ABSTRAK

Rute administrasi parenteral adalah yang paling umum dan efisien untuk pengiriman zat obat aktif
dengan ketersediaan bio yang buruk
dan obat-obatan dengan indeks terapeutik yang sempit. Tetapi rute parenteral menawarkan onset
aksi yang cepat dengan penurunan cepat dari obat sistemik
tingkat. Demi perawatan yang efektif, sering diinginkan untuk mempertahankan tingkat obat
sistemik dalam terapi yang efektif
rentang konsentrasi selama perawatan panggilan untuk. Ini membutuhkan injeksi yang sering, yang
akhirnya menyebabkan ketidaknyamanan pasien. Untuk ini
Alasannya, sistem pengiriman obat yang dapat mengurangi jumlah total injeksi di seluruh perawatan
yang efektif, meningkatkan kepatuhan pasien
serta pharmacoeconomic. Sistem pengiriman obat suntik biodegradable ini menawarkan peluang
menarik untuk pengiriman protein dan
mungkin bisa memperpanjang umur paten obat-obatan protein. Artikel ini membahas berbagai
pelepasan sistem pengiriman obat parenteral yang berkepanjangan dan
strategi persiapan mereka, potensi keuntungan / kekurangan mereka dan metode pengujian in-vitro.

Kata kunci: In situ forming implant, Microspheres, Liposom, Suspensi, Nanopartikel lipid padat,
perangkat uji in-vitro

PENGANTAR
Seperti dalam kasus pengiriman obat mukosa dan transdermal,
dimana bioavailabilitas sistemik dari obat selalu terbatas
oleh permeabilitasnya melintasi penghalang permeasi (epitelial)
membran atau stratum korneum) 1 dan pemberian obat oral di
dimana bioavailabilitas sistemik dari obat sering
mengalami waktu transit gastrointestinal variabel dan
biotransformasi di hati dengan "lulus pertama
metabolisme ”2,3. Pemberian obat parenteral dengan intravena,
Injeksi subkutan atau intramuskular dapat menjadi lebih mudah
akses ke sirkulasi sistemik dengan penyerapan obat cepat.
Penyerapan obat cepat ini sayangnya juga
disertai dengan penurunan cepat dalam tingkat obat di
sirkulasi sistemik. Dalam kasus kondisi kronis,
suntikan setiap hari atau beberapa kali seminggu selama bertahun-tahun atau bahkan
seumur hidup telah mengakibatkan kepatuhan pasien yang buruk. Untuk
terapi regenerasi jaringan di sisi lain, in vivo
kehidupan beberapa sitokin terbatas pada jam atau bahkan menit
setelah injeksi, jauh dari cukup untuk menggunakan biologis
fungsi in vivo. Demi pengobatan yang efektif itu
sering diinginkan untuk mempertahankan tingkat obat sistemik dalam
rentang konsentrasi efektif terapi selama
perawatan panggilan untuk. Untuk mencapai tingkat obat konstan dalam
sirkulasi sistemik, dua strategi dapat digunakan: 1)
Untuk mengontrol laju penyerapan obat atau 2) Untuk mengontrol
tingkat ekskresi suatu obat. Dalam mengendalikan itu
tingkat penyerapan obat (dengan memodifikasi bentuk sediaan) adalah
lebih mudah daripada mengendalikan laju ekskresi (dengan memodifikasi
fisiologi tubuh) obat. Infus intravena
infus telah diakui untuk mempertahankan konstanta dan
tingkat obat berkelanjutan dalam konsentrasi terapeutik
berkisar selama diperlukan perawatan yang efektif. Tetapi
memerlukan bahaya kesehatan tertentu dan karenanya diperlukan
rawat inap berkelanjutan dan pengawasan medis yang ketat.
Pengembangan sistem pengiriman obat suntik baru
(formulasi depot parenteral) telah menerima banyak
perhatian selama beberapa tahun terakhir4-6. Para ilmuwan itu
condong ke arah formulasi depot karena
keuntungan sistem pengiriman ini memiliki yang termasuk
kemudahan aplikasi, pengiriman lokal untuk situs tertentu
tindakan dalam tubuh, mis. dalam anestesi lokal / analgesia7,8,
mengurangi frekuensi pemberian dosis tanpa mengorbankan
efektivitas pengobatan (carter et al 1988), meningkat
kepatuhan dosis, pharmacoeconomic dan paten dan
alasan menarik secara komersial. Contoh aplikasi
untuk pengiriman parenteral yang lama termasuk: kesuburan
pengobatan, terapi hormon, terapi protein, infeksi
perawatan (antibiotik dan antijamur), terapi kanker,
operasi ortopedi dan perawatan nyeri pasca operasi,
perawatan nyeri kronis, vaksinasi / imunisasi,
pengobatan gangguan CNS, dan imunosupresi.
Produk obat parenteral yang dimodifikasi (MR) adalah
tersedia dalam beberapa bentuk sediaan, termasuk
microspheres9-12, liposomes13-17, gels18-22, suspensi23-26,
in situ membentuk implants19,21, larutan lipofilik 27-29, padat
lipid nanopartikel (SLN) 30,31 dan stent eluting obat.

JENIS FORMULASI DEPOT

Atas dasar mekanisme yang berbeda, formulasi depot
kategori ke dalam empat tipe 1) Depot yang Dissolution terkontrol
formulasi 2) Formulasi depot tipe adsorpsi 3)
Formulasi depot tipe enkapsulasi 4) Esterifikasi
ketik depot formulasi 32,33

Formulasi depol yang dikotomasi oleh depolarisasi:

Dalam formulasi depot ini laju membatasi langkah obat
penyerapan adalah pembubaran partikel obat di
formulasi atau dalam cairan jaringan yang mengelilingi obat
perumusan. Jadi penyerapan obat dapat dikontrol dengan lambat
pembubaran partikel obat. Tingkat pembubaran obat
(Q / t) d kondisi tenggelam didefinisikan oleh
(Q / t) d = Sa Ds Cs / hd (I)
Dimana Sa adalah luas permukaan partikel obat di
kontak dengan media; Ds adalah koefisien difusi
molekul obat dalam medium; Cs adalah saturasi
kelarutan obat dalam medium; dan hd adalah ketebalan lapisan difusi hidrodinamik yang
mengelilingi masing-masing
partikel obat.

ada dasarnya, dua pendekatan dapat digunakan untuk mengontrol

pembubaran partikel obat untuk memperpanjang penyerapan dan
karenanya aktivitas terapeutik obat.
i) Pembentukan garam atau kompleks dengan aqueous rendah
kelarutan. Contoh-contoh khas adalah persiapan penisilin
G procaine (Cs = 4 mg / ml) dan penicillin G benzathine
(Cs = 0,2 mg / ml) dari garam alkali yang sangat larut dalam air
penicillin G dan persiapan nalokson pamoat dan
naltrexone-Zn-tannate dari yang larut dalam air
garam hidroklorida nalokson dan naltrekson,
masing-masing.
ii) Penangguhan Macrocrystals. Macrocrystals (besar
kristal) diketahui larut lebih lambat daripada
Microrystals (kristal kecil). Ini disebut
prinsip macrocrystal (dari persamaan-I, luas permukaan
partikel obat berbanding lurus dengan pembubaran) dan
dapat diterapkan untuk mengontrol laju pembubaran obat.
Contoh umum adalah suspensi testosteron berair
isobutyrate untuk pemberian intramuskular.

Persiapan depot adsorpsi-jenis:

Persiapan depot ini dibentuk oleh pengikatan obat
molekul untuk adsorben. Dalam hal ini hanya yang tidak terikat,
spesies obat bebas tersedia untuk penyerapan. Sebagai
segera setelah molekul obat yang tidak terikat diserap a
fraksi molekul obat terikat dilepaskan ke
menjaga keseimbangan. Persiapan depot ini
dicontohkan dengan persiapan vaksin di mana antigen
terikat dengan aluminium hidroksida gel yang sangat terdispersi
mempertahankan pembebasan mereka dan karenanya memperpanjang durasi
stimulasi pembentukan antibodi

Persiapan depot encapsulation-type:

Persiapan depot ini disiapkan dengan obat encapsulating
padatan dalam penghalang permeasi atau menyebar obat
partikel dalam matriks difusi. Pelepasan obat
molekul dikendalikan oleh tingkat permeasi di seluruh
penghalang permeasi dan laju biodegradasi
makromolekul penghalang. Baik penghalang permeasi dan
matriks difusi dibuat dari biodegradable atau
makromolekul bioabsorbable, seperti gelatin, dekstran,
polylacticacid, kopolimer laktida-glikolida,
fosfolipid, dan asam lemak rantai panjang dan gliserida.
Contoh-contoh tipikal adalah naltrexone pamoate-releasing
mikrokapsul biodegradable, liposom, dan
norethindrone-release biodactable lactide-glycolide
manik-manik kopolimer.

Persiapan depot Esterification-jenis:

Persiapan depot ini diproduksi dengan mengesterifikasi obat
membentuk ester Prodrug-jenis bioconvertible dan kemudian
merumuskannya dalam formulasi injeksi. Bahan kimia ini
pendekatan tergantung pada jumlah enzim (esterase)
hadir di tempat suntikan. Formulasi ini membentuk obat
reservoir di lokasi Injeksi. Tingkat obat
penyerapan dikendalikan oleh partisi antarmuka
ester obat dari reservoir ke cairan jaringan dan
tingkat biokonversi ester obat untuk regenerasi aktif
molekul obat. Ini dicontohkan oleh fluphenazine
enanthate, nandrolone decanoate dalam larutan oleaginous.
SISTEM PENGIRIMAN OBAT INJECTABLE
In situ membentuk sistem pengiriman obat (ISFD):
Injectable in situ forming implants digolongkan menjadi lima
kategori, sesuai dengan mekanisme depot mereka
formasi: i) Pasta termoplastik ii) In situ cross linked
sistem iii) presipitasi polimer in situ iv) Secara termal
sistem gelling yang diinduksi v) Inpres yang menguatkan organogel.
i) Pasta termoplastik (TP):
Pasta termoplastik adalah polimer semisolid, yang
disuntikkan sebagai mencair dan membentuk depot setelah pendinginan ke tubuh
suhu. Mereka dicirikan memiliki yang rendah
titik leleh atau Tg (suhu transisi kaca) di
kisaran 25-65˚C dan viskositas intrinsik dalam kisaran
0,05-0,8 dl / g35,36. Di bawah viskositas 0,05 dl / g, tidak
rilis tertunda dapat diamati, di mana di atas 0,8 dl / g
ISFD tidak lagi disuntik menggunakan jarum. Di
suhu injeksi di atas 37˚C tetapi di bawah 65˚C ini
polimer berperilaku seperti cairan kental yang dipadatkan menjadi
depot yang sangat kental. Obat-obatan dimasukkan ke dalam
polimer cair dengan mencampur tanpa aplikasi
pelarut. Pasta termoplastik bioerodibel bisa
disiapkan dari monomer seperti D, L-laktida, glikolida,
E-kaprolakton, dioksanon, dan orthoesters35-37. Polimer
dan kopolimer dari monomer ini telah banyak
digunakan dalam jahitan bedah38, implan okular, 39,40, jaringan lunak
repair40etc.
Zhang et al mengembangkan triblock ABA termoplastik
sistem polimer terdiri dari poli (D, L-laktida) -
poly (ethylene glycol) -poly (D, L-lactide) dan campuran ABA
pengiriman triblock copolymer dan polycaprolactone (PCL)
Taxol dalam lokasi reseksi tumor41. Keduanya memberi pembebasan
Taxol untuk lebih dari 60d tetapi tingkat rilis sangat
lambat. Kerugian lain yang terkait dengan polimer ini
sistem adalah suhu leleh yang tinggi dari termoplastik
pasta yang membutuhkan suhu injeksi setidaknya 60˚C. Ini
menyebabkan suntikan yang sangat menyakitkan dan nekrosis pada saat injeksi
situs yang menghasilkan enkapsulasi depot oleh bekas luka
jaringan, yang lagi-lagi menghambat difusi paclitaxel42.
Poli (orthoesters), POE memiliki sifat yang cocok untuk TP
karena biokompatibilitas mereka yang baik, relatif rendah
pelunakan suhu di kisaran 35-45˚C dan
degradasi oleh erosi permukaan

ii) sistem cross-polymer in situ:

Pembentukan jaringan polimer cross-linked adalah
menguntungkan, untuk mengontrol difusi hidrofilik
makromolekul. Jaringan polimer cross-linked dapat
ditemukan di situ oleh reaksi radikal bebas yang dipicu oleh panas
(termoset) atau penyerapan foton atau interaksi ionik
antara kation kecil dan anion polimer.
Dunn dkk, menggunakan kopolimer D, L-laktida yang dapat terurai
atau L-laktida dengan E-kaprolakton untuk menyiapkan a
sistem thermosetting untuk implan prostetik dan lambat
lepaskan sistem pengiriman obat43. Itu membutuhkan radikal bebas
memproduksi agen seperti benzoil peroksida ke dalam tubuh
yang dapat menginduksi tumor promotion44. Hibbell et al. menggambarkan hidrogel
biodegradable photopolymerizable sebagai
bahan kontak jaringan dan pembawa pelepasan terkontrol.
Sistem ini terdiri dari macromer, PEG (polyethylene
glikol) -oligo-glikol-akrilat, menggunakan inisiator foto, seperti
seperti eosin dan cahaya yang terlihat45,46. Pelepasan terkontrol
protein diamati selama beberapa hari. Ini
Hidrogel terbatas pada situs bedah yang dapat diakses oleh cahaya
sumber karena mereka terbentuk dengan kesulitan setelah injeksi ke dalam
tubuh. Pengiriman berbagai protein dari a
photopolymerized PEG-PLA (polylactic acid) hydrogel adalah
diilustrasikan dalam gambar.
Gelasi ion-mediated telah dilaporkan untuk sejumlah
polimer, misalnya alginat / ion kalsium atau
chitosan / fosfat ions48,49. Konsentrasi dari
counter ion tersedia dalam kondisi fisiologis
biasanya tidak cukup untuk menghubungkan silang di atas
disebutkan polimer. Hanya konsentrasi kalsium dalam
mata mengarah ke formasi formulasi alginat49 in situ.
Meskipun aplikasi ini, ada dua faktor penting
yang membatasi penggunaan kalsium-alginat. Faktor pertama adalah
imunogenisitas potensial mereka dan yang kedua lebih panjang
waktu dalam degradabilitas vivo.

iii) Presipitasi polimer in situ:

Konsep ISFD berdasarkan pengendapan polimer adalah
pertama kali dikembangkan oleh Dunn dan rekan kerja pada tahun 199051. A
polimer yang tidak larut dalam air dan biodegradable dilarutkan dalam
pelarut organik biokompatibel yang ditambahkan obat
membentuk larutan atau suspensi setelah pencampuran. Kapan ini
formulasi disuntikkan ke dalam tubuh, air dapat bercampur
pelarut organik menghilang dan air menembus ke dalam
fase organik. Hal ini menyebabkan pemisahan fasa dan
pengendapan polimer yang membentuk depot di lokasi
injeksi. Metode ini telah dirancang sebagai AtrigelTM
teknologi, yang digunakan sebagai pembawa obat untuk EligardTM,
mengandung hormon pelepas hormon leuteinizing
(LHRH) agonis leuprolide asetat (7,5, 22,5 atau 30mg) dan
poli (asam laktida-ko-glikolat) (PLGA) 75/25 dilarutkan dalam
N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) dalam 45:55 (m / m)
polimer: NMP ratio52,53. Sistem ini menyebabkan penindasan
kadar testosteron pada anjing sekitar 91d. Satu dari
masalah dengan sistem ini adalah kemungkinan ledakan
dalam pelepasan obat-obatan terutama selama beberapa jam pertama setelahnya
injeksi ke dalam tubuh. Untuk mengontrol efek burst,
empat faktor telah diperiksa, konsentrasi
polimer dalam pelarut54, berat molekul dari
polimer55, pelarut digunakan55,56 dan penambahan
surfaktan57. Juga semburan obat secara langsung berkaitan dengan
dinamika inversi fasa.
Brodbeck et al menunjukkan bahwa protein melepaskan kinetik
dari ISFD dipengaruhi oleh solusi termodinamika,
misalnya kekuatan pelarut dan miscibility air58,59. Mereka
mempelajari NMP, triacetin dan ethyl benzoate terner fase
sistem dengan PLGA dan air. NMP menunjukkan fase cepat
inversi yang terkait dengan ledakan obat yang tinggi di mana
triacetin dan ethylbenzoate menghasilkan inversi fase rendah
tingkat, menghasilkan gelasi lambat yang mengurangi obat
ledakan protein secara signifikan. Himmelstein dan joshi
mempelajari bahwa kompleks polimer PEG, polimetakrilik
asam (PMA), dan asam poliakrilat (PAA) stabil di bawah ini
pH≤5.7, kompleks ini tidak larut dalam air tetapi larut dalam
pelarut hidroalkohol untuk menghasilkan larutan kental yang jelas.
Setelah injeksi difusi etanol dari cairan
mengubah sistem menjadi gel saat kontak dengan
kondisi fisiologis. Gel menghilang dari situs
dengan waktu karena disosiasi yang kompleks menjadi larut dalam air
dan komponen berat molekul rendah, yang bisa
dihilangkan dengan filtrasi glomerulus.
Carbopol adalah polimer yang tergantung pH, yang membentuk rendah
gel viskositas dalam lingkungan basa (misalnya pH-7,4) dan
tetap dalam larutan dalam pH asam. Penambahan HPMC, a
agen penginduksi viskositas, untuk karbopol mengurangi karbopol
konsentrasi dan karenanya larutan keasaman sementara
menjaga viskositas sistem pencelupan in situ. Ini
sistem akan meningkatkan pH ketika disuntikkan

iv) Sistem gelling yang diinduksi secara termal:

Banyak polimer mengalami perubahan mendadak dalam kelarutan sebagai a
fungsi suhu lingkungan. Itu
polimer termosensitif, poli (N-isopropilakrilamida)
[poli (NIPAAM)] menunjukkan solusi kritis tajam yang lebih rendah
suhu, LCST sekitar 32˚C61, yang bisa digeser
untuk suhu tubuh dengan merumuskan poli NIPAAM berdasarkan
gel dengan garam dan surfaktan. Sayangnya, poli
NIPAAM tidak cocok untuk aplikasi biomedis
untuk sitotoksisitasnya yang terkenal (aktivasi trombosit) 62
dan non-biodegradabilitas63.
Triblock poly (ethylene oxide) -poly (propylene oxide) -
poly (ethylene oxide) copolymer, PEO-PPO-PEO
(pluronics atau poloxamers), telah menunjukkan gelasi pada tubuh
suhu ketika larutan polimer sangat pekat
> 15% b / b disuntikkan64,65. Konsentrasi polimer ini
menunjukkan kerugian mengubah osmolaritas
formulasi, kinetika gelasi, dan penyebab
ketidaknyamanan dalam aplikasi oftalmik karena visi
mengaburkan dan mengerutkan kulit66. Macromed diproduksi
polimer biodegradable termosensitif berdasarkan ABA
dan kopolimer tribeck BAB. Di mana A bersifat hidrofobik
blok poliester dan B menunjukkan blok PEG hidrofilik.
Larutan polimer berair PEG-PLA-PEG dimuat
dengan obat di 45˚C setelah disuntikkan ke hewan membentuk gel di
suhu tubuh, yang terus-menerus melepaskan zat model hidrofilik fluorescein isothiocyanate
dekstran (FITC-dekstran), lebih dari 10-20d.

Larutan berair PEGPLGA- berat molekul rendah-

PEG (550-2810-550) kopolimer triblock menjadi
gel pada suhu tubuh. Dua model obat, Ketoprofen
(obat hidrofilik) dan spirinolactone (obat hidrofobik)
dilepaskan dari triblock PEG-PLGA-PEG
kopolimer hidrogel lebih dari 2 minggu dengan rilis orde pertama
profil dan lebih dari 2 bulan dengan profil rilis berbentuk s,
masing-masing. Semakin tinggi larutan polimer awal
konsentrasi, semakin lambat tingkat pelepasan obat
diamati, seperti yang ditunjukkan pada gambar.2, karena polimer polimer yang lebih ketat
kontak antara gel pada konsentrasi yang lebih tinggi
dari polimer69. Chitosan-β- termosensitif
formulasi gliserofosfat (C-GP) yang mengandung
liposom menunjukkan pengiriman terkontrol secara in vitro
carboxyfluorescein selama minimal 2 minggu. Tingkat rilis
sangat bergantung pada ukuran dan komposisi liposom
(yaitu penambahan kolesterol), dan pada kehadiran
fosfolipase dalam media rilis

V) Memperkuat organogel in situ:

Organogel terdiri dari amphiphilic yang tidak larut dalam air
lipid, yang membengkak dalam air dan membentuk berbagai jenis
kristal cair lyotropic. Lipid amfifilik diperiksa
untuk pengiriman obat adalah gliserol monooleat, gliserol
monopalmitostear, gliserol monolinoleat, sorbitan
monostearate (SMS) dan pengubah gelasi yang berbeda
(polisorbat 20 dan 80) dalam berbagai pelarut organik dan
minyak. Senyawa ini membentuk fase kristal cair kubik
pada injeksi ke dalam media berair seperti gel
dan sangat kental71.
Organogel SMS mengandung baik w / o atau vesikuler di
air dalam minyak (v / w / o) emulsi diselidiki in vivo sebagai
pengiriman vesikel untuk vaksin menggunakan albumin (BSA) dan
haemagglutin (HA) sebagai model anigens72,73. Intramuskular
administrasi v / w / o gel menghasilkan yang tahan lama
efek depot (48 jam). Rilis kontrasepsi terkendali
steroid levonorgestrel dan etinil estradiol tercapai
oleh Gao et al. Dalam karya ini organogel biodegradable
formulasi disiapkan dari gliserol palmitostearate
(precirol) dalam minyak nabati turunan, tunjukkan in vitro
pelepasan levonorgestrel hingga 14d74, sementara subkutan
injeksi ke kelinci menunjukkan penyumbatan estrus untuk
hingga 40d75. Disuntikkan secara subkutan membentuk in situ
Organogels disiapkan dari turunan L-alanin di
minyak safflower digunakan dalam pengiriman jangka panjang
leuprolide, agonis LHRH yang digunakan pada kanker prostat76. Itu
gel ditunjukkan untuk menurunkan dan melepaskan secara perlahan
peptida terapeutik untuk jangka waktu 14 hingga 25d.

MICROSPHERES
Banyak polimer biodegradable telah diteliti
untuk persiapan mikrosfer sebagai formulasi depot. Itu
aplikasi mikrosfer yang dapat terurai untuk menghasilkan kecil
molekul, protein, dan makromolekul menggunakan beberapa
rute administrasi telah banyak diteliti dan
beberapa produk telah dibawa ke pasar pada akhirnya
10-20 tahun. Daftar produk suntik yang dipasarkan adalah
ditunjukkan pada Tabel 1. Untuk peptida atau protein yang mengandung
mikrosfer terutama tiga proses dipelajari lebih lanjut
secara intensif, yaitu pemisahan fasa-w / o / w -teknik
metode dan sampai tingkat tertentu pengeringan semprot. Gbr.3
meringkas representasi skematik dari ketiganya
teknik.
Blok copolymer ABA (PLGA-PEO-PLGA) adalah
diselidiki lebih dari PLG polimer dengan menggunakan makromolekul
senyawa model, seperti FITC-dextrans (massa molekul
4-500 kDa). Pola pelepasan in vitro dari
makromolekul dari ABA mikrosfer dipengaruhi
oleh massa molekul zat terlarut dan menunjukkan
profil pelepasan terus menerus di atas ambang batas Ca 20
kDa dimana mikrosfer PLG menghasilkan pelepasan biphasic
profil independen dari massa molekul solute77.
Lupron Depot®, mikrosfer yang mengandung LHRH
leuprorelin super leukrorelin (leuprolide) dengan PLGA
(75/25) -14000 dan PLA-15000, disiapkan oleh w / o / w
metode evaporasi pelarut emulsi. Mikrosfer
lepaskan obat dengan urutan nol selama 1 hingga 3 bulan
setelah injeksi intramuskular atau subkutan ke dalam
animals78. PLGA microsphere juga telah digunakan untuk pengiriman glikoprotein (GP) IIb / IIIa
antagonis, plasmid
DNA, Interleukin-1α dan enzim prolidase.
LIPOSOMES
Di bidang sistem pengiriman obat suntik, penelitian
menjadi liposom memainkan peran utama dalam beberapa dekade terakhir.
Kompleks lipid (Abelcet®, Amphotec®) dan tiga
formulasi liposomal, Ambisome®, Daunosome®, dan a
stealth liposome (Doxil®) telah mendapat persetujuan untuk penggunaan manusia
oleh badan regulasi83,84. Produk-produk ini telah
dikembangkan untuk administrasi intravaskular, untuk
peningkatan waktu sirkulasi dan mengurangi toksisitas oleh
enkapsulasi lipid. Saat ini, enkapsulasi obat ke dalam
liposom multivesikular (Depo Foam®) menawarkan sebuah novel
pendekatan untuk pengiriman obat pelepasan berkelanjutan. Narkoba
liposom unilamellar dan multilamellar, dan
kompleksasi obat dengan lipid, menghasilkan produk dengan
kinerja yang lebih baik selama jangka waktu beberapa jam untuk
beberapa hari setelah pemberian intravaskular dimana
Enkapsulasi Depo Foam® telah menghasilkan berkelanjutan
rilis berlangsung selama beberapa hari hingga minggu.
Produk depot pelepas berkelanjutan (Depocyt®) memanfaatkan
Depo Foam® technology85 terdiri dari novel multivesicular
liposom ditandai dengan struktur unik mereka
beberapa ruang berair non-konsentris yang dikelilingi oleh
jaringan membran lipid. Rute administrasi
paling layak untuk pengiriman obat melalui Depo Foam®
formulasi termasuk intratekal, epidural, subkutan,
intramuskular, intra-artikular dan intraokular. Depo Foam
formulasi dari protein seperti insulin, myelopoietin
(Leridistim) 86 dan peptida seperti leuprolide, enkephalin,
octreotide telah dikembangkan dan ditandai17. Itu
data menunjukkan bahwa formulasi ini memiliki pemuatan obat yang tinggi,
efisiensi enkapsulasi tinggi, kandungan rendah obat bebas di
suspensi, sedikit perubahan kimia dalam obat yang disebabkan
oleh proses formulasi, ukuran partikel yang sempit
distribusi dan morfologi bola. Semisolid
dispersi fosfolipid morfologi vesikular, jadi
disebut vesicular phospholipid gels (VPGs) adalah hal lain
pendekatan dalam teknologi liposom. Protein seperti
erythropoietin87 dan peptida seperti Cetrorelix88 adalah
dikembangkan dan in vitro dievaluasi oleh fosfolipid vesikuler
gel.

SUSPENSI
Suspensi adalah bentuk sediaan farmasi yang banyak digunakan
yang menawarkan penggunaan potensial sebagai parenteral berkelanjutan
sistem rilis. Pemberian obat subkutan sebagai
suspensi berair atau minyak menghasilkan formasi a
depot di tempat suntikan (Davis et al) 89. Depot bertindak sebagai
reservoir obat, perlahan-lahan melepaskan obat terus menerus pada
kecepatan tergantung pada kelarutan air intrinsik
obat dan pembubaran partikel obat ke dalam
jaringan cairan yang mengelilingi partikel obat di
jaringan subkutan. Suspensi Oleaginous dari micronized
kristal prokain penisilin dalam minyak nabati, seperti
minyak kacang atau wijen, gel dengan 2% aluminium
monostearate dilaporkan menghasilkan darah terapeutik
tingkat penicillin pada hewan dan manusia untuk 162hr32.
Ilmuwan di laboratorium Abbott mengembangkan air
suspensi thixotropic dari penitillin prokain (40-
70% b / b), seperti Duracillin (Lilly), Crystacillin (Squibb)
yang pada injeksi intramuskular cenderung membentuk kompak
dan depot kohesif, yang mengarah ke pelepasan lambat
penisilin prokain. Suspensi thixotropic ini harus
memiliki titik kerusakan struktural minimal 105 dyn-cm,
sehingga memiliki syringeability dan membentuk depot di situs
injeksi.
Insulin telah lama diformulasi dengan zinc sebagai suspensi
untuk pengiriman subkutan (misalnya, HUMULIN,
ILETIN, LENTE dan NOVOLIN, dikembangkan dan
diproduksi oleh Lilly) untuk menghasilkan aksi hingga 36hr90.
Yamahira dkk dikembangkan secara berkelanjutan melepaskan oleaginous
suspensi semprot-kering atau lyophilized α-interferon91.
Chang et al merumuskan suspensi butorphanol berair
basa bebas dan suspensi minyak garam tartarate dan dievaluasi
pada anjing. Hasil in vivo menunjukkan obat yang berkelanjutan
lepaskan profil, dengan konsentrasi obat plasma
dipertahankan dalam kisaran terapeutik yang diinginkan 5-100
ng / ml selama 24 periode24.
Baru-baru ini nanosuspensi mendapatkan akses secara parenteral
sistem depot. Pengiriman intradermal bupivakain
nanosuspension (10%), disiapkan di atas pKa (8.2) sebagai a
bolus memperpanjang anestesi lokal pada tikus setidaknya selama 48 jam
sedangkan 1% solusi (MARCAINE) gagal meredakan rasa sakit
respon (twitch ekor) setelah 4hr92.
SOLID LIPID NANOPARTICLE (SLN)
SLN adalah partikel koloid yang terdiri dari a
matriks lipid biokompatibel / biodegradable yang padat pada
suhu tubuh dan ukuran pameran berkisar antara 100
dan 400 nm. Setelah menunjukkan SLN administrasi parenteral
stabilitas fisik yang sangat baik, perlindungan tergabung
obat labil dari degradasi, pelepasan obat yang dikendalikan (cepat
atau berkelanjutan) tergantung pada penggabungan model,
tolerabilitas yang baik dan penargetan spesifik situs. Teknik
digunakan untuk persiapan SLN adalah tekanan tinggi
homogenisasi (HPH), mikroemulsi, pelarut
emulsifikasi-penguapan atau difusi, w / o / w ganda
metode emulsi dan pengadukan berkecepatan tinggi dan / atau
ultrasonication30.
SLN sarat dengan prednisolon oleh HPH, melepaskan obat
in vitro (yaitu tidak adanya enzim) selama lebih dari satu periode
dari 5 minggu93. Untuk asam stearat mengandung SLN
siklosporin A, cavalla et al menentukan pelepasan in vitro
<4% setelah 2 jam dibandingkan dengan> 60% dari solusi94. Yang
et al dilakukan pertama dalam studi in vivo enkapsulasi
agen antikanker camptothecin dengan asam stearat SLN di
tahun 199995. Mereka menyiapkan camptothecin yang diisi oleh SLN
HPH (ukuran partikel rata-rata 197 nm) dan diberikan
secara intravena ke tikus. Konsentrasi camptothecin
pada interval waktu yang berbeda setelah pemberian IV
camptothecin SLN (CA-SLN) dibandingkan dengan
solusi camptothecin (CA-sol) pada tikus digambarkan dalam
gbr.4. SLN ini menunjukkan AUC dan MRT yang lebih tinggi (18
lipat peningkatan) dibandingkan dengan solusi camptothecin.

PENGUJIAN IN-VITRO DEPOT PARENTERAL

PERUMUSAN
Formulir sediaan pelepasan yang dimodifikasi biasanya dirancang untuk
lepaskan isinya selama beberapa minggu, bulan atau
bahkan bertahun-tahun, menjadi tidak praktis untuk menunggu waktu nyata
tes untuk rilis batch produk. Karena itu, dipercepat
metode sering dikembangkan untuk membantu dalam rilis batch
produk. Tes dipercepat, sesuai sifatnya, (misalnya tinggi
suhu atau penggunaan pelarut) dapat mengubah tidak hanya
tingkat pelepasan obat tetapi juga mekanisme pelepasan.
Oleh karena itu perhatian harus diambil dalam memilih suatu
metode pelepasan dipercepat. Namun, perkembangan
tes real-time tambahan akan tetap diperlukan jika maksudnya
adalah mengembangkan tes in vitro yang bersifat prediksi in vivo
kinerja produk. Keberhasilan telah dilaporkan dengan
penggunaan dayung berputar yang dimodifikasi untuk penangguhan, Franz
sistem difusi sel untuk gel, flow-through cell untuk
implan, dan tas dialisis floatable untuk mikrosfer atau
nanopartikel. Faktor penting untuk dipertimbangkan sementara
memilih peralatan adalah karakteristik agitasi, alirannya
tingkat dan pilihan medium (media harus meniru
kondisi fisiologis hewan target).
Schultz et al diselidiki metode pelepasan in vitro
berdasarkan rotating dialysis cell untuk depot minyak parenteral
formulasi menggunakan kondisi dan uji model yang berbeda
formulasi. Mereka menemukan tingkat pelepasan tergantung
jumlah total obat yang tersedia untuk proses pelepasan dan
untuk mengikuti kinetika orde pertama. Sel dialisis yang berputar
model menawarkan keuntungan dari hasil yang dapat direproduksi dan
distribusi cepat dan proses pembubaran. Secara komersial
tersedia tabung dialisis Float A Lyzer® juga dapat digunakan
sebagai alternatif dalam model in vitro beroperasi jauh lebih sedikit
kondisi pengadukan intensif untuk menilai pelepasan obat dari minyak
solusi dan suspensi serta dari biodegradable
mikrosfer. Lars soderberg mengembangkan membran bebas di
metode pelepasan vitro bernama "cangkir terbalik" untuk obat-obatan di
formulasi lipid. Tiga belas formulasi mengandung
bupivacaine, lidocaine dan / atau prilocaine pada kendaraan lipid
sifat fisik yang berbeda diperiksa dan dibandingkan
dengan data in vivo, dari blok saraf dan farmakokinetik
studi pada tikus serta profil rilis in vitro yang diperoleh
dari teknik “single drop”. Itu menunjukkan persetujuan yang baik
antara kedua profil rilis in vitro dan in-vitro-invivo yang baik
correlations97. Desain cangkir terbalik dan tunggal
teknik drop ditunjukkan pada gambar.

KESIMPULAN
Produk pelepasan parenteral yang diperluas merupakan dosis yang kompleks
bentuk, membutuhkan pengembangan metode uji dan
kriteria penerimaan untuk spesifikasi. Secara khusus,
metode uji rilis in vitro dan kriteria penerimaan membutuhkan
pertimbangan ilmiah yang teliti dan harus dikembangkan
dengan mata untuk memahami mekanisme obat
melepaskan. Spesifikasi terakhir harus memastikan keamanan,
identitas, kekuatan, kinerja, dan kualitas obat
produk saat rilis dan selama penyimpanan melalui ujungnya
umur simpan. Mayor kemajuan dalam pengembangan
sistem pelepasan berkelanjutan parenteral telah dibuat di
beberapa tahun terakhir sebagaimana dibuktikan oleh persetujuan regulator dan
peluncuran pasar dari beberapa produk baru. Keduanya
ketersediaan bahan pembawa baru dan kemajuan dalam
metode fabrikasi telah berkontribusi untuk ini
keberhasilan komersial. Dengan tantangan formulasi
terkait dengan biologi, sistem pengiriman baru juga
telah berevolusi khusus untuk memenuhi kebutuhan yang tidak terpenuhi di
pelepasan protein berkelanjutan secara parenteral.