American Journal of Advanced Drug Delivery ​www.ajadd.co.uk.

Artikel Asli ​Perumusandan

Evaluasi Novel
Mengandung Kristal Cair dari Naproxen.
Snehal A. Tambade *​​ , Nagesh H. Aloorkar, Nilesh S. Dabane, Riyaz M. Osmani,
Birudev B. Kale dan Yogita R. Indalkar ​Departemen Farmasi, Satara College of
Pharmacy, Satara-415004 (MS), India ​Tanggal Penerimaan - 15/05/2014 ​ABSTRAK T​ anggal Revisi- 18/05/2014
Tanggal Penerimaan- 21/05/2014 ​Di antara berbagai rute administrasi, rute topikal adalah rute yang

paling disukai dan berlaku untuk pengiriman obat. Pemberian naproxen oral sebagai
NSAID secara klinis terbatas penggunaannya karena menyebabkan iritasi dan ulserasi
mukosa gastro-intestinal. Kristal cair adalah fase materi, dengan pilihan struktur yang
berhubungan sendiri, kapasitas solubilisasi obat dan karenanya dapat mengurangi
degradasi obat. Fase kristal cair memiliki viskositas tinggi yang memungkinkan
pelepasan obat terkontrol. Dalam karya yang diusulkan kristal cair naproxen disiapkan
dalam kombinasi dengan poloxamer 407, GMO dan carbopol 940; yang kemudian
dimasukkan dalam bentuk sediaan gel untuk pengiriman topikal yang efisien. Formulasi
gel lebih disukai karena memberikan bioavailabilitas yang baik, waktu kontak yang lama
yang diperlukan untuk mempertahankan ​Alamat untukKorespondensi ​Departemen
konsentrasi terapeutik di kulit serta secara sistemik untuk periode waktu yang lebih
lama. ​in-vitro ​Studi pelepasan obatdari formulasi disiapkan dilakukan dengan 15%
poloxamer dengan peningkatan ,​ Satara ​Farmaceuticskonsentrasi GMOdalam F1-F3,
dengan basis gel carbopol 940 di F13 C ​ ollege of Pharmacy, ​dan poloxamer 407 tanpa
GMO di F14. Formulasi F3 M ​ IDC Tambahan Baru, yang ​mengandung poloxamer 407
dengan peningkatan konsentrasi transgenik memiliki D ​ egaon, Satara-415 ​menunjukkan
pelepasan obat 70,52% pada akhir 10 jam. Dengan demikian, gel mengandung ​004
(MS), India.
kristal cair naproxen berhasil diformulasikan dan dievaluasi; yang menunjukkan tingkat
rilis terkontrol. Rilis ini ​Tel. ​+ 91-997560830. ​Pola akan mencegah akumulasi berlebihan
dari agen aktif dalam ​E-mail: ​epidermis sehingga menghindari iritasi dan juga dapat
meningkatkankeamanan s​ nehaltambade88 ​dan kemanjuran sebagai dibandingkan
dengan produk konvensional. @ ​ gmail.com ​Kata kunci​: Naproxen, Kristal Cair,
Pengiriman Obat Topikal, Gel.
PENDAHULUAN ​Tujuan dari setiap sistem pengiriman obat adalah untuk menyediakan
sejumlah terapi obat ke situs yang tepat dalam tubuh untuk segera mencapai ​American
Journal of Advanced Drug Delivery ​www.ajadd.co.uk ​dan kemudian
mempertahankan konsentrasi obat yang diinginkan. Rute pemberian memiliki dampak
yang signifikan pada terapi
 Tambade ​et
al__________________________________________________________
ISSN 2321-547X
hasil obat. Aplikasi obat pada kulit dapat mengirimkan obat melalui kulit, pada
dikhususkan untuk mengobati gangguan
dermatologis (pengiriman topikal), untuk
mengobati jaringan dalam seperti otot
dan vena (pengiriman regional), dan
untuk memungkinkan penetrasi obat ke
sirkulasi sistemik (pengiriman
transdermal). Pengiriman transdermal
melibatkan pengaplikasian obat pada
kulit untuk mengobati penyakit sistemik
dan ditujukan untuk mencapai tingkat
aktif obat secara sistemik. Penyerapan
perkutan dengan akumulasi obat
sistemik yang cukup sangat penting.
Idealnya, tidak akan ada akumulasi obat
lokal, tetapi akumulasi tersebut tidak
dapat dihindari. Rute transdermal telah
diakui sebagai salah satu rute yang
sangat potensial dari pemberian obat
sistemik dan memberikan keuntungan
dari penghindaran efek first pass,
kemudahan penggunaan dan penarikan
(jika ada efek samping), dan kepatuhan
pasien yang lebih baik.​1 ​Pendekatan
terbaru untuk pemberian obat adalah
untuk mengantarkan obat ke sirkulasi
sistemik pada tingkat yang telah
ditentukan yang dikenal sebagai sistem
pengiriman obat terkontrol. Sistem
seperti itu membantu mengatasi efek
samping yang terkait dengan sistem
pengobatan konvensional, yang
memerlukan terapi multi-dosis. Sistem
terapi transdermal didefinisikan sebagai
bentuk sediaan mandiri, diskrit yang bila
diterapkan pada kulit yang utuh;
tingkat yang terkendali ke sirkulasi
sistemik. Dengan demikian diperkirakan
bahwa sistem pemberian obat
transdermal dapat dirancang untuk
memasukkan obat pada tingkat yang
sesuai untuk mempertahankan tingkat
obat plasma yang sesuai untuk
kemanjuran terapeutik dengan
menggunakan kulit sebagai pintu masuk
obat.​2
Obat Anti Inflamasi Non Steroidal
(NSAID) memiliki sifat antiinflamasi,
analgesik, dan antipiretik yang
menonjol. Mereka digunakan dalam
pengobatan osteo dan rheumatoid
arthritis. Terapi oral NSAID sangat
efektif, tetapi penggunaan klinis sering
terbatas karena potensinya untuk
menyebabkan efek samping seperti
konsen
AJADD [2] [3] [2014] 364-386 ​sebagai
iritasi dan ulserasi mukosa
gastrointestinal (GI) . Ketidakpatuhan
pasien juga merupakan masalah
terapeutik yang umum dalam
pengelolaan penyakit inflamasi kronis,
karena sebagian besar NSAID harus
diberikan dalam beberapa dosis harian
untuk mempertahankan kadar darah
terapeutik. Pemberian agen-agen ini
melalui rute dermal dapat mem-bypass
kerugian dari rute oral dan dapat
mempertahankan level plasma yang
relatif konsisten untuk terapi jangka
panjang dari dosis tunggal.​3
Kristal cair (LCs) adalah
keadaan materi yang memiliki sifat
antara cairan konvensional dan kristal
padat. Kelas utama LC adalah
termotropik, lyotropik, dan metallotropik.
LC termotropik dan lyotropik terdiri dari
molekul organik. LC termotropik
menunjukkan transisi fase ke fase LC
saat suhu berubah. LC Lyotropic
menunjukkan transisi fase sebagai
fungsi baik suhu dan
(biasanya air). LC Metallotropic terdiri
dari molekul organik dan anorganik;
transisi LC mereka tidak hanya
tergantung pada suhu dan konsentrasi,
tetapi juga pada rasio komponen
anorganik-organik.
Kristal cair lyotropik terdiri dari
dua atau lebih komponen yang
memperlihatkan sifat kristal cair dalam
rentang konsentrasi tertentu. Dalam
fase lyotropic, molekul pelarut mengisi
ruang di sekitar senyawa untuk
memberikan fluiditas ke sistem.
Berbeda dengan kristal cair termotropik,
kristal lyotropik ini memiliki tingkat
kebebasan konsentrasi yang
memungkinkan mereka untuk
menginduksi berbagai fase yang
berbeda. Suatu senyawa, yang memiliki
dua bagian hidrofilik dan hidrofobik yang
tidak dapat larut dalam molekul yang
sama, disebut molekul amfifilik. Banyak
molekul amphiphilic menunjukkan
urutan fase kristal cair fase lyotropic
tergantung pada keseimbangan volume
antara

Tambade ​et
al__________________________________________________________
ISSN 2321-547X
amphiphiles di dalam inti misel,
mengekspos permukaan hidrofilik (larut
bagian hidrofilik dan bagian hidrofobik. dalam air) ke larutan air. Benda-benda
Kandungan air atau molekul pelarut berbentuk bola ini tidak tertata dalam
lainnya mengubah struktur yang dirakit larutan, namun pada konsentrasi yang
sendiri. Pada konsentrasi amfifilik yang lebih tinggi, rakitan akan dipesan.
sangat rendah, molekul-molekul akan Misalnya Fase khas adalah fase
terdispersi secara acak tanpa urutan kolumnar heksagonal, di mana
apa pun. Pada konsentrasi yang sedikit amphiphiles membentuk silinder
lebih tinggi (tetapi masih rendah), panjang (sekali lagi dengan permukaan
molekul amphiphilic akan secara hidrofilik) yang menyusun diri menjadi
spontan berkumpul menjadi misel atau kisi heksagonal kasar. Pada konsentrasi
vesikel. Hal ini dilakukan untuk yang masih lebih tinggi, fase lamellar
'menyembunyikan' ekor hidrofobik dari
dapat terbentuk, di mana lembaran
amphiphiles yang panjang dipisahkan
oleh lapisan air yang tipis. Untuk
beberapa sistem, fase kubik (juga
disebut visot isotropik) mungkin ada
antara fase heksagonal dan fase pipih.
Telah ada minat besar dalam
sistem kristal cair lyotropic (LLC)
sebagai sistem pengiriman dalam
industri kosmetik dan kimia dan juga di
bidang farmasi. Alasan untuk
kepentingan ini termasuk kesamaan
luas dari sistem koloid ini dengan yang
ada pada organisme hidup. Sistem LLC
ditandai oleh sifat-sifat cairan dan
padatan, yaitu mereka menunjukkan
sebagian struktur cairan dan juga
keadaan padatan kristal yang
terstruktur. Mereka biasanya terbentuk
dari air dan satu atau dua surfaktan dan
kemungkinan co-surfaktan, dalam
proporsi yang pasti dari komponen yang
diberikan, dengan input energi yang
rendah atau melalui organisasi
struktural spontan; produksi mereka
relatif sederhana dan hemat energi.
Mereka secara termodinamik
AJADD [2] [3] [2014] 364-386 ​stabil, dan
dapat disimpan untuk jangka waktu
yang lama tanpa pemisahan fase.
Bergantung pada konsentrasi pelarut
(umumnya air atau larutan encer) dan
pada polaritas mesogen terlarut, sistem
peluang asosiasi sendiri, baik obat yang larut
ketika formulasi obat perlu dalam air dan yang larut dalam minyak
dilokalisasi, misalnya, secara dapat dimasukkan juga dalam
intramuskular, pada kulit atau dalam konsentrasi yang agak tinggi. Ini, pada
rongga mulut. gilirannya, menawarkan kemungkinan
ini dapat mengalami berbagai fase
transformasi dan modifikasi struktural,
oleh karena itu konsistensinya, sifat
reologi dapat diubah secara sistematis,
sesuai kebutuhan.​4 ​Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk
mengembangkan kristal cair lyotropic
yang sesuai dengan kulit, dengan
konsentrasi relatif berbeda dari
poloxomer 407, glyceryl mono-oleate
(GMO) dan kadar air, untuk mempelajari
dampak pada struktur dengan
menggunakan Polarized Light
Microscopy (PLM), Transmission
Electron Microscopy (TEM), Difraksi
sinar-X (XRD) dan pengukuran reologi
osilasi.
Membayangkan
Penelitian
Mengapa formulasi kristal
cair?
LC adalah zat yang
menunjukkan fase materi yang memiliki
sifat antara kristal cair dan padat
konvensional yang menawarkan
sejumlah sifat yang berguna untuk
pemberian obat. Pertama, mereka
memungkinkan pelarutan obat, dan
dengan pilihan yang tepat dari struktur
Thermotropic LC dan lyotropic untuk meningkatkan kelarutan obat,
LC adalah dua kategori utama dari untuk mengurangi degradasi obat, dan
formulasi kristal cair. Pekerjaan saat ini untuk mengontrol tingkat pelepasan
adalah pada gel kristal cair lyotropic. obat. Kedua, fase kristal cair sering
Seperti lamellar menampilkan viskositas yang agak tinggi, yang juga dapat
menawarkan
Tambade ​et al__________________________________________________________
ISSN 2321-547X
sistem kristal cair lyotropic stabil secara termodinamik, optis isotropik atau anisotropik
dan dibentuk secara spontan. Mereka dapat disimpan untuk waktu yang lama tanpa
pemisahan fase. Fase lamelar menunjukkan sifat kelarutan yang menarik yang
menjadikannya pilihan yang baik sebagai kendaraan. Fasa lamelar memiliki urutan satu
dimensi dengan lapisan hidrofobik dan hidrofilik, sehingga dimungkinkan untuk
memasukkan obat yang larut dalam air, larut dalam minyak, serta obat amfifilik dalam
lapisan lamelar terstruktur. Karena sistem kristal cair lamelar mengandung sebagian
besar air yang tergabung dalam lapisan sandwich antara domain hidrofilik, penguapan
air lebih kecil dari pada krim water-in-oil tradisional. Kadar airnya dipertahankan untuk
waktu yang lama, sehingga kehilangan air transepidermal digantikan
oleh hidrasi yang tahan lama sesuai dengan kebutuhan kulit. Kemungkinan baru untuk
pengembangan sistem pemberian obat melekat dalam sistem ini karena stabilitas dan
struktur ramah kulit yang khusus.
Pemilihan obat
Naproxen [(S) -6-methoxy-alpha- methyl-2naphthaleneacetic acid] adalah obat
anti-inflamasi non-steroid, yang digunakan dalam pengobatan gangguan inflamasi dan
degeneratif pada sistem muskuloskeletal. Ini memiliki efek samping ketika diambil
secara oral seperti nyeri epigastrium dan perdarahan, mulas, mual, diare, muntah,
tukak lambung dan gangguan hati dll. Dengan demikian, rute alternatif pemberian obat
ini sedang diselidiki. Studi terbaru menunjukkan tingkat obat yang signifikan dalam
jaringan dalam seperti fascia, otot dan sinovium setelah aplikasi topikal, yang
merupakan fitur
dirancang yang diinginkan untuk menghilangkan
untuk digunakan dalam waktu gejala lokal dengan dosis rendah,
yang sangat singkat sehingga tidak sehingga mengurangi efek samping
memberikan waktu kontak yang lama sistemik.​5 ​Juga puncak kadar naproxen
untuk mempertahankan konsentrasi plasma setelah pemberian oral adalah
terapeutik yang memadai ke dalam kulit. 3-4 jam setelah 500
Oleh karena itu ada kebutuhan untuk mengembangkan formulasi yang sesuai yang
mengandung naproxen untuk A ​ JADD [2] [3] [2014] 364-386 ​mg dosis dan tingkat keadaan
tunak dicapai setelah 4-5 dosis pada interval 12 jam. Sekitar 500-750 mg dosis
diperlukan dua kali sehari melalui rute oral.​6 ​Dari NSAID kelas naproxen dipilih karena
potensinya dan lebih dapat ditoleransi dibandingkan dengan NSAID lainnya.​7
aplikasi langsung ke kulit untuk mengobati kondisi yang rentan. Gel adalah persiapan
semipadat kental; yang menempel pada kulit untuk waktu yang lebih lama. Jadi untuk
mengobati kondisi peradangan untuk waktu yang lama, gel adalah yang cocok dan
karenanya dipilih sebagai bentuk sediaan.
BAHAN DAN METODE ​Mengapa 'gel' sebagai bentuk sediaan?
Naproxen diperoleh sebagai Naproxen memiliki karakteristik
sampel hadiah dari Glenmark kelarutan yang sangat buruk dalam
Pharmaceuticals, Goa (India). Glyceryl pelarut umum seperti air dan alkohol.
mono-oleate dibeli dari Mohini Organics Untuk penggunaan topikal, ini hanya
Pvt. Ltd., Mumbai (India). Poloxamer tersedia secara komersial dalam
dan polietilen glikol masing-masing suspensi, dalam krim berair semipadat
dibeli dari BASF, Mumbai (India) dan dan dalam bentuk tablet. Krim
Sigma Aldrich, Mumbai (India). Semua memberikan bioavailabilitas naproxen
eksipien lain yang digunakan adalah yang buruk karena partikel-partikel
analitis. diskritnya tidak meresap dengan sangat efisien ke dalam kulit. Formulasi krim
Tambade ​et al__________________________________________________________
ISSN 2321-547X ​AJADD [2] [3] [2014] 364-386 ​Formulasi
ditambahkan secara bertahap pada larutan steril dingin (5-10 ° C) dengan pengadukan
lembut dan ​Optimalisasi Komposisi transgenik untukLC ​wadahdibiarkan semalam
dikulkas ​Sistem Gel ​untuk memastikan pembubaran lengkap. Akibatnya Berbagai
komposisi transgenik (60
untuk membersihkan, larutan kental terbentuk. Untuk 80% ini) disiapkan dalam air.
Pada akhir larutan kental 5% naproxen ditambahkan pada7​ke ​harisemua komposisi diuji
dengan pengadukan kontinyu dan peningkatan keberadaan kristal cair
denganterpolarisasi silang di suhuatas titik gelasi sehingga ke mikroskop optik.
dapatkan gel. Akhirnya volume dan pH disesuaikan dan formulasi yang dihasilkan
adalah ​Desain Formulasi untuk LC Topical Gel yang ​dibiarkan beristirahat dalam botol
tertutup selama 1 minggu pada ​Naproxen ​suhu ruanguntuk mencapai kesetimbangan.​9

Untuk mendapatkan gel LC, sejumlah spesifik dari Berbagai formulasi dengan jumlah
yang bervariasi, GMO dilebur (60​o​C), dan kemudian dari poloxamer 407 dan naproxen
relatif lainnya dan bahan-bahan larut minyak lainnya bahandisiapkan. Yang disiapkan
ditambahkan di bawah pengadukan konstan. formulasi diberi kode dengan F14-F16
(Tabel Bersamaan, fase air mengandung semua 1). bahan larut air dipanaskan sampai
60​o​C. Setelah itu fase air ditambahkan
 ke fase minyak dengan pengadukan konstan.
HASIL DAN PEMBAHASAN ​
Pengadukan dilanjutkan sampai sistem mendapatkan ​Karakterisasi Naproxen yang
didinginkan dan formulasi yang dihasilkan dibiarkan beristirahat dalam botol tertutup
selama 1 minggu pada ​Deskripsi ​suhu ruanguntuk mencapai kesetimbangan. Sampel
naproxen adalah formulasi olahan berwarna putih yang dikodekan sebagai F1
menjadi bubuk amorf dan tidak berbau. F12 (Tabel 1). ​Formulasi Identifikasi Gel
KonvensionalNaproxen - ​Titik leburTitik​lebur obat

Carbopol 940 (1%) didispersikan dalam sampel diamati dalam kisaran 154- 50:50
propilen glikol: air dan diaduk 156​0​C (sesuai dengan literatur) . terus menerus pada
300 rpm selama 3 jam. Kemudian, ​Spektroskopi IR-​Gambar 1 menunjukkan IR
naproxen (5%) tersebar dalam 14 ml spektrum naproxen murni; yang merupakan
propilen glikol dan kemudian ditambahkan ke yang cocok dengan spektrum IR dari
campuran karbopol naproxen. Dispersi kemudian diberikan dalam literatur. dinetralkan
dan dibuat kental dengan penambahan trietanolamin.​8 ​Formulasi yang disiapkan
adalah ​Studi Kompatibilitas yang ​diberi kode F13 (Tabel 1).
Menggunakan Inframerah Spektroskopi Formulasi Poloxamer 407 Gel Gel ​kristal
cair siap ​Naproxen tanpaGMO ​sistemdievaluasi untuk kompatibilitas Ini dianggap
sebagaikosong studiuntuk mengevaluasi interaksi antara formulasi obat. Gel
disiapkan oleh dan eksipien. Untuk konfirmasi metode dingin yang dijelaskan oleh
Schmolka ​et al.​ , Interaksi antara obat dan eksipien lainnya 1972. Untuk persiapan
gel kontrol, spektrum IR formulasi diambil (Gambar beratnya jumlah poloxamer 407
adalah 2) dan dibandingkan dengan Spektrum IRmurni
obatTambade ​et
al__________________________________________________ ​ISSN 2321-547X
2921,65 (peregangan alifatik CH),
1648,96 (peregangan aromatik); yang
(Gambar 1). Naproxen murni menandakan bahwa tidak ada interaksi
menunjukkan puncak karakteristik di antara obat dan eksipien. Semua
3109.13 (peregangan OH), 1262.69, puncak kelompok fungsional naproxen
1388.86 (OH bending), 2967.09 hadir dalam spektra IR formulasi. Jadi,
(peregangan C), 2938.14 (peregangan disimpulkan bahwa naproxen
alifatik CH), 1627.87 (peregangan kompatibel dengan semua bahan yang
aromatik). Spektrum IR formulasi ada dalam gel kristal cair.
menunjukkan puncak pada 3008,98
(peregangan OH), 1351,02 (OH
Menggunakan
bending), 2955,37 (peregangan C =),
Diferensial Pemindaian
Kalorimetri
Gel kristal cair naproxen -99,29J / g. ​DSC formulasi F6 (Gambar
seharusnya mengandung fase gel
lamelar dengan air yang terperangkap, mengandung 5% obat dalam
4) yang ​
di samping fase air curah dan fase
kristal cair menunjukkan puncak transisi
minyak terdispersi. Keseimbangan
utama pada 99,57 dengan total
dinamis dijaga antara air yang
perubahan entalpi (ΔH) -97,94 J / g.
dimasukkan secara interlamellar ke
Terutama pada suhu 99,57​o​C air tetap
dalam fase gel hidrofilik dan fase air
antarlam dilepaskan. Karena metode
curah. Yang terakhir ini terutama
DSC didasarkan pada prinsip bahwa
diperbaiki secara mekanis oleh fase gel
fraksi obat yang dilarutkan dalam
hidrofilik. Analisis termal obat, serta
matriks tidak berkontribusi terhadap
struktur lamelar obat yang tergabung
endoterm yang meleleh yang terkait
dalam kristal cair dilakukan
dengan fraksi obat yang terdispersi.
menggunakan DSC.​10 ​DSC naproxen
Hilangnya puncak naproxen pada
(Gambar 3) menunjukkan puncak
155,95 ° C dalam formulasi
endotermik tajam tunggal pada 155,95 °
menunjukkan bahwa obat yang
C dengan perubahan entalpi total (ΔH)
dimasukkan dapat dilarutkan dalam
AJADD [2] [3] [2014] 364-386 ​pembawa cair selama proses pemuatan obat.
Optimalisasi Komposisi GMO untuk Sistem Gel LC
Aspek terpenting dari sistem kristal cair adalah konsentrasi yang tepat dari prekursor
kristal cair.
Dari Gambar 5, diamati bahwa GMO membentuk kristal cair yang berbeda dalam
kisaran 60 hingga 80% pada suhu kamar tanpa agregat. Oleh karena itu, diputuskan
untuk menggunakan 60-80% konsentrasi GMO untuk persiapan gel kristal cair.
EvaluasiGel LC
Kejel asan
Semua formulasi diperiksa 7 hari setelah persiapan. Formulasi dari poloxamer 407
dengan GMO (F1 hingga
F12) ternyata buram. Formulasi poloxamer 407 tanpa GMO (F14 hingga F16)
ditemukan berwarna putih. Hasilnya dikutip dalam Tabel 2.
Pengukuran
pH pH semua formulasi disiapkan ditemukan dalam kisaran 6,8-7,2 (Tabel 2), sehingga
menunjukkan kesesuaian untuk aplikasi ke kulit lebih dekat ke pH kulit. Naproxen
adalah asam lemah yang memiliki pKa 4,29 dan hampir hadir dalam bentuk terionisasi
pada pH kulit.

Isi Obat ​Keseragaman konten obat yang baik

​ di antara formulasi gel disiapkan diamati
dalam kisaran 92-98% (Tabel 2). Hasil ini menunjukkan bahwa proses yang digunakan
untuk menyiapkan gel dalam penelitian ini mampu menghasilkan gel dengan
kandungan obat yang seragam dan variabilitas konten yang minimal. Juga kandungan
obat dari semua formulasi ditemukan dalam batas (90-110%).
Tambade ​et al__________________________________________________________
ISSN 2321-547XTerpolarisasi
Mikroskop Cahaya(PLM)
Langkah pertama dalam pengembangan bentuk sediaan adalah untuk menentukan
perbandingan emulsifier dan air di mana struktur kristal cair terbentuk. Mikroskop
cahaya terpolarisasi dari sistem multi-komponen
ini, mengandung berbagai proporsi surfaktan nonionik, GMO, air; mengungkapkan pola
kristal cair lamelar dengan struktur pita karakteristik dan tekstur kipas dalam cahaya
terpolarisasi​.
C) ​
Formulasi F1-F3 (Gambar 6- A, B, ​ menunjukkan mesofasa lamelar
konsentris karakteristik yang menunjukkan garis-garis berminyak dengan penyisipan
silang Maltese yang disisipkan pada lapisan bidang. Dalam formulasi kristal cair juga
diamati di sekitar gumpalan minyak (Gambar 6-C). Garis-garis berminyak dapat hadir
karena konsentrasi rendah poloxamer 407. Konsentrasi zat pembentuk gel poloxamer
407 dalam formulasi F1-F3 adalah 15%. Formulasi F4-F6 (Gambar 6-D, E, F)
menunjukkan tekstur kipas yang khas dan birefringency tipe lamellar yang khas; yang
mengungkapkan pembentukan fase pipih. Konsentrasi zat pembentuk gel poloxamer
407 dalam formulasi F4-F6 adalah 18%.
Konsentrasi Poloxamer 407 meningkat (21%) dalam formulasi F7-F9 (Gambar
6-G, H, I) yang kami amati struktur bidang paralel yang menunjukkan fase fase pipih.
Konsentrasi transgenik juga memainkan peran penting dalam perilaku fase kristal cair.
Formulasi yang mengandung GMO dalam jumlah besar, menunjukkan sedikit butiran
berminyak. Tekstur kipas dan tipikal tipe biringan diamati dalam formulasi (memiliki
poloxamer 407 konsentrasi 18% dan 21%) mungkin karena sifat pelarutan dan sifat
penahan air dari poloxamer 407. Karena konsentrasi poloxamer 407 meningkat dari
21% menjadi 24% agregasi diamati seperti yang terlihat dalam kasus formulasi F10-F12
(Gambar 6-J, K, L). Dalam formulasi ini hilangnya fase lamellar diamati. Ini mungkin
karena
tingginya

AJADD [2] [3] [2014] 364-386 ​konsentrasi dan sifat pembentuk gel dari poloxamer 407.
 ​ tudi Pelepasan Obat
In-vitro S
Parameter penting dalam evaluasi pengiriman obat adalah tingkat di mana obat
dilepaskan dari operator. Pelepasan naproxen dari berbagai formulasi gel dipelajari
menggunakan sel difusi Keshary-Chien yang dimodifikasi.​11 ​Studi pelepasan obat awal
dilakukan pada membran selofan yang memiliki ukuran pori 0,45 μ (area 1,70 cm​2​)
untuk semua sampel. Membran selofan diperbaiki antara kompartemen donor dan
reseptor sel. Kompartemen reseptor diisi dengan cairan reseptor (PBS pH 7,4, 40 ml)
sedemikian rupa sehingga, permukaan membran hanya memerah ke permukaan cairan
(PBS pH 7,4). Media reseptor dipertahankan pada 37 ± 1 C dan diaduk terus menerus
pada pengaduk magnet pada 100 rpm. 0,5 mg gel ditempatkan di kompartemen
donor.​12 ​Kondisi wastafel dipertahankan sepanjang penelitian dan pembacaan dicatat
dalam rangkap tiga. Data rilis dianalisis dengan berbagai model matematika untuk
mengetahui rilis kinetika.​13
The ​in-vitro s​ tudi pelepasan obat dilakukan untuk semua formulasi. Data
pelepasan rilis obat formulasi gel kristalin
obat 35,5%, sedangkan gel naproksen cair F1-F3, F13 dan F14
poloxamer 407 (F14) menunjukkan dikutip dalam Gambar 7. Formulasi
pelepasan obat 50,28% pada akhir 10 F1-F3 mengandung 15% poloxamer
jam. Ini dapat dikaitkan dengan sifat bersama dengan peningkatan
melarutkan poloxamer 407. Pelepasan konsentrasi GMO sedangkan formulasi
obat yang lebih rendah dari formulasi F13 mengandung Carbopol 940 sebagai
F13 dikaitkan dengan kelarutan rendah basis gel. Formulasi F14 adalah 15%
naproxen dalam gel carbopol. Seperti poloxamer 407 tanpa GMO.
halnya dengan Carbapol, pelarut seperti Gel konvensional yang disiapkan
gliserin dan propilen glikol dengan carbopol (F13) menunjukkan
Tambade ​et al__________________________________________________ ​ISSN
2321-547X
dapat memodifikasi karakteristik ikatan hidrogen antara air, pelarut dan polimer,
sehingga mempengaruhi pembengkakan, sifat viskositas dan dengan demikian
mempengaruhi pelepasan obat.
Di hadapan pelepasan obat GMO (F1-F3) ditemukan meningkat dibandingkan dengan
pesawat poloxamer (F14) dan carbopol gel (F13). Diamati bahwa formulasi kristal cair
F3 menunjukkansecara signifikan (​P ​jumlah pelepasan obat<0,05) lebih tinggi (70,52%)
pada akhir 10 jam dibandingkan dengan F13. Ini mungkin karena peningkatan sifat
pelarutan GMO karena konsentrasi meningkat dari 60 menjadi 80%. Struktur fase
lamellar menunjukkan sifat kelarutan yang menarik, di mana struktur bilayers lipofilik
lamelar bergantian dengan lapisan hidrofilik yang mengandung air antar-lamelar
sehingga membuatnya cocok untuk memasukkan obat yang

larut dalam air, larut dalam minyak dan amfifilik. ​Ketika konsentrasi GMO meningkat,
​
pelepasan obat ditemukan meningkat. Ini mungkin karena lebih banyak jumlah obat
yang dipartisi menjadi fase transgenik lipofilik karena naproxen obat bersifat lipofilik.
Formulasi F4-F6 mengandung peningkatan konsentrasi poloxamer 407 (18%)
dibandingkan dengan F1-F3 dan juga peningkatan konsentrasi GMO dari 60-80%.
Sebagai konsentrasi GMO dalam formulasi meningkat pelepasan obat ditemukan
meningkat (Gambar 8). Ketika data rilis dibandingkan dengan formulasi yang
mengandung 15% dari poloxamer, tingkat pelepasan obat ditemukan meningkat. Ini
mungkin karena sifat peningkatan kelarutan Poloxamer 407.
Dalam formulasi (F7-F9) konsentrasi poloxamer 407 meningkat menjadi 21% (b / b)
seiring dengan peningkatan konsentrasi transgenik dari
dibandingkan 60 menjadi 80%. Pelepasan obat
dengan formulasi yang ditemukan menghambat untuk formulasi
mengandung 15% dan 21% poloxamer yang mengandung 21% dari poloxamer
ini mungkin disebabkan oleh jumlah 407 dibandingkan dengan formulasi
pembentukan fase lamelar yang lebih dengan 15% dan 18% poloxamer
tinggi oleh GMO di 18% konsentrasi poloxamer, yang mendukung sifat
AJADD [2] [3] [2014] 364-386 ​407 (Gambar 9). Ini mungkin karena kejenuhan obat dalam
media reseptor,
pelarutan dari poloxamer 407 seperti pada formulasi berbasis poloxamer 407, kelarutan
dan viskositas memainkan peran kunci dalam pelepasan obat.
viskositas tinggi gel dan perilaku pembentuk gel dari poloxamer 407.
Dari Gambar 10, disimpulkan bahwa formulasi yang mengandung 80% transgenik
menunjukkan pelepasan obat tertinggi dibandingkan dengan 70% dan 60% dari GMO.
Formulasi yang mengandung GMO: air (80:20) dengan 15% poloxamer menunjukkan
70,52% pelepasan obat, 18% poloxamer menunjukkan 85,36% pelepasan obat dan
21% poloxamer menunjukkan 49,28% pelepasan obat pada akhir 10 jam. Konsentrasi
poloxamer meningkat dari 18% menjadi 21% pelepasan obat ditemukan menurun. Ini
mungkin karena jumlah poloxamer yang lebih tinggi dan perilaku pembentuk gelnya.
Formulasi yang mengandung 18% dari poloxamer dengan GMO: konsentrasi air 80:20
menunjukkan jumlah pelepasan obat yang lebih tinggi
Analisis Pelepasan Obat
Sampel kulit kering direhidrasi dengan merendam dalam larutan buffer fosfat pH 7,4
pada suhu kamar selama 15 menit sebelum dipasang pada sel difusi. Daerah
permukaan kulit yang terbuka adalah 1,70 cm​2 ​dan volume reseptor adalah 40 ml.
Kompartemen reseptor diisi dengan PBS pH 7,4 yang diaduk dan disimpan pada suhu
37 ° C selama percobaan. Sampel 0,5 gm dari gel naproxen 5% diberikan pada sisi
stratum korneum kulit yang dipasang pada bilik. Ruang reseptor diambil sampelnya
pada interval waktu yang telah ditentukan dan konsentrasinya ditentukan dengan
bantuan spektrofotometer UV pada 271 nm. Kondisi wastafel dipertahankan di seluruh
Tambade ​et al__________________________________________________________
ISSN 2321-547X
studi dan bacaan dicatat dalam rangkap tiga.​14 ​Data pelepasan obat dari semua
formulasi dipasang dalam berbagai model kinetik dan hasil yang diperoleh dirangkum
dalam Tabel 3.
Ada kemungkinan tiga langkah yang mengatur pelepasan obat dari matriks ini
yaitu penetrasi media disolusi ke dalam matriks, disolusi dari partikel obat terdispersi
dan difusi obat terlarut melalui matriks. Langkah paling lambat akan mengontrol laju
pelepasan obat secara keseluruhan. Jika difusi obat adalah langkah pembatas laju,
pelepasan obat kemungkinan akan mengikuti kinetika akar kuadrat Higuchi dan
Korsmeyer Peppas. Namun, jika pembubaran obat adalah langkah pembatas laju,
pelepasan obat mengikuti kinetika orde nol.
Peppas (1985) menggunakan ​n ​nilaiuntuk mengkarakterisasi mekanisme
pelepasan yang berbeda, nilai kesimpulan adalah ​n= ​ 0,5 untuk difusi Fickian dan nilai
yang lebih tinggi dari ​n ​antara 0,5 dan 1,0, atau ​n=​ 1,0, untuk transfer massa mengikuti
model non-Fickian. Ketika nilai n lebih besar dari satu (n> 1) sistem mengikuti
mekanisme transportasi kasus super II.
Dari studi kinetika rilis (Tabel 3) diamati bahwa formulasi F1 ke F16 sebagian
besar mengikuti model Korsmeyer Peppas sebagai model paling cocok karena nilai
koefisien korelasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan model lain. Untuk semua nilai
formulasi n, eksponen pelepasan ditemukan berada dalam kisaran 0,57 hingga 0,71
yang menunjukkan bahwa obat dilepaskan oleh mekanisme non-Fickian. Dari hasil itu
juga diamati bahwa formulasi tanpa GMO (F13-F16)
menunjukkan pelepasan obat tanpa urutan yang menunjukkan bahwa pembubaran obat
adalah langkah pembatas laju untuk formulasi ini. Formulasi yang mengandung 80:20
GMO: Konsentrasi air dilanjutkan untuk evaluasi lebih lanjut bersama dengan formulasi
kontrol F13.
Formulasi F6 menunjukkan jumlah yang lebih tinggi dari obat yang terdifusi
dibandingkan dengan pesawat

AJADD [2] [3] [2014] 364-386 ​formulasi gel karbopol. Formulasi F6 mengandung GMO: air
dalam perbandingan 80:20 dengan 18% dari poloxamer 407 sebagai agen pembentuk
gel. Diamati bahwa konsentrasi poloxamer 407 mempengaruhi kelarutan dan viskositas
formulasi. Formulasi yang mengandung poloxamer 407 konsentrasi rendah (15%)
menunjukkan permeabilitas rata-rata sementara konsentrasi tinggi poloxamer 407
menghambat permeasi obat. Dari Gambar 11, disimpulkan bahwa formulasi F6 memiliki
permeabilitas kulit yang baik daripada formulasi lainnya. Ini mungkin karena sebagai
monoolein mempromosikan ekstraksi ceramide dan peningkatan fluiditas lipid dalam
stratum korneum, monoolein adalah penambah penetrasi dengan sendirinya dan telah
terbukti bahwa sistem GMO / pelarut adalah penambah penetrasi yang efektif untuk
obat lipofilik dan senyawa yang sangat
diameter polar. Kehadiran lapisan pipih dan kulit
25 mm dan kerucut 1,0 °. khusus mereka sama struktur dan
Fresh samples were used for every test jumlah yang tepat dari agen pembentuk
and all measurements were carried out gel mempengaruhi permeasi. Tidak
at 5°c, 10°c, 20°c and 37°c in adanya GMO mempengaruhi
triplicate.​15 ​permeabilitas obat dan fase struktural
Flux, permeability and lamelar telah menunjukkan peningkatan
enhancement ratio for the formulations permeasi selama fase heksagonal dan
is given in Figure 12. Significant kubik. Ini mungkin menjadi alasan difusi
augmentation in the skin permeation of obat maksimum dari F6.
liquid crystalline naproxen gel has been observed. Formulation contains nonionic ​Fluks
dan
surfactant poloxamer 407 in the ​Permeabilitas
concentration range of 15-21% w/w to AnalisisData dilakukan dengan
stabilize liquid crystals formed by GMO: menggunakan perangkat lunak Stress
Water system and to maintain gelling Rheologic Basic, versi 5.0. Geometri kerucut dan
pelat digunakan dengan
Tambade ​et al__________________________________________________ ​ISSN
2321-547X
behavior of formulations. In the formulation F6 permeability and flux was found to be
highest and the increment was significant (​P ​< 0.001) as compared to formulations F3,
F9 and F13. This may be due to permeation enhancing effect shown by monoolein.
Formulation F9 contains high amount of poloxamer 407 (21%) which retards drug
permeation this may because of high viscosity of gels and gelling behavior of poloxamer
407. In the formulations F9 and F13 permeability and flux was found to be
comparatively low due to high concentration of poloxamer and absence of GMO
respectively.
From the results of drug diffusion study, it was observed that
concentration of poloxamer 407 and GMO significantly affects drug permeation.
Generally, a drug permeating through a lamellar gel network may follow an inter-
lamellar or trans-lamellar route, depending on local rates of diffusion and partition.
Extremely lipophilic drugs are likely to be trapped inside the lipophilic bilayers, while
extremely hydrophilic drugs will permeate through the hydrophilic regions between the
lamellae, and amphiphilic drugs may move both between and across the lamellae.
Skin Deposition Study
In systemic disorders, improving the efficacy demands high drug levels in
potential the systemic circulation. The lamellar
for transdermal drug delivery. liquid crystalline phase present in gel enhances the drug
penetration into skin
Rheological ​and because lamellar structures
Study ​demonstrates the greatest similarity to the intercellular lipid membrane of the
Effect of ​skin are primarily recommended for the
Temperature ​development of a transdermal drug
The sol-gel transition

delivery system. ​Naproxen in liquid

temperatures for 15%, 18% and 21% Poloxamer 407 solutions with GMO: crystalline gel
well penetrated ​
was ​ through the rat skin membrane which was observed in methanolic
extract from rat skin after diffusion study. High amount of drug was permeated through
water in the ratio of 80:20 are shown in Table5. It was observed that, at the beginning,
G' was low but increased drastically with increasing temperature as a result of sol to gel
transition process. At the end of the sol-gel transition, G' becomes independent of
AJADD[2][3][2014]364-38

the temperature. The transition ​6 ​temperature was found to be decrease ​rat skin from

formulation F6 (72.33%) as
with increased concentration of compared to conventional carbopol
poloxamer 407. The gels showed a based naproxen gel (33.06%). Only
sol-gel transition temperature below 14.84% of drug was retained in the rat
20°C which is the characteristic property skin from formulation F6 which is very
of poloxamer. less as compared to other formulations. Hence, with use of liquid
crystalline
Each Poloxamer 407 formulation was viscous liquid at the storage system a greater
amount of drug gets
temperature (4°C), formed a semisolid permeated into systemic circulation with
gel at the experimental temperature lesser amount of drug deposition in the
(37°C, above the gel-sol transition skin. The drug deposition of liquid
temperature), and returned to the liquid crystalline formulations in rat skin was
state below the gel-sol transition found to be very less as compared to
temperature. The Formulations F3, F6 carbopol gel formulation shown in Table
and F9 showed Newtonian behavior 4. This indicates that, GMO/Water/
below the gelation temperature and non poloxamer 407 liquid crystalline topical
Newtonian behavior above this drug delivery promotes drug
temperature. permeability in the rat skin, thus has
Tambade ​et al__________________________________________________ ​ISSN
2321-547X

Complex Moduli (G*)

Table 6 shows the elastic and loss moduli of the formulation F6 as a function of
frequency. The measurements of the elastic modulus (​G'​ ) and of the loss modulus (​G”​ )
for formulation F6 were made at 37°C. It was observed that Poloxamer 407 gels are
viscoelastic fluids, having ​G​' larger than ​G”​ , that is their elastic components are larger
than their viscous components. For the all gel systems, G' is higher than G”. From the
Figure it was observed that formulation F6 has good elasticity property.

Cryo-Transmission Electron Microscopy (Cryo-TEM)

A micropipette was used to load 5 μL solutions onto a TEM copper grid, which
was blotted with two pieces of filter paper, resulting in the formation of thin films
suspended on the mesh holes. After waiting for about 5 s, the samples were quickly
plunged into a reservoir of liquid ethane (cooled by the nitrogen) at −165​0​C. The vitrified
samples were then stored in the liquid nitrogen until they were transferred to a cryogenic
sample holder (Gatan 626) and examined with a JEOL JEM-1400 TEM (120 kV) at
about −174​0​C.​16
Figure 13[a] and 13[b] shows TEM of formulation F6. The oily globules were
present in very small size and less number. Formulation F6 contains GMO:
water in the ratio of 80:20 with 18% of poloxamer. The GMO oil phase separation was
not analyzed in the formulation. No macroscopic phase separation was observed for
dispersions with GMO: water ratio 8:2. As seen in Figure the presence of dense striated
structures 13[b], which most probably represents lamellar phase, was characteristic at
this composition. It reveals that the cryo-TEM analysis indicated the presence of lamellar
phase accordingly several small liposomes can be seen in the background 13[a]. Also
network of disordered lamellar threads was
 AJADD[2][3][2014]364-38 6 ​demonstrated by cryo-TEM analysis in the
​ Figure 13[b]. The
lamellar structure observed can be seen in micrographs.

Small Angle X-ray Scattering (SAXS) ​SAXS is the most appropriate technique
​ for the
exact determination of the distances of interlayer spacings of liquid crystalline systems.
X-ray diffractograms were recorded at room temperature (25​0​C) in the inclination angle
range 2θ= 1-5​0​. The d values reflecting the extent of the structure were determined via
the Bragg's equation.​17
Optimized formulation F6 was examined by means of small angle X-ray
scattering in a temperature scan
on range 20- 70​0​C. The formulation showed
Eddie's hot plate for the optimized X-ray diffraction lines with a relative ratio
formulation F6 and conventional of (39.2183A​o​/18.2604A​o​) d-spacing
formulation F13. Results were compared corres- ponding to a lamellar structure
with control group. Liquid crystal gel (F6) and the lamellar structure of the lipid
and carbopol gel (F13) exhibited phase was not affected by presence of
significant increase in the latency time the drug. The d spacing of the
compared to latency time observed prior GMO-water phase containing 4% w/w
application of drug treatment. One-way naproxen is given in Table 7.
analysis of variance showed significant difference in the analgesic activity ​Analgesic
Activity of LC
(P<0.05) among the liquid crystal gel ​Gel
(F6) and carbopol gel (F13) treatment.
Rats were placed on aluminium
Liquid crystalline gel formulation hot plate kept at a temperature of
showed significant difference in reaction 62±0.5​0​C for a maximum time of 30 s.
time as compared to Carbapol gel (​P <
The temperature of the plate was
​ 0.001). The
0.01) and control (​P <
monitored at all times.​18
maximum latency
Analgesic activity was carried out ​Tambade ​et
al__________________________________________________ ​ISSN 2321-547X
time of the formulation F6 observed at 60 min. From the Figure 14, it was concluded
that formulation F6 has optimum analgesic activity.
Anti-inflammatory Activity of LC Gel
The effects of carbopol gel (F13) and liquid crystal gel (F6) on paw edema induced by
Carrageenan are shown in Table 8. Treatment with carbopol gel (F13) and liquid crystal
gel (F6) produced a diminished inflammation in rat hind paw when challenged with
Carrageenan. Percentage inhibition observed in liquid crystal gel treated group was
higher
than that observed with carbopol gel treated group. Liquid crystal gel (F6) (500 mg
topical) produced very significant (​P < ​ 0.001) change in Percent inhibition of
inflammation (Table 9). After 60 min liquid crystalline formulation F6 showed 92.21%
inhibition while formulation F13 showed only 50.24% inhibition. Differences between
paw volume of control and treated group were assessed by one way analysis of
variance (ANOVA), followed by Dunnett's multiple comparison test, ​P < ​ 0.05 was
considered significant.
From results it was observed that the optimized formulation (F6) showed minor amount
of change in paw volume and reflected significant % inhibition in
release inflammation as compared to control
data. Formulation F6 had shown (P<0.001) and carbopol gel (F13).
preeminent analgesic and anti- Hence these results demonstrated that
inflammatory activity as compared to formulation F6 has optimum analgesic
formulation F13 which was the carbopol and anti- inflammatory activity.
gel based formulation.
Proposed work also reflects that ​CONCLUSION
formulation of liquid crystals gel ​S
containing 5% naproxen (F1-F9) exhibited good results as novel In the present study,
the liquid
transdermal drug delivery system when crystalline gel of naproxen was
compared to formulations F10-F16 successfully formulated, evaluated and
which were without GMO. Thus, novel effect of GMO and poloxamer 407 was
liquid crystal gels are proven to be a studied on the permeation of naproxen
better formulation in all aspects than from liquid crystalline gel. Formulation
conventional transdermal creams and F1-F9 contained 15%, 18% and 21% of
gels. poloxamer. All the formulation
ACKNOWLEDGEMENTS

AJADD[2][3][2014]364-38 6 ​showed revealed

​ Formulation poloxamer structures. The
authors are thankful to

lamellar structure which was by

​ polarized light microscopy. F10-F12 contained 24% of
 and shown aggregated In the release study it was
Glenmark Pharmaceuticals, Goa (India) and Mohini Organics Pvt. Ltd., Mumbai (India)
for providing the gift samples of naproxen and glyceryl mono-oleate respectively.
observed that formulations containing higher amount of GMO had greater release and
permeation. Among the
REFERENCE S ​formulations formulation F6 showed privileged release data which
contains 18% poloxamer. From the result it was inferred that higher GMO concentration
with specific amount of poloxamer concentration had superior results; whereas
formulations without GMO (F13-F16) had shown underprivileged

1. Schafer-KM, Mehnert W, Hans C, Korting

​ H. Lipid nanoparticles for improved topical
​ 007; 59: 427-443. 2.
application of drugs for skin disease. ​Adv. Drug Delivery Rev 2
Pandey S, Praveen SH, Udupa N. Formulation and evalution of nimsulide
Tambade ​et al__________________________________________________ ​ISSN
2321-547X

transdermal drug delivery system. ​Indian J. Pharm. Sci ​2000; 62: 376-379. 3. Goosen
C, Plessis J, Muller DG, Janse V, Rensburg LF, Correlation between physicochemical
characteristics, phar- macokinetic properties and transdermal absorption of NSAID's.
International Journal of Pharmaceutics 1 ​ 998; 163: 203-209. 4. Makai M, Csanyi E,
Nemeth ZS, Palimkas I. Structure and drug release of lamellar liquid crystals containing
glycerol. ​International Journal of Pharmaceutics ​2003; 256: 95-107. 5. Suh H, Jun HW.
Physicochemical and release studies of naproxen in poloxamer gels. ​International
Journal of Pharmaceutics 1 ​ 996; 95: 13-20. 6. Dollery C. Therapeutic Drugs. 2​nd ​Edition.,
London: Churchill Livingstone; 1999: N31-N35. 7. Tripathi KD. Essentials of Medical
Pharmacology. 5​th ​Edition, New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd;
2003: 145-155. 8. Gupta V, Dwivedi A, Tiwari N, Jain NK, Garud N, Jain DK.
Formulation and evaluation of naproxen gel containing tulsi oil as penetration enhancer.
International Journal of Pharmaceutical and Clinical Research ​2009; 1: 153-155. 9.
Veyries ML, Couarraze G, Geiger S, Agnely F, Massias L, Kunzli B, Faurisson F,
Rouveix B. Controlled release of vancomycin from poloxamer 407 gels. ​International
Journal of Pharmaceutics 1 ​ 999;192: 183-193. 10. Nesseem DI.
Formulation and evaluation of itraconazole via liquid crystal as topical delivery system.
Journal of pharmaceutical and Biomedical Analysis ​2001; 26: 387-399.
 AJADD[2][3][2014]364-38 6 ​11. Patel RP, Patel HH, Baria AH. Formulation
​ and
evaluation of carbopol gel containing liposomes of ketoco- nazole. ​International Journal
of Drug Delivery Technology 2 ​ 009; 1: 42-45. 12. Patel B, Banwait H, Parmar K, Patel K.
Formulation and evaluation of topical aceclofenac gel using different gelling agent.
International Journal of Drug Development and Research 2 ​ 011; 3: 156-164. 13. Fawaz
F, Koffi A, Guyot M, Millet P. Comparative ​in-vitro in-vivo s​ tudy of two quinine rectal gel
formulations. ​Int J Pharm 2​ 004; 280: 151-162. 14. Valjakka KR, Kirjavainen M,
Monkkonem J, Urtti A, Kiesvaara J. Enhancement of percutaneous absorp- tion of
naproxen by phospholipids. ​International Journal of Pharmaceutics 1 ​ 998; 175: 225-230.
15. Paradkar A, Biradar SV, Dhumal RS. Rheological investigation of self- emulsification
process. ​J. Pharm. Pharmaceutical Sci ​2009; 12: 17-31. 16. Mueller-Goymann. Drug
delivery: Liquid crystals In: ​Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,​ 2007:
1115-1132. 17.
18. Muller-Goymann CC. Physicochemical
Ustundag ON, Apaydin S, Karabay characterization of colloidal drug
Yavasoglu NU, Yavasoglu A, Karasulu delivery systems such as reverse
HY. Evaluation of skin permeation and micelles, vesicles, liquid crystals and
anti-inflammatory and analgesic effects nanoparticles for topical administration.
of new naproxen microemulsion ​European Journal of Pharmaceutics and
formulations. ​International Journal of Biopharmaceutics ​2007; 58: 343-356.
Pharmaceutics ​2011; 416: 1-9. ​Tambade ​et
al__________________________________________________ ​ISSN 2321-547X
AJADD[2][3][2014]364-386 ​Table 1. ​Formulation design for liquid crystalline topical gel of
naproxen ​Ingredients Formulations F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 F13 F14 F15
60.40 70.30 80.20 60.40 70.30 80.20
F16 ​Naproxen 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 GMO: water ​
60.40 70.30 80.20 60.40 70.30 80.20 0.47

0.100 0.100 0.100 ​Poloxamer

15 15 15 18 18 18 21 21 21 24 24 24 ​
407 ​ -​
15 18 21 PEG 400 2
​ 22222222222-222
------------1---​
Carbopol 940 ​ Propylene
- - - - - - - - - - - - 47 - - - ​ 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
Glycol ​ Methyl Paraben ​
0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
Propyl Paraben ​
0.05
Tambade ​et al__________________________________________________ ​ISSN
2321-547X A​ JADD[2][3][2014]364-386 ​Table 2. ​Evaluation of gel formulations
Formulation Clarity pH Drug content ​F1 Opaque 6.8± 0.01 95±0.3 3 F2 Opaque 7.1± 0.03
98±0.45 F3 Opaque 7.0± 0.08 98±1.02 F4 Opaque 6.9± 0.10 96±0.69 F5 Opaque 6.8± 0.07
96±0.80 F6 Opaque 6.9± 0.02 97±1.38 F7 Opaque 7.1± 0.04 92±0.61 F8 Opaque 7.2± 0.01
94±0.44 F9 Opaque 6.8± 0.05 97±0.25 F10 Opaque 7.2± 0.19 92±0.78 F11 Opaque 6.9± 0.08
95±0.68 F12 Opaque 6.9± 0.14 97±1.45 F13 White 7.1± 0.12 96±0.56 F14 White 7.2± 0.09
92±1.34 F15 White 6.9± 0.07 95±1.09 F16 White 6.8± 0.11 98±1.01 ​*The values are
expressed as mean ±SD, n=3
Table 3. ​Kinetics of drug release data (F1-F9 and F13-F16)
Zero order First order Higuchi Peppas
Batch Code ​

Korsmeyer-Peppas parameters ​N k Best

​ fitting ​model ​F1

0.967 0.721 0.971 0.942 0.69 8.74 Higuchi F2 0.890 0.613 0.968 0.984 0.69
​ 9.63 Peppas F3
0.911 0.634 0.973 0.969 0.71 9.31 Peppas F4 0.972 0.644 0.981 0.995 0.69 9.88 Peppas F5
0.954 0.615 0.984 0.996 0.69 9.90 Peppas F6 0.953 0.627 0.983 0.992 0.72 9.81 Peppas F7
0.983 0.703 0.974 0.992 0.58 9.81 Peppas F8 0.977 0.693 0.976 0.985 0.60 9 .66 Peppas F9
0.953 0.659 0.971 0.980 0.62 9.54 Peppas F13 0.993 0.767 0.955 0.975 0.57 9.44 Zero order
F14 0.994 0.800 0.918 0.961 0.62 9.14 Zero order F15 0.986 0.731 0.972 0.981 0.59 9.57
Zero order F16 0.993 0.810 0.951 0.816 0.61 6.54 Zero order ​*k- release rate constant, R-
coefficient of correlation, n- release exponent ​Tambade ​et
al__________________________________________________ ​ISSN 2321-547X
Table 4. ​Skin deposition study of formulation F3, F6, F9 and F13
Test
formulation ​AJADD[2][3][2014]364-386
Drug in receptor compartment (%) after 10 h (n=3) Drug retained in rat skin (%) after 10 h
(n=3) Drug remained in gel (%) after 10 h (n=3) ​F3 60.05 25.06 14.89 F6 72.33 14.84 12.87
F9 42.96 30.11 26.92 F13 33.06 34.42 32.52 ​Table 5. ​Elasticity module (G') at different
temperature
Temperature (°C) G' Pa F3 F6 F9 ​1 101 105 205 5 111
113 290 10 117 2781 5951 15 2081 6882 9210 20 6442 7586 9268 25 6845 7620 9380 30
7002 7712 9396 ​Table 6. ​Complex moduli (G' and G”) of the formulati on F6 ​Frequency
0.1 1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ​
(rad/sec) ​ G' (Pa) 0.001 0.21 14.3 21 174.7 2900 3530
5224 8114 9560 9720 9797 G" (Pa) 0.01 0.14 4.58 90 570 2075 2028 2215 2365 2592 3200
3400 ​Table 7. ​SAXS evaluation of formulation F6 ​Formulation q(Å​-1​) Structure d

(angstrom) Δ/d ​F6 ​0.15657, 0.35575 Lamellar

​ 39.2183 0.0126 0.16369, 0.1708, 0.17792
18.2604 0.032 ​
*Bold numbers indicate the main scattering peak ​Tambade ​et
al__________________________________________________ ​ISSN
2321-547X T​ able 8. ​Effects of Carbopol gel and LC gel on paw
edema in rats ​Treatment 0 min 30 min ​AJADD[2][3][2014]364-386

Paw Volume (ml) Mean ± SEM ​60 min 90 min 120 min 150 min 180 min ​Control 0.01±0.
​
0.48±0.06 0.57±0.09 0.69±0.15 0.79±0.11 0.84±0.14 0.84±0.15
02 ​

Carbopol gel ​Data expressed as mean ± SEM for

​ 0.01; ***​P​<0.001 compared to control using one way
six rats in each group. **​P<
ANOVA followed by Dunnett's multiple comparison test. ​Table 9. ​Effects of Carbopol
% Inhibition of
gel and LC gel on % inhibition of inflammation ​Treatment 30 Min ​
Inflammation Mean ± SEM ​
60 Min 90 Min 120 Min 150 Min 180 Min ​Carbopol gel
28.50±7.32 50.24±5.87 69.50±5.87 65.83±8.24 52.05±8.00 54.90±10.0
Liquid Crystal gel 0.02±0. 02 0.34±0.09* * 0.28±0.06* **
0.27±0.14 0.40±0.14*
0.20±0.14* ** ​

0.38±0.19 ​
** ​ Liquid Crystal gel

0.01±0. 02 0.07±0.03* ** 0.04±0.03* ** 0.08±0.03* **

0.12±0.04* ** 0.15±0.05* ** 0.2±0.03 *** 85.57±3.58* **
88.77±1.16 85.06±1.85 81.80±2.52*
92.21±2.43* ** ​

75.81±1.98 ​
*​ Data expressed as mean ± SEM for six Rats in each group, **​P​<0.01;
​ 0.001 compared to control using one way ANOVA followed by Dunnett's multiple
***​P<
comparison test ​Figure 1. ​IR spectrum of naproxen
Tambade ​et al__________________________________________________
ISSN 2321-547X
AJADD[2][3][2014]364-38
6
Figure 4. ​DSC thermogram
of formulation F6
Figure 3. ​DSC thermogram
of naproxen
Figure 2. ​IR spectrum of formulation ​Tambade ​et
al__________________________________________________ ​ISSN 2321-547X
AJADD[2][3][2014]364-38
6
Figure 5. ​Polarized light microscopic images of GMO: Water compositions
(A-60:40, B-70:30, C-80:20)

Figure 6. ​Polarized light microscopic images of formulations (F1-F12) ​Tambade ​et

al__________________________________________________ ​ISSN 2321-547X
AJADD[2][3][2014]364-38
6
Figure 7. ​In-vitro ​drug release of formulations (F1-F3,
F13 and F14)

Figure 8. ​In-vitro ​drug release of formulations (F4-F6, F13 and F15) ​Tambade ​et
al__________________________________________________ ​ISSN 2321-547X
AJADD[2][3][2014]364-38
6
Figure 9. ​In-vitro ​drug r elease of formulations (F7-F9, F13
and F16)

Figure 10. ​In-vitro ​drug release of formulations (F3, F6 and F9) ​Tambade ​et
al__________________________________________________ ​ISSN 2321-547X
AJADD[2][3][2014]364-38
6
​ rug diffusion of formulations (F3, F6,
Figure 11. ​In-vitro d

F9 and F13) ​Figure 12. ​Permeability flux of optimized

formulations ​Tambade ​et

al__________________________________________________ ​ISSN 2321-547X
AJADD[2][3][2014]364-38
6
Figure 13. ​Cryo-TEM micrographs of
formulation F6

Figure 14. ​Latency time shown

by mice