STIFA A 018

Pengembangan

Formula
KELOMPOK 3
ELVIN BURA 1801009

AZHIZAH M.P.UMAR
1801020
MUTAWAFFIQAH 18
01035
GRACESITA SAMBAR
A 1701044
Judul : Polymeric nanoparticle drug delivery
technologies for
oral delivery
Jurnal : Expert opinion
Volume & Hal : Vol 12 (5)
Tahun : 2015
Penulis : Eric M. Pridgen, Frank A & Omid C.F

R e vi e w
J u r n al
 P o l y m e r i c n a n o p a r t i k e l d r u g d e l i v1e r y t e c h n o2l o g i e s f o r 3o r a l
delivery application

Jurnal ini membahas hambatan terkait pemberian oral. Strategi yang digunakan untuk
mengatasi hambatan gastrointestinal(dipengaruhi oleh pH, degradasi enzimatik, dan
permeabilitas rendah oleh epitel usus) dengan menggunakan nanopartikel polimer,
termasuk biomaterial mukoadhesif dan menargetkan nanopartikel polimer ke jalur
transcytosis yang terkait dengan sel M dan enterosit.

Jurnal ini juga membahas teknologi pemberian/pengiriman secara oral seperti

kemoterapi oral, insulin oral, pengobatan penyakit radang usus, dan vaksinasi mukosa.
Skema epitel usus dan strategi nanopartikel
untuk pemberian oral

Jalur transepitel usus

 Strategi untuk pemberian oral
1. Mucoadhesives
adalah biomaterial yang dirancang untuk berinteraksi dengan lapisan mucus untuk
meningkatkan waktu tinggal dan kontak dengan epitel sehingga terjadi peningkatan konsentrasi
agen terapeutik yang dilepaskan ditempat absorpsi. Contoh polimer yang digunakan sebagai
mukoadhesif adalah kitosan, asam poliakrilat, dan poli anhidrat.

2. Menargetkan sel M
Hidrofobisitas merupakan cara untuk merancang nanopartikel untuk menargetkan sel-M.
Nanopartikel dengan ukuran 130-950 nm diidentifikasi sebagai ukuran yang ideal untuk penyerapan
oleh sel-M. Terapi oleh sel-M memiliki keterbatasan karena sel-M hanya mewakili sebagian kecil (5-
10%) dari epitel manusia.

3. Menargetkan enterosit
Enterosit merupakan sel target yang menarik untuk pemberial oral karena sel ini membentuk
sebagian besar permukaan absorpsi usus.
 Aplikasi pemberian secara oral
1. Kemoterapi oral
Kemoterapi oral memiliki keterbatasan pada bioavailabilitas atau karena merupakan substrat untuk
protein P-gp yang memompa obat yang diserap oleh enterosit kedalam lumen usus. Contoh : Taxanes.
2. Insulin oral
Rute pemberian insulin oral meniru farmakodinamik pelepasan insulin endogen memasuki hati setelah
penyerapan usus, seperti insulin yang disekresikan oleh pancreas. Hati memetabolisme 50-75% insulin yang
disekresikan oleh pancreas. Hati lebih sensitive terhadap insulin dan bertindak lebih cepat untuk
menurunkan kadar gula darah.
3. Penyakit radang usus
Strategi pemberian oral untuk IBD dengan memanfaatkan proses patofisiologis yang terkait dengan
penyakit untuk memberikan terapi hanya ke area usus yang meradang. Proses ini termasu peningkatan
produksi lender dan peningkatan permeabilitas usus ditempat peradangan.
4. Vaksin oral
Aplikasi vaksinasi oral yang sedang dikembangkan adalah nanopartikel kitosan yang mengandung DNA
yang telah digunakan untuk menghasilkan perlindungan kekebalan terhadap beberapa allergen.
Judul : Chapter 3
Nanomaterial for oral drug administration
Pengarang : Joao P. Martins and Helder A. Santos
Penerbit : Academic Press An Imprint Of Elsevier
Tahun Terbit : 2020
Jumlah Halaman : 49 hal

R e vi e w
Buk u
 1
Pengantar 2 3

Sejak tahun 90-an, industri farmasi telah mengakui nanoteknologi sebagai salah satu alat paling ampuh untuk
mengatasi masalah obat-obatan yang sulit larut dalam air dengan mengurangi partikel obat menjadi ukuran
nanometer.
Berawal dari Gris-PEG, produk oral pertama yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) yang
mengandung senyawa aktif dalam partikel berukuran nano, banyak produk oral lainnya yang berbasis nanocrystals
telah diluncurkan. Sampai saat ini, berbagai macam sistem pengiriman obat skala nano oral telah dikembangkan.
Tujuan akhirnya adalah peningkatan hasil terapeutik obat oral yang sudah dipasarkan dengan masalah ketersediaan
hayati, dan penawaran formulasi oral baru yang efisien untuk senyawa yang baru ditemukan atau untuk API yang
sudah dipasarkan dengan rute yang berbeda.
 DESAIN RASIONAL PEMBAWA NANO UNTUK
1 2 3
FORMULASI OBAT ORAL

Sejak perkembangan nanoteknologi, penelitian farmasi telah melihat nanomedicine berpotensi untuk mengatasi
hambatan ini. Meskipun sebagian besar obat yang diproduksi ditujukan untuk penggunaan oral, hamper semua obat
nano yang disetujui FDA diberikan melalui injeksi intravena. Sebuah titik awal untuk obat nano oral diformulasi
secara efisien dan layak dengan mempertimbangkan faktor pengisian pengisian dan pelepasan obat,
biokompatibilitas dan biodistribusi, stabilitas fisik dan kimia formulasi, khasiat serta toksisitas. Namun, tidak semua
obat cocok diformulasikan dalam nanosistem terutama obat yang kurang ampuh dan membutuhkan dosisi tinggi,
karena biasanya nanocarier tidak mencapai nilai loading obat yang sangat tinggi. Setelah pemberian oral, nasib
nanocarrier ditentukan oleh interaksinya dengan lingkungan fisiologis yang akan ditemuinya selama pengobatan.
Formulasi harus mempertahankan stabilitas yang sesuai dalam kondisi GIT dan faktor utama yang harus
dipertimbangkan adalah tekanan kimiawi (yaitu pH, enzim hidrolitik), waktu tinggal dan volume cairan GI.
 Jenis material nano
1. Nanocrystals dan nanosuspensions
• Nanocrystals" adalah partikel padat obat berukuran nano yang terdiri dari 100% API tanpa bahan pembawa, sedangkan istilah "nanosuspensions"
digunakan untuk mendefinisikan nanocrystals yang tersebar dalam cairan, umumnya larutan berair.
• Mengenai pembuatannya, nanocrystals dapat diproduksi dengan metode yang berbeda, yang terbagi dalam dua kategori: pendekatan top-down dan
bottom-up, tergantung pada bahan awalnya. Metode top-down didasarkan pada penguraian fisik material kasar dengan menerapkan gaya dalam
proses mekanis seperti penggilingan kering, penggilingan basah, dan homogenisasi tekanan tinggi. Dengan metode bottom-up, nanocrystals dibentuk
dalam kondisi terkontrol dari larutan oleh pengendapan yang disebabkan oleh penguapan pelarut atau penambahan antisolvent
2. Nanocarrier berbasis polimer
Bahan polimer menunjukkan karakteristik yang diinginkan untuk aplikasi dalam pemberian obat: bahan tersebut sangat stabil dan tersedia dalam
berbagai macam struktur, menawarkan fleksibilitas desain yang cukup. Karena keuntungan ini, sejumlah sistem pengiriman obat oral nanosized berbasis
polimer telah dikembangkan; mereka termasuk nanosfer, nanokapsul, misel polimer, nanogel, dendrimers dan konjugat obat-polimer. Struktur yang
berbeda dari nanomaterial polimerik ini disusun dalam skema Gambar 2

Gambar. 2 Gambaran umum dari pembawa nano

berbasis polimer untuk pemberian obat oral.
2.1. Nanosfer dan nanokapsul
Nanopartikel polimer (PNP) adalah partikel padat dalam ukuran nanometer yang mengandung API yang dienkapsulasi atau
diserap pada partikel tersebut. Klasifikasi umum PNP dibuat oleh nanosfer, di mana obat didistribusikan secara merata dalam
matriks polimer, dan nanokapsul, jenis partikel reservoir yang dicirikan oleh inti yang diperkaya obat yang dikelilingi oleh
lapisan polimer luar yang miskin obat. Faktanya, profil dan mekanisme pelepasan obat bergantung pada sifat polimer, dan
khususnya pada laju degradasi, berat molekul dan kemungkinan interaksi dengan obat.

2.2. Misel polimer

Misel polimer (PMs) adalah struktur kulit inti yang dibentuk oleh perakitan sendiri polimer amfifilik, yaitu rantai polimer yang
mengandung blok hidrofilik dan rantai hidrofobik. Pada titik ini, konsentrasi misel kritis (CMC) tercapai dan agregasi unimer
terjadi untuk membentuk misel. PM memiliki bentuk bulat ketika blok hidrofilik lebih panjang dari blok hidrofobik, sedangkan
kopolimer dengan blok hidrofobik yang lebih panjang mengarah pada pembentukan struktur non-bola seperti batang dan
lamellae. Secara umum, PM menunjukkan stabilitas tinggi dalam cairan lambung dan usus
2.3 Nanogels
Istilah "nanogels," pertama kali diperkenalkan oleh Kabanov dan kelompoknya pada tahun 1999, digunakan untuk menunjukkan jaringan tiga
dimensi berukuran nano dari polimer hidrofilik ikatan silang secara kimia atau fisik. Nanogels tidak menunjukkan sitotoksisitas pada konsentrasi
yang lebih rendah dari 0,5mg / mL dan dapat mencapai pelepasan obat model usus yang efisien karena penyerapan aktif melalui membran usus.
Faktanya, pada pH sedikit asam (5,0-6,0) khas duodenum dan jejunum, nanogel membran sel tidak stabil, memungkinkan translokasi obat.

2.4 Dendrimers
• Pertama kali dilaporkan pada akhir 1970-an [67], dendrimers mewakili kelas unik dari struktur nano, memiliki arsitektur berskala nano, tiga
dimensi, bercabang tinggi dengan polidispersitas sangat rendah. Molekul obat dapat dilekatkan pada gugus fungsi pada permukaan dendrimer
atau dienkapsulasi dalam interior bola hidrofobik dendritik.
• Dendrimers dengan komposisi berbeda telah dievaluasi sebagai sistem penghantaran obat untuk berbagai cara pemberian, seperti parenteral,
transdermal dan akhirnya, oral. Hasil penelitian menunjukkan peningkatan permeabilitas pada konsentrasi 10mM dari dendrimers yang
mengandung gugus amino dan karboksilat, meskipun perubahan histologis yang signifikan diamati pada konsentrasi ini, menyiratkan bahwa
toksisitas yang membatasi dosis dapat terjadi pada konsentrasi yang sama secara in vivo.

2.5 Konjugat obat-polimer

• Konjugat obat-polimer adalah sistem penghantaran obat yang terdiri dari satu atau lebih agen terapeutik seperti molekul kecil, peptida atau
protein, yang secara kovalen terkait dengan tulang punggung polimer. konjugat obat-polimer dianggap sebagai "entitas kimia baru" oleh
otoritas regulasi, karena API dimodifikasi secara kovalen dan tidak hanya terperangkap secara non-kovalen di dalam kendaraan. Dalam
kebanyakan studi, konjugat obat-polimer telah dirancang sebagai prodrug, karena efek farmakologis diperoleh setelah pelepasan bagian aktif
setelah pemecahan linker yang dapat terurai secara hayati.
• Dalam studi lain[76], asam alendronat, obat yang ditandai dengan permeabilitas usus yang sangat rendah, dikonjugasikan
dengan poli kationik polimer mukoadhesif (vinylamine) (PVAm) melalui spacer peptida. Karena polimer mukoadesif, sistem
yang dikembangkan terlokalisasi pada membran usus, sedangkan spacer peptida secara selektif rentan terhadap peptidase
tepi sikat, yang memungkinkan pelepasan obat. Sebaliknya, Ikumi et al. obat dikonjugasikan dengan poli (asam γ-glutamat) s
(γ-PGA) melalui linker ω-amino trietilen glikol non-biodegradable, untuk mencegah ikatan glukosida dari phloridzin dari
pemecahan di GIT. Ketika konjugat diberikan secara oral kepada tikus sebelum pemberian glukosa, efek hiperglikemik yang
diinduksi glukosa secara signifikan ditekan.

3. Nanocarrier berbasis lipid

Dalam beberapa dekade terakhir, pemberian obat oral telah bergerak ke arah baru dengan pengenalan lipid sebagai eksipien
untuk produksi nanocarrier. Nanosystems berbasis lipid telah mendapatkan banyak perhatian terutama karena
biokompatibilitasnya dibandingkan dengan sistem pengiriman nanopartikulat berdasarkan pembawa polimer atau anorganik.
Selain itu, keragaman fisiokimia lipid memberikan formulator berbagai kemungkinan mengenai struktur dan komposisi
nanosystem berbasis lipid. Tabel 3 menunjukkan bahan yang paling umum digunakan untuk produksi nanoformulasi berbasis
lipid, yang meliputi lipid seperti monogliserida, digliserida, dan trigliserida, asam lemak, dan alkohol lemak. Molekul-molekul
ini, memiliki gugus kutub yang terikat pada blok hidrofobik yang tidak larut dalam air, dapat mengurangi tegangan antarmuka
antara lipid dan air, berkontribusi pada stabilitas sistem.
3.1 Liposom
penggunaan liposom sebagai sistem pengiriman obat telah menghadapi kemajuan besar dan sistem ini telah menjadi
platform pengiriman yang mapan untuk berbagai aplikasi farmasi. Secara umum, liposom didefinisikan sebagai vesikel
bola dengan ukuran partikel mulai dari 30nm hingga beberapa mikrometer, terdiri dari satu atau lebih banyak lapisan
ganda lipid yang mengelilingi inti berair, di mana gugus kepala kutub diorientasikan pada jalur fase berair interior dan
eksterior
Ukuran liposom dan jumlah bilayers menentukan jumlah enkapsulasi obat, sedangkan retensi obat di dalam liposom
sangat bergantung pada "kekakuan" atau "fluiditas" dan muatan membran liposom. Liposom oral adalah kendaraan
yang menarik untuk meningkatkan penyerapan oral dari berbagai terapi seperti peptida dan protein, serta untuk obat
yang sulit larut dalam air dan permeabel yang buruk.

Gambar. 5 Tinjauan tentang nanocarrier berbasis

lipid untuk pengiriman obat oral.
3.2. Nanoemulsi
Nanoemulsions adalah dispersi bifasik dari dua cairan yang tidak dapat bercampur: baik tetesan air dalam minyak (W / O)
atau minyak dalam air (O / W) dengan diameter 10 dan 100nm) distabilkan oleh surfaktan amfifilik. Nanoemulsi umumnya
memiliki tampilan transparan dan stabil secara kinetik. Stabilitas kinetik dicapai dengan penambahan pengemulsi yang
mendorong pembentukan emulsi dengan menurunkan tegangan antar muka antara fase minyak dan air. Umumnya
konsentrasi sekitar 5-10% cukup untuk mendapatkan nanoemulsi yang stabil dengan 20% fase minyak. Pengemulsi yang
umum digunakan adalah lecithin, Tweens, Spans and Kolliphor HS-15. Surfaktan umum lainnya yaitu poloksamer,
polisakarida, protein amfifilik seperti kasein dan β-lactoglobulin.

3.3. Nanopartikel lipid padan (SLN) dan Pembawa lipid berstruktur nano (NLC)
Nanokarrier lipid dengan matriks padat berbentuk padat pada suhu kamar serta suhu tubuh dan mencakup dua jenis:
nanopartikel lipid padat (SLN) dan pembawa lipid berstruktur nano (NLC). Ada banyak teknologi yang tersedia untuk
produksinya, tetapi metode yang paling umum adalah homogenisasi tekanan tinggi dan teknik mikroemulsi. Imobilisasi obat
dalam matriks lipid padat memungkinkan stabilitas fisik yang lebih tinggi dan perlindungan yang lebih baik dari obat
tertutup dibandingkan dengan liposom, serta memberikan pelepasan yang berkelanjutan atau terkontrol dari terapeutik
yang dimuat.

3.4. Pembawa nano berbasis anorganik

Anorganik nanomaterials dicirikan oleh kimia dan bio-inertness, kimiawi yang sangat baik dan stabilitas mekanik, dan
kemampuan untuk menahan pemanasan, pelarut organik, media asam dan lingkungan enzimatik. Meskipun berbagai jenis
bahan anorganik seperti karbon, silika, silikon, dan logam telah diusulkan sebagai sistem pengiriman obat oral.
3.4.1 Nanotube karbon
Carbon nanotubes (CNT) sama sekali tidak larut dalam media berair, tetapi modifikasi kimia yang sesuai memungkinkannya untuk menyebar dalam
air, sehingga membuatnya kompatibel dengan lingkungan fisiologis. Meski sangat menjanjikan dalam berbagai aplikasi biomedis, berbeda-beda in vivo
penelitian telah mengungkapkan bahwa CNT dapat menyebabkan toksisitas akut pada organ, termasuk usus. Toksisitas akut disebabkan oleh
pengendapan CNT pada membran usus, mempengaruhi integritas usus dan memicu peradangan.
3.4.2. Nanomaterial tidak berpori
Nanomaterial nonporous yang paling banyak digunakan untuk aplikasi biomedis terdiri dari silica nanoparticles (SiNPs), yang biasanya digunakan
sebagai aditif dalam produk yang berbeda (misalnya, kosmetik, kemasan, dll.), Dan menawarkan platform pengiriman obat yang menjanjikan karena
struktur kimianya yang stabil, rasio permukaan ke volume yang besar, modifikasi dan keamanan permukaan yang mudah. Sebuah penelitian terbaru
[143] menunjukkan tidak adanya toksisitas SiNP yang diberikan secara oral pada tikus pada dosis rendah (total 100mg / kg SiNP dicampur dengan
makanan selama 1 minggu) dan dosis tinggi (total 1000mg / kg SiNP dicampur dengan makanan selama 1 minggu)
3.4.3. Nanomaterial mesopori
Di antara semua nanomaterial anorganik, nanopartikel mesopori mungkin merupakan pembawa obat yang paling banyak digunakan karena luas
permukaan yang besar (hingga 700 - 1000m 2 / g), rasio permukaan-volume tinggi, volume pori besar dan biokompatibilitas. Pemberian obat dapat
dilakukan dalam proses sederhana dengan adsorpsi fisik atau interaksi elektrostatis. Bahan mesopori dapat digunakan untuk meningkatkan disolusi dan
kelarutan obat yang sulit larut dalam air karena adsorpsi API ke dalam saluran pori dalam bentuk non-kristal. Hal ini dimungkinkan karena setelah
memasukkan larutan obat ke dalam ukuran pori beberapa nanometer (2 - 50nm), kristalisasi jarak jauh dibatasi dan molekul obat akan distabilkan dalam
keadaan molekuler atau amorf.
4. Tren yang muncul dalam nanoformulation oral: Nanocarrier hibrid, protein, dan responsif terhadap rangsangan :
 Pembawa nano hibrida
Dalam bidang pengiriman oral, sistem hibrid polimer-lipid adalah platform pengiriman obat yang paling banyak dipelajari dan
dapat diklasifikasikan menjadi tiga kelompok [159] , (i) sistem cangkang polimer inti-lipid, (ii) sistem cangkang lipid inti-
polimer, dan (iii) hibrida polimer-lipid jenis matriks. Pada tipe pertama, nanocarrier lipid khas seperti SLN, NLC, atau liposom
ditutupi dengan polimer multifungsi seperti PEG, CS, dan CS tiolasi. Jenis sistem hibrida kedua terdiri atas inti polimer yang
dikelilingi dengan satu lapisan atau beberapa lapisan lipid, dengan senyawa aktif dimuat baik di inti atau di seluruh struktur.
Kategori ketiga mencakup sistem hibrida tanpa struktur inti-cangkang, seperti poliliposom merized. Liposom terpolimerisasi
adalah liposom di mana molekul fosfolipid dari lapisan ganda lipid dihubungkan silang oleh ikatan kovalen
 Pembawa nano protein
Pembawa obat berbasis protein memenuhi persyaratan toksisitas yang sangat rendah, sumber terbarukan yang melimpah,
kapasitas pengikatan obat yang tinggi, dan penyerapan yang signifikan ke dalam sel target. Salah satu protein yang paling
menarik untuk formulasi nanocarrier oral adalah zein. Zein berasal dari jagung, mengandung proporsi tinggi (> 50%) asam
amino hidrofobik (prolin, alanin, dan leusin), yang menjadikannya salah satu dari sedikit protein alami yang tidak larut dalam
air, meskipun larut dalam pelarut hidroalkohol. Ada empat jenis zein ( α, β, γ, dan δ zein) dengan urutan asam amino yang
berbeda, berat molekul dan kelarutan.
  Pembawa nano yang responsif terhadap rangsangan
Bahan yang responsif terhadap rangsangan dapat bereaksi secara dinamis terhadap lingkungan mikro tertentu dan memiliki potensi pencapaian sesuai
permintaan pemberian obat dengan kontrol spasial, temporal dan dosis yang sangat baik [7] . Operator yang responsif terhadap rangsangan skala nano
mungkin sensitif terhadap rangsangan endogen tertentu, seperti pH, potensi redoks, glutathione (GSH), adenosin trifosfat (ATP), suhu atau aktivitas
enzim.
 Nanomaterial untuk penargetan kawasan GIT tertentu
Salah satu keuntungan paling berharga dari nanocarrier adalah potensi untuk mencapai pengiriman API yang ditargetkan dan / atau dilokalkan di lokasi
yang diinginkan untuk meningkatkan efektivitas terapeutik dan membatasi efek samping di luar target. Secara khusus, bagian berikut berfokus pada
pendekatan untuk mencapai pengiriman spesifik lokasi ke lambung, usus kecil, dan usus besa

Kesimpulan dan perspektif masa depan

Ilmu nanomedicine menjanjikan untuk mengembangkan platform terapeutik inovatif dengan kemanjuran yang lebih besar dan efek samping yang lebih sedikit
daripada formulasi konvensional. Manfaat utama dari sistem pengiriman dengan dimensi dalam skala nano adalah memiliki rasio ukuran volume terbesar dari
semua bentuk sediaan. Karena sifat ini, nanoplatform telah diterapkan di area administrasi obat oral untuk mencapai peningkatan kelarutan, penyerapan, dan
ketersediaan hayati obat. Nanoformulasi juga memiliki kemampuan untuk melindungi API labil dan mengontrol pelepasan obat serta potensi pengobatan
penyakit GI kronis dengan pengiriman khusus lokasi dan berorientasi target.

penelitian tentang nanomaterial untuk pemberian obat oral baru-baru ini melihat perluasan jenis bahan dan peningkatan kompleksitas formulasi, bersama
dengan pengembangan nanosystems "cerdas" yang inovatif. Sementara obat nano oral menunjukkan hasil terapeutik yang tidak mungkin dilakukan dengan
bentuk sediaan tradisional, pemahaman yang lebih baik tentang sifat farmakokinetik, hubungan fungsi struktur dan profil keamanan nanosystems ini serta
optimalisasi pengembangan formulasi dan pembuatannya adalah tantangan utama yang dihadapi akademisi dan industry.
Th ank Have

you!
a great day

ahead