahap awal (yaitu 5-15 menit pertama), dan
peningkatan 2 kali lipat pada fase dataran tinggi dari pembubaran. proses,
Pemuatan obat
gandakan yang diamati untuk Celebrex®.
kapasitas dalam Salah satu mekanisme untuk meningkatkan pembubaran CEL dari
lipid (%b/b) SLHs dan MDE adalah melalui peningkatan dispersi tetesan lipid dalam
NA media berair disebabkan pembawa hidrofilik (yaitu silika dan
1,03±0,02 maltodekstrin). Kedua, keadaan molekul obat yang dienkapsulasi juga
menghasilkan kinetika pelepasan yang ditingkatkan[24,27]. Karena CEL
dalam keadaan terlarut secara molekuler (yaitu amorf) dalam fase lipid,
1,42±0,05⁎
langkah awal pembubaran, yang diperlukan dalam kasus obat murni
NA dan Celebrex®, tidak perlu dilakukan dari formulasi lipid. Pelepasan
1,63±0,15⁎ obat burst awal dari formulasi lipid sebagian besar merupakan hasil
1,58±0,05⁎ dari difusi cepat dari obat yang dienkapsulasi ke permukaan tetesan
dan ke dalam media. Pengamatan ini berbeda
 A. Tan et al. / Journal of Controlled Release 134 (2009) 62–70 67

MDE memiliki potensi untuk meningkatkan proses penyerapan oral.

NANOMEDIS
Menariknya, ketiga sistem berbasis lipid berhasil mencapai lebih dari
85% disolusi obat dalam waktu 30 menit di bawah kondisi sink yang
sesuai, sehingga memenuhi kriteria FDA untuk klasifikasi sebagai
bentuk sediaan lepas-segera.[12].

3.4. Studi penyerapan in vivo

Penyerapan oral CEL dari berbagai formulasi (yaitu suspensi berair,

larutan lipid, Celebrex®, MDE dan SLHs) dipelajari dalam model tikus
puasa. Kurva rata-rata konsentrasi plasma-waktu CEL mengikuti dosis
tunggal dari setiap formulasi disajikan dalamGambar 4. Data
farmakokinetik yang sesuai dirangkum dalamTabel 3.

Suspensi berair CEL memberikan bioavailabilitas terendah pada tikus puasa

(62%), yang konsisten dengan yang dilaporkan oleh Paulson et al. untuk mata
pelajaran anjing[8]. Analisis statistik menunjukkan bahwa data farmakokinetik
yang diperoleh untuk larutan CEL-lipid, emulsi o/w, MDE dan Celebrex®
tidak jauh berbeda dengan suspensi berair. Hal ini sesuai dengan
laporan sebelumnya[22]menunjukkan perbedaan halus dalam AUC,C
maksDanTmaksvitamin E asetat diformulasikan dalam larutan lipid, emulsi

o/w dan sistem emulsi kering teradsorpsi silika. Menariknya, formulasi

SLH (khususnya SLH-B) secara dramatis meningkatkan penyerapan
keadaan puasa, memberikan bioavailabilitas superior (93-100%)
dibandingkan dengan emulsi o/w dan MDE (PB0,05), meskipun dua
formulasi terakhir memiliki ukuran tetesan yang relatif lebih kecil. Jelas
bahwa perbedaan ukuran droplet awal tidak memiliki efek nyata pada
tingkat penyerapan CEL, meskipun beberapa penelitian sebelumnya
[41,42]telah melaporkan bahwa ukuran tetesan yang berkurang dapat
menyebabkan peningkatan bioavailabilitas. Faktanya, sekresi empedu
dan pankreas di saluran pencernaan mampu mengurangi ukuran
droplet lipid yang diemulsi.[43]. Literatur yang lebih baru[19,29]
menyarankan bahwain vivokinerja sistem berbasis lipid sebagian besar
diatur oleh interaksi antara lipid formulasi dan isi empedu yang
disekresikan dalam lumen usus. Tiga mekanisme utama telah
dijelaskan untuk merasionalisasi bagaimana interaksi lipid-empedu
dapat memfasilitasi penyerapan obat[3,17]. Pertama, pembentukan
koloid dan struktur kristal cair yang dihasilkan dari empedu, lipid dan
sekresi endogen lainnya membuat obat yang sulit larut larut dalam
cairan usus dengan pengendapan yang berkurang. Obat yang
dilarutkan dalam fase misel campuran kemudian dapat berdifusi
dengan mudah melalui lapisan air pra-epitel yang tidak diaduk ke
tempat penyerapan. Mekanisme ketiga melibatkan perubahan
Gambar 3.Rata-rata profil disolusi CEL (2 mg) dalam buffer fosfat (0,05 M, pH 7,2) yang
permeabilitas usus yang disebabkan oleh interaksi lipid-empedu di
mengandung (a) 0% SLS dan (b) 0,05% SLS dan (c) 0,5% SLS: CEL Murni (○),Celebrex®(◊), mana molekul obat terlarut dapat diserap melalui rute paraseluler atau
MDE (□),SLH-A (▲)dan SLH-B (●) (rata-rata±SD,N=3). transelular. Perlu dicatat bahwa tikus tidak memiliki kantong empedu
seperti halnya manusia, oleh karena itu selalu ada sekresi garam
empedu yang terus menerus ke dalam saluran pencernaan bahkan
tanpa rangsangan oleh lipid atau makanan.[43]. Ini mungkin
dari publikasi sebelumnya melaporkan bahwa partikel lipid dengan obat menjelaskan peningkatan penyerapan CEL yang dapat diabaikan oleh
yang dimuat secara seragam (daripada adsorpsi permukaan) memiliki larutan lipid dan emulsi o/w pada tikus yang berpuasa.
kecenderungan besar untuk menghasilkan pelepasan obat yang
berkelanjutan dengan efek semburan minimal.[37]. SLS, yang beragregasi
untuk membentuk misel dalam larutan berair, memainkan peran penting
dalam mendorong difusi CEL amorf dari fase lipid ke dalam media berair di
Meja 2
sekitarnya. Di bawah kondisi non-sink, CEL tidak dapat sepenuhnya
Karakteristik disolusi (dengan jumlah lipatan peningkatan dibandingkan dengan CEL murni) dari
dilepaskan dari formulasi berbasis lipid karena distribusi (partisi) obat yang berbagai formulasi CEL dalam buffer fosfat yang mengandung 0,5% SLS pada suhu 37 °C (rata-
disukai dalam fase lipid. Secara eksperimental ditentukan bahwa rasio rata±SD,N=3)
distribusi (logD) dari CEL di Miglyol®minyak dan buffer fosfat kosong adalah
cel Efisiensi pembubaran (%DE)⁎ T50%(menit)
3,7 (data tidak ditampilkan), yang mirip dengan log yang dilaporkanPnilai 3,5 formulasi T=5 mnt T=15 mnt T=180 mnt
[12].
SEL murni 8,9±1 24,3±5 48,9±3 144.8
Nilai dariT50%secara substansial dikurangi dengan formulasi Celebrex® 22,4±9 (2,5) 55,3±19 (2) 65,3±12 (1) 8.8 (16)
berbasis lipid, dibandingkan dengan CEL murni dan Celebrex®. Dengan MDE 46,6±1 (5) 98,0±2 (4) 96,6±1 (2) 2.7 (54)
asumsi konvensional bahwa laju dan tingkat disolusi obat secara SLH-A 42,8±3 (5) 94,4±7 (4) 97,0±5 (2) 2.9 (50)
langsung mencerminkan konsentrasi obat yang mudah diserap dalam SLH-B 44,2±1 (5) 95,3±7 (4) 93,3±2 (2) 2.8 (52)

lumen usus, diusulkan agar mikrokapsul SLH dan ⁎PB0,05.

 68 A. Tan et al. / Journal of Controlled Release 134 (2009) 62–70

diamati khususnya untuk SLH-A (perbaikan sekitar 1,5 kali lipat) menunjukkan
NANOMEDIS

bahwa akan mungkin untuk mengurangi dosis yang diperlukan dengan formulasi
ini. Dengan asumsi bahwa konsentrasi plasma penghilang rasa sakit minimum
yang efektif adalah ~155 ng/ml CEL seperti yang dilaporkan untuk manusia
berdasarkan efek penghambatan pada prostaglandin E2[44], dapat diharapkan
bahwa SLH-B memiliki potensi untuk memberikan efek terapeutik yang lebih lama
dibandingkan dengan formulasi lain (yaitu rata-rata konsentrasi plasma sama
dengan 0,25 µg/ml pada 10 jam).
Mempertimbangkan bahwa dosis resep biasa untuk CEL adalah 100-400 mg
per hari, penerapan formulasi SLH untuk obat model ini sampai batas tertentu
dibatasi oleh tingkat pemuatan obat saat ini, yaitu diperlukan dosis pembawa
yang besar. Namun demikian, SLH menawarkan nilai terapeutik potensial untuk
obat lain yang sulit larut dengan dosis yang dibutuhkan lebih rendah dengan
memodifikasi sifat farmakokinetiknya (misalnya AUC, Cmaks), sehingga
memungkinkan dosis efektif yang lebih rendah diresepkan untuk kemanjuran
terapeutik yang lebih baik atau setidaknya setara, serta meningkatkan efektivitas
dan keamanan biaya terapeutik, yaitu dengan meminimalkan variasi antar subjek
yang disebabkan oleh asupan makanan. Penelitian ini akan memberikan
dorongan untuk penelitian tentang berbagai obat lain yang sulit larut. Contohnya
adalah meloxicam (dosis unit oral maksimum 7,5-15 mg), yang dilaporkan
memiliki selektivitas COX-2 yang berkurang pada dosis yang lebih tinggi.[45,46].
Meskipun penyerapan kapsul meloxicam secara oral hampir selesai (terutama
karena resirkulasi enterohepatik), proses penyerapan lambat dalam kondisi puasa
(TmaksN4 jam), mengakibatkan respon terapeutik tertunda dan tak terduga,
merupakan masalah utama. Dia

Gambar 4.Profil konsentrasi plasma-waktu CEL pada tikus Sprague-Dawley jantan setelah
dosis intravena (X) dan pemberian oral tunggal dari berbagai formulasi yang setara
dengan 5 mg / kg CEL: (a) suspensi berair CEL (○)dan Celebrex®
(◊); (b) MDE (□),SLH-A (▲)dan SLH-B (●) (rata-rata±SD,N=5).

Mikrokapsul SLH terbukti menunjukkan statistik yang lebih tinggi C

maksdibandingkan dengan formulasi diuji lainnya (PB0,05). Meskipun
perbedaan bioavailabilitas keseluruhan formulasi SLH dan Celebrex®
kurang jelas dari studi saat ini yang menggunakan dosis CEL yang
relatif rendah (5 mg/kg), peningkatan nyataCmaks

Tabel 3
Parameter farmakokinetik CEL mengikuti dosis tunggal berbagai formulasi CEL
berdasarkan perhitungan non-kompartemen (rata-rata±SD,N=5)

formulasi CEL parameter PK

Tmaks(menit) C0(μg/ml) AUC0→∞(min µg/ml) F(%)
Injeksi IV – 1,86±0,44 268±67 –

Tmaks(menit) Cmaks(μg/ml) AUC0→∞(min µg/ml) F(%)

Sistem kontrol lisan
Suspensi berair 202±57 0,50±0,16 167±22 62±8
Solusi lipid 158±29 0,44±0,12 170±35 63±13
emulsi o/w 240±112 0,49±0,23 197±78 73±29
MDE 233±62 0,51±0,12 194±13 72±5
Celebrex® 162±45 0,63±0,18 223±35 83±13

Sistem novel lisan

SLH-A 174±33 1,00±0,16A,B,C 250±35A 93±13A
SLH-B 144±54B 0,74±0,15A 270±60A,B 100±22A,B
A
Secara statistik lebih tinggi dari suspensi berair (PB0,05). Secara Gambar 5.Korelasi satu titik dari CEL murni (○),Celebrex®(◊),MDE (□),SLH-A (▲)dan SLH-B
B
statistik lebih tinggi dari MDE (PB0,05). Secara statistik lebih tinggi (●): (a) %DE15berkorelasi dengan bioavailabilitas absolut; (b) %DE180berkorelasi dengan
C
dari Celebrex®(PB0,05). konsentrasi plasma maksimum.
 A. Tan et al. / Journal of Controlled Release 134 (2009) 62–70
diketahui bahwa pemberian bersama dengan makanan berlemak tinggi dapat
meningkatkan Cmakskapsul meloxicam sebesar 22%. Oleh karena itu, kegunaan
kendaraan berbasis lipid untuk meningkatkan parameter farmakokinetik ini dapat
diramalkan. Contoh obat lain dengan kelarutan buruk yang farmakokinetik dosis
oral dapat ditingkatkan dengan sistem penghantaran SLH termasuk amlodipine
(5-10 mg), haloperidol (0,5-5 mg), dan paclitaxel (banyak formulasi oral sedang
diselidiki). Demikian pula, obat-obatan ini menunjukkan bioavailabilitas yang
lambat dan/atau tidak menentu ketika diberikan secara oral, maka kebutuhan
akan strategi pemberian oral yang efektif sangat diperlukan.
3.5. In vitro–korelasi in vivo (IVIVC)
Secara konvensional, korelasi antara profil disolusi atau pelepasan
obat dan data absorpsi telah dianggap sebagai model IVIVC yang
paling cocok untuk senyawa BCS Kelas II, karena absorpsi oralnya
terutama dibatasi oleh proses disolusi dalam media gastrointestinal.
[47]. Konsep efisiensi disolusi (%DE) dijelaskan dengan baik oleh Khan
[40]sebagai parameter yang berguna untuk dikorelasikan dengan yang
sesuaiin vivobioavailabilitas (AUC0→∞atau F), karena kedua variabel
diestimasi dengan integrasi luas di bawah kurva.
Dalam penelitian ini, korelasi satu titik diamati untuk CEL murni,
Celebrex®, SLH-A dan SLH-B dengan menggunakan nilai rata-rata data yang
diperoleh. Seperti yang ditunjukkan diGambar 5, efisiensi pembubaran pada
tahap pembubaran awal (yaitu %DE15) ditemukan berkorelasi linier dengan F
, sedangkan %DE180berkorelasi baik dengan nilai-nilai dariCmaks, yang
diperkirakan dicapai pada titik waktu yang sama (R2N0,9). Keterbatasan
utama dari uji disolusi saat ini adalah penggunaan media non-biorelevan
yang hanya mengandung sejumlah kecil SLS untuk meniru kondisi bak cuci.
Tantangan masa depan adalah untuk menetapkan tingkat korelasi yang
lebih komprehensif dan lebih tinggi untuk formulasi lipid yang dipelajari.
MDE tidak dipasang ke dalam korelasi yang diamati untuk mikrokapsul SLH,
karenain vitrohasil disolusi (~100% rilis) tidak sesuai denganin vivo
pertunjukan (F~72% dan relatif rendah Cmaks). Untuk mendapatkan IVIVC
yang lebih baik, media yang relevan secara fisiologis dapat digunakan,
khususnya media fed-state yang mengandung garam empedu dan produk
lipolisis dalam jumlah yang cukup (seperti lesitin, asam oleat, gliserol
monooleat). Ini telah terbukti menghasilkan korelasi B10% kesalahan
prediksi[48].
Mengingat formulasi SLH dan MDE tersusun dari kandungan lipid
dan emulsifier yang serupa, variasi hasil absorpsi diduga terletak pada
jenis bahan penstabil yang digunakan. Karena nanopartikel silika dan
maltodekstrin tidak menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam
disolusi obat, dihipotesiskan bahwa struktur kapsul spesifik dan
keberadaan nanopartikel silika meningkatkan penyerapan obat dari
formulasi SLH melalui mekanisme yang berbeda selain peningkatan
disolusi. Humberstone dan Charman[17] melaporkan bahwa lipid
dalam formulasi tidak berkontribusi langsung padain vivokelarutan
obat. Pencernaan eksipien lipid intraluminallah yang menentukan
proses solubilisasi dan absorpsi obat di saluran cerna. Ini lebih lanjut
dibenarkan oleh publikasi yang lebih baru[49]menunjukkan bahwa
penyerapan usus obat dikemas dalam kendaraan lipid (emulsi dan
SMEDDS) terbatas dengan tidak adanya enzim pencerna lipid (lipase)
dan garam empedu. Penyelidikan lebih lanjut ke dalam pola
pencernaan formulasi saat ini jelas diperlukan untuk memahami
sepenuhnya mekanisme yang mendasari peningkatan penyerapan
obat dari mikrokapsul SLH, sehingga dapat mengembangkan model
IVIVC yang lebih baik.
4. Kesimpulan
Sistem mikrokapsul silika-lipid hibrida (SLH) baru berhasil dikembangkan
untuk meningkatkanin vitropembubaran daninvivopenyerapan obat yang
sulit larut, dan telah dibuktikan untuk celecoxib (CEL). Formulasi SLH yang
mudah terdispersi memiliki sifat fisikokimia yang sangat baik
69
Stabilitas stabil pada suhu kamar selama minimal 6 bulan. Sehubungan
NANOMEDIS
dengan peningkatan laju dan luasnyain vitropembubaran, formulasi SLH
menunjukkan bioavailabilitas keadaan puasa yang lebih baik dan secara
statistik lebih tinggiCmaksdibandingkan dengan suspensi berair, larutan lipid,
emulsi o/w, emulsi kering yang distabilkan maltodekstrin dan Celebrex®.
Korelasi linier dibuat berdasarkan %DE denganF DanCmaks. Dengan
demikian, mikrokapsul SLH telah muncul sebagai pendekatan baru untuk
meningkatkan penyerapan oral obat yang sulit larut, dengan potensi untuk
meningkatkan kemanjuran terapeutik dan efektivitas biaya.
Terima kasih
Skema hibah Discovery Australian Research Council (DP0558920),
Bio Innovation SA dan Itek Pty. Ltd. diakui atas pendanaannya. Dr Ben
Boyd diakui untuk diskusi yang bermanfaat.
Referensi
[1] K. Kawakamia, T. Yoshikawaa, T. Hayashib, Y. Nishihara, K. Masuda, Formulasi
mikroemulsi untuk meningkatkan penyerapan obat yang sulit larut II:in vivobelajar,
J. Kontrol. Rilis 81 (1–2) (2002) 75–82.
[2] Y. Luo, D. Chen, L. Ren, X. Zhao, J. Qin, partikel nano lipid padat untuk meningkatkan
bioavailabilitas oral vinpocetine, J. Control. Rilis 114 (1) (2006) 53–59.
[3] BJ Boyd, S.-M. Khoo, DV Whittaker, G. Davey, CJH Porter, Sebuah matriks kristal cair
berbasis lipid yang menyediakan rilis berkelanjutan dan bioavailabilitas oral
ditingkatkan untuk model obat larut air buruk pada tikus, Int. J. Farmasi. 340 (1–2)
(2007) 52–60.
[4] SP Yap, KH Yuen, Pengaruh lipolisis dan ukuran tetesan pada penyerapan tocotrienol
dari formulasi self-emulsifying, Int. J. Farmasi. 281 (1–2) (2004) 67–78.
[5] J.-Y. Hong, J.-K. Kim, Y.-K. Lagu, J.-S. Park, C.-K. Kim, Formulasi pengemulsi diri baru
dari itrakonazol dengan disolusi dan penyerapan oral yang lebih baik,
J.Kontrol. Rilis 110 (2) (2006) 332–338.
[6] DJ Hauss, Formulasi berbasis lipid oral, Adv. Pengiriman Obat. Wahyu 59 (7) (2007)
667–676.
[7] RP Dixit, MS Nagarsenker, In vitro danin vivokeuntungan dari dispersi padat permukaan
celecoxib dan pengembangan bentuk sediaan, Indian J. Pharm. Sains. 69 (3) (2007) 370–377.
[8] SK Paulson, MB Vaughn, SM Jessen, Y. Lawal, CJ Gresk, B. Yan, TJ Maziasz, CS Cook, A.
Karim, Farmakokinetik celecoxib setelah pemberian oral pada anjing dan manusia:
efek makanan dan tempat penyerapan, J. Pharmacol. Exp. Ada. 297 (2) (2001) 638–
645.
[9] S. Shi, U. Klotz, Penggunaan klinis dan sifat farmakologis dari inhibitor COX-2 selektif,
Eur. J.Clin. Pharmacol. 64 (3) (2008) 233–252.
[10] JL Young, AA Jazaeri, CJ Darus, SC Modesitt, Cyclooxygenase-2 pada neoplasia serviks:
ulasan, Gynecol. Oncol. 109 (1) (2008) 140–145.
[11] A. Agrawal, IS Fentiman, NSAID dan kanker payudara: strategi pencegahan dan pengobatan
yang mungkin, Int. J.Clin. Praktek. 62 (3) (2008) 444–449.
[12] N. Subramanian, S. Ray, SK Ghosal, R. Bhadra, S. Priya, Desain formulasi sistem
penghantaran obat selfmicroemulsifying untuk meningkatkan bioavailabilitas oral
celecoxib, Biol. Farmasi. Banteng. 27 (12) (2004) 1993–1999.
[13] MS Nagarsenker, MS Joshi, sistem Celecoxib-siklodekstrin: karakterisasi dan evaluasi
in vitro danin vivokeuntungan, Obat Dev. Ind. Farmasi. 31 (2) (2005) 169–178.
[14] VR Gupta, S. Mutalik, MM Patel, GK Jani, Kristal bulat celecoxib untuk meningkatkan
kelarutan, laju disolusi dan sifat mikromeritik, Acta Pharm. 57 (2) (2007) 173–184.
[15] HR Guzman, M. Tawa, Z. Zhang, P. Ratanabanangkoon, P. Shaw, CR Gardner, H. Chen, J.-P.
Moreau, O. Almarsson, JF Remenar, Gabungan penggunaan bentuk garam kristal dan
penghambat pengendapan untuk meningkatkan penyerapan oral celecoxib dari formulasi
oral padat, J. Pharm. Sains. 96 (10) (2007) 2686–2702.
[16] CW Pouton, Formulasi obat yang larut dalam air buruk untuk pemberian oral:
masalah fisikokimia dan fisiologis dan sistem klasifikasi formulasi lipid, Eur. J.
Farmasi. Sains. 29 (3–4) (2006) 278–287.
[17] AJ Humberstone, WN Charman, kendaraan berbasis Lipid untuk pengiriman oral obat yang
larut dalam air buruk, Adv. Pengiriman Obat. Wahyu 25 (1) (1997) 103–128.
[18] G. Dollo, P. Le Corre, A. Guerin, F. Chevanne, JL Burgot, R. Leverge, emulsi minyak-dalam-air yang
dapat dilarutkan dengan semprotan kering untuk meningkatkan bioavailabilitas oral dari obat-obat
yang sulit larut, Eur. J. Farmasi. Sains. 19 (4) (2003) 273–280.
[19] T. Hansen, P. Holm, M. Rohde, K. Schultz,In vivoevaluasi tablet dan kapsul yang mengandung
emulsi o/w semprot-kering untuk pemberian oral obat yang sulit larut, Int.
J. Farmasi. 293 (1–2) (2005) 203–211.
[20] DJ Jang, EJ Jeong, HM Lee, BC Kim, SJ Lim, CK Kim, Peningkatan bioavailabilitas dan
fotostabilitas amlodipin menggunakan emulsi kering yang dapat didaur ulang, Eur.
J. Farmasi. Sains. 28 (5) (2006) 405–411.
[21] IS Ahmed, MH Aboul-Einien, In vitro danin vivoevaluasi tablet emulsi kering
terliofilisasi cepat hancur yang mengandung griseofulvin, Eur. J. Farmasi. Sains. 32
(1) (2007) 58–68.
[22] H. Takeuchi, H. Sasaki, T. Niwa, T. Hino, Y. Kawashima, K. Uesugi, H. Ozawa, Sistem emulsi
kering yang dapat terdispersi sebagai bentuk sediaan oral baru dari obat berminyak:in vivo
studi pada anjing beagle, Chem. Farmasi. Banteng. 39 (12) (1991) 3362–3364.
 70 A. Tan et al. / Journal of Controlled Release 134 (2009) 62–70
[23] J. Emami, In vitro–in vivokorelasi: dari teori ke aplikasi, J. Pharm. Farmasi. Sains. 9 (2)
NANOMEDIS
(2006) 31–51.
[24] H. Nakagami, Dispersi padat indometasin dan griseofulvin dalam silikon dioksida berasap
tidak berpori, dibuat dengan melelehkan, Chem. Farmasi. Banteng. 39 (9) (1991) 2417–2421.
[25] O. Chambin, V. Bérard, MH Rochat-Gonthier, Y. Pourcelot, Emulsi terserap kering:
(2) perilaku pembubaran formulasi rumit, Int. J. Farmasi. 235 (1–2) (2002) 169–178.
[26] GP Sanganwar, RB Gupta, Peningkatan laju disolusi fenofibrate dengan adsorpsi ke
silika menggunakan karbon dioksida superkritis, Int. J. Farmasi. 360 (1–2) (2008)
213–218.
[27] R. Mellaerts, R. Mols, JAG Jammaer, CA Aerts, P. Annaert, J. Van Humbeeck, G. Van
den Mooter, P. Augustijns, JA Martens, Meningkatkan bioavailabilitas oral dari obat
itrakonazol yang tidak larut dalam air dengan silika mesopori yang dipesan, Eur. J.
Farmasi. Biofarm. 69 (1) (2008) 223–230.
[28] S. Simovic, CA Prestige, Lapisan partikel nano yang mengendalikan pelepasan obat
dari emulsi, Eur. J. Farmasi. Biofarm. 67 (1) (2007) 39–47.
[29] CW Pouton, CJH Porter, Formulasi sistem pengiriman berbasis lipid untuk pemberian
oral: bahan, metode dan strategi, Adv. Pengiriman Obat. Wahyu 60 (6) (2008) 625–
637.
[30] C. Washington, Stabilitas emulsi lipid untuk pemberian obat, Adv. Pengiriman Obat. Wahyu
20 (2–3) (1996) 131–145.
[31] Y. Nagasaka, F. Ishii, Interaksi antara eritrosit dari tiga hewan berbeda dan emulsi
yang dibuat dengan berbagai lesitin dan minyak, Koloid. Permukaan. B22 (2) (2001)
141–147.
[32] Komite Evaluasi Obat Pelengkap mengeluarkan risalah yang telah disahkan,
pertemuan keenam belas, 1999.
[33] A. Zarghi, A. Shafaati, SM Foroutan, A. Khoddam, Metode kromatografi cair kinerja
tinggi yang sederhana dan cepat untuk penentuan celecoxib dalam plasma
menggunakan deteksi UV: aplikasi dalam studi farmakokinetik, J. Chromatogr.
B 835 (1–2) (2006) 100–104.
[34] NG Eskandar, S. Simovic, CA Prestidge, Efek sinergis nanopartikel silika dan surfaktan
bermuatan dalam pembentukan dan stabilitas emulsi minyak dalam air submikron,
Phys. Kimia, Kimia. Fisika. 9 (48) (2007) 6426–6434.
[35] GP Pedersen, P. Fäldt, B. Bergenståhl, HG Kristensen, Karakterisasi keadaan padat dari
emulsi kering: sistem penghantaran obat potensial, Int. J. Farmasi. 171 (2) (1998) 257–270.
[36] X. Wang, E. Wenk, A. Matsumoto, L. Meinel, C. Li, DL Kaplan, Mikrosfer sutra untuk
enkapsulasi dan pelepasan terkontrol, J. Control. Rilis 117 (3) (2007) 360–370.
[37] Y. Li, HL Wong, AJ Shuhendler, AM Rauth, XY Wu, Interaksi molekuler, struktur
internal dan kinetika pelepasan obat dari nanopartikel hibrida polimer-lipid yang
dikembangkan secara rasional, J. Control. Rilis 128 (1) (2008) 60–70.
[38] G. Chawla, P. Gupta, R. Thilagavathi, AK Chakraborti, AK Bansal, Karakterisasi bentuk
padat celecoxib, Eur. J. Farmasi. Sains. 20 (3) (2003) 305–317.
[39] R. Aveyard, JH Clint, TS Horozov, Partikel padat sebagai penstabil emulsi, Prog. Kol. Pol. Sains.
121 (2002) 11–18.
[40] KA Khan, Konsep efisiensi pembubaran, J. Pharm. Pharmacol. 27 (1) (1975) 48–49.
[41] BD Tarr, SH Yalkowsky, Peningkatan penyerapan siklosporin usus pada tikus melalui
pengurangan ukuran tetesan emulsi, Pharm. Res. 6 (1) (1989) 40–43.
[42] PC De Smidt, MA Campanero, JIKA Trocóniz, Penyerapan usus penclomedine dari
kendaraan lipid pada tikus yang sadar: kontribusi emulsifikasi versus daya cerna,
Int. J. Farmasi. 270 (1–2) (2004) 109–118.
[43] CM O'Driscoll, formulasi berbasis Lipid untuk pengiriman limfatik usus, Eur. J.
Farmasi. Sains. 15 (5) (2002) 405–415.
[44] C. Skarke, M. Reus, R. Schmidt, I. Grundei, P. Schuss, G. Geisslinger, J. Lötsch, Varian
genetik siklooksigenase 2 -765GNC tidak memodulasi efek celecoxib pada produksi
prostaglandin E2, Clin. Pharmacol. Ada. 80 (6) (2006) 621–632.
[45] SF Forsyth, WG Guilford, SJ Haslett, J. Godfrey, Endoskopi mukosa gastroduodenal
setelah pemberian carprofen, meloxicam dan ketoprofen pada anjing, J. Small Anim.
Praktek. 39 (9) (1998) 421–424.
[46] MM Wolfe, DR Lichtenstein, G. Singh, Toksisitas gastrointestinal dari obat
antiinflamasi nonsteroid, New Engl. J.Med. 340 (24) (1999) 1888–1899.
[47] JB Dressman, C. Reppas, In vitro–in vivokorelasi untuk obat lipofilik, larut air buruk,
Eur. J. Farmasi. Sains. 11 (2) (2000) S73–S80.
[48] B.-M. Lue, FS Nielsen, T. Magnussen, HM Schou, K. Kristensen, LO Jacobsen, A. Müllertz,
Menggunakan pembubaran biorelevan untuk memperoleh IVIVC dari bentuk sediaan padat yang
mengandung senyawa model yang tidak larut dengan baik, Eur. J. Farmasi. Biofarm. 69 (2) (2008)
648–657.
[49] K. Iwanaga, T. Kushibiki, M. Miyazaki, M. Kakemi, Disposisi formulasi berbasis lipid
dalam saluran usus mempengaruhi penyerapan obat yang larut dalam air buruk,
Biol. Farmasi. Banteng. 29 (3) (2006) 508–512.