TINJAUAN KEPUSTAKAAN

KEMOTERAPI PADA KANKER PARU PROGRESIF

Oleh :
dr. Saidah Mafisah
Pembimbing :
dr. Ungky Agus Setyawan, Sp.P(K)
Penguji :
Dr. dr. Yani Jane R. Sugiri, Sp.P(K)
dr. Ngakan Putu Parsama Putra, Sp.P(K) 1
 PENDAHULUAN
LATAR BELAKANG

• Kanker paru penyebab utama mortalitas terkait kanker pada pria & wanita
• WHO (2018) Indonesia : insidensi 30,023 kasus & 26,095 kematian (2,6%)
• RSSA (2018-2019) : 243 pasien yang dibronkoskopi 86,5% merupakan tumor paru.
• Pemeriksaan PA: class V: 53 (21,8%) --> washing 7 (2,9%), brushing 13 (5,4%), biopsy 28 (11,5%) & TBNA 5 (2,1%).
• Data pasien yang mengalami progresifitas di RSSA masih belum ada.
• Penelitian Arrasanz. dkk : dari 70 pasien kanker  imunoterapi, 15 pasien (21,4%)  prognosis buruk

• Kemoterapi merupakan tatalaksan yang direkomendasikan untuk kanker paru stadium lanjut
• Platinum-based drugs merupakan salah satu tatalaksana lini pertama untuk unresectable advanced NSCLC.

• Obat sitotoksik lanjut dibutuhkan pada pasien yang mengalami refraktori pada pemberian lini pertama
• Resistensi pada kemoterapi menyebabkan kanker paru menjadi progresifitas

• Kemoterapi second-line yang telah disetujui antara lain docetaxel, gemcitabine, dan pemetrexed.

Suraya, A., (2021). Excess Risk of Lung Cancer Among Agriculture and Construction Workers in Indonesia.
de Groot, P. M., (2018). The epidemiology of lung cancer.
Ashrafi, A., (2022). Current Landscape of Therapeutic Resistance in Lung Cancer and Promising Strategies to Overcome Resistance. Cancers, 14(19). https://doi.org/10.3390/cancers14194562
2
Lee, S. H. (2019). Chemotherapy for Lung Cancer in the Era of Personalized Medicine.
Morabito, A. (2018). Second-line treatment for advanced NSCLC without actionable mutations: is immunotherapy the “panacea” for all patients?
Tujuan
• Mengetahui indikasi pemberian kemoterapi lini kedua pada
kanker paru
• Mengetahui jenis-jenis kemoterapi lini kedua pada kanker paru
• Mengetahui efektivitas kemoterapi lini kedua pada kanker paru
Manfaat
Memberikan landasan teori mengenai dasar pemberian
kemoterapi lini kedua pada kanker paru progresif.

3
TINJAUAN PUSTAKAAN

4
Definisi Kanker Paru
• Kanker paru atau karsinoma bronkogenik: suatu tumor yang berada di parenkim paru
atau di dalam bronkus.
• Semua penyakit keganasan di paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru
sendiri (primer) atau merupakan bagian dari metastasis jauh (sekunder).
• Tumor ganas yang berasal dari epitel bronkus (karsinoma bronkus/ bronchogenic
carcinoma)

• Penilaian respon sistemik menggunakan RECIST

• Setelah pemberian terapi sistemik 2 siklus  pemeriksaan fisik dan foto thoraks
• Setelah pemberian terapi sistemik 3 siklus  pemeriksaan fisik dan CT-Scan Thoraks
dengan kontras

Komite Penanggulangan Kanker Nasional, 2017. Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Kanker Paru.
Siddiqui, & Siddiqui. (2022). Lung Cancer. In StatPearls. StatPearls Publishing.
Syahrudin. E., Zaini. J., Pratomo. I. P., (2019). PedomanPenstagingan dan Pengevaluasian Hasil Terapi di Indonesia

5
 KLASIFIKASI KANKER PARU

Schabath, M.B., Cote, M.L., 2019. Cancer Progress and Priorities: Lung Cancer 6
 EPIDEMIOLOGI

• Perkiraan kasus baru kanker paru di AS pada 2018 adalah 121.680 untuk pria dan
112.350 untuk Wanita
• Data dari Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FKUI-RSUP Persahabatan,
dalam waktu 10 tahun terakhir angka kasus baru kanker paru meningkat lebih dari 5 kali
lipat
• Pada pasien SCLC  kemoterapi berbasis platinum mencapai respon yang baik dan
perbaikan yang cepat tapi efeknya tidak bertahan lama
• Pasien SCLC resisten terhadap kemoterapi 30-40%
• Kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 2%  kurang terapi lini dua yang efektif

de Groot, P. M., (2018). The epidemiology of lung cancer.

Zhou, J.,(2019). Chemotherapy Resistance Molecular Mechanism in Small Cell Lung Cancer.
Komite Penanggulangan Kanker Nasional, 2017. Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Kanker Paru.
7
 FAKTOR RISIKO PROGRESIVITAS KANKER PARU
• Pasien mengalami kemoresisten yang mengakibatkan terjadinya progresivitas.
• Resisten terjadi saat sel tumor tidak berespon terhadap obat anti kanker.
• Gangguan penghantaran obat, faktor ekstraseluler, penurunan penyerapan obat ke dalam
sel tumor, peningkatan klirens obat, inaktivasi obat oleh faktor detoksifikasi, penurunan
aktivasi obat atau pengikatan target, perubahan target, peningkatan perbaikan
kerusakan, toleransi kerusakan, penurunan faktor proapoptosis, peningkatan faktor
antiapoptosis
• Multidrug resistance (MDR) bertanggung jawab atas lebih dari 90% kematian pada
pasien kanker yang menerima kemoterapi atau terapi target.

Ashrafi, A., (2022). Current Landscape of Therapeutic Resistance in Lung Cancer and Promising Strategies to Overcome Resistance
8
Bukowski, K., (2020). Mechanisms of Multidrug Resistance in Cancer Chemotherapy. International Journal of Molecular Sciences
 PATOFISIOLOGI

Sosa Iglesias, V., (2018). Drug Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer: A Potential for NOTCH Targeting? 9
 RESISTENSI CISPLATIN

Chen, S.-H., & Chang, J.-Y. (2019). New Insights into Mechanisms of Cisplatin Resistance: From Tumor Cell to 10
Microenvironment. International Journal of Molecular Sciences, 20(17). https://doi.org/10.3390/ijms20174136
 GEJALA KLINIS

• Kanker paru tidak memiliki gejala yang khas.

• Pasien “kelompok risiko” memiliki gejala respirasi yang lama atau tidak sembuh dengan
pengobatan  ditindak lanjuti sebagai kanker paru.
• Batuk merupakan gejala tersering (60-70%)
• Stadium IV (46,6%)  batuk (33,9%), diikuti dispnea (26,7%).
• Pada stadium I  59% tidak ada gejala
• Stadium I  40% menunjukkan setidaknya satu gejala
• Stadium IV tidak memiliki gejala saat diagnosis (27,7%)

Ruano-Raviña. (2020). Lung cancer symptoms at diagnosis: results of a nationwide registry study
11
Komite Penanggulangan Kanker Nasional, 2017. Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Kanker Paru.
 Evaluasi Terapi Sistemik Kanker Paru

• Respon komplit
• Klinis membaik • Respon sebagian
• Stabil • Peningkatan • Respon
• klinis memburuk berat badan menetap/stabil
• Respon progresif

Respon Respon semi Respon

subjektif subjektif objektif

12
Syahrudin. (2019). PedomanPenstagingan dan Pengevaluasian Hasil Terapi di Indonesia
PROGRESIFITAS
KANKER PARU
• Beberapa penelitian melaporkan
RECIST untuk mengevaluasi respons
terapi kanker paru  senstiivitasnya
rendah
• Perubahan viabilitas tumor, aktivitas
metabolism tumor, & penurunan
imunitas pasien  butuh peningkatan
biomarker & imaging baru.
• Teknik pencitraan di luar RECIST yang
dibutuhkan: termasuk contrast-
enhanced computed tomography (CT)
atau magnetic resonance imaging
(MRI), diffusion-weight imaging (DWI),
magnetic resonance spectroscopy
(MRS), 18 F-fluorodeoxyglucose (FDG),
dan positron emission tomography
(PET)

13
Kemoterapi Pada NSCLC

14
 SISPLATIN
• Sisplatin atau cis-diamminedichloroplatinum (II) 
pengobatan berbagai jenis kanker
• Efektif terhadap berbagai jenis kanker, termasuk
karsinoma, tumor sel germinal, limfoma, dan
sarcoma.
• Sisplatin  berikatan dengan basis purin pada DNA
 mengganggu mekanisme perbaikan DNA 
menyebabkan kerusakan DNA dan kemudian
menginduksi apoptosis pada sel kanker.
• Kemoterapi regimen berbasis platinum untuk kanker
paru, dengan 1 jenis obat kanker lainnya dengan
siklus 3 mingguan atau 21 hari.

Ardizzoni A, Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individua patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst. United
States 2007 Jun;99(11):847–57.
15
 Senyawa platinum generasi
kedua dengan anti neoplastic
yang luas.

Ammonia dan Residu

cyclobutene-dicarboxyl.

Diaktifkan secara intraseluler,

membentuk kompleks-
kompleks platinum reaktif
Kemoterapi regimen berbasis yang berikatan dengan
platinum untuk kanker paru, kelompok-kelompok
dengan 1 jenis obat kanker
lainnya dengan siklus 3
Karboplatin nukleofilik seperti situs-situs
yang kaya GC dalam DNA
mingguan atau 21 hari.
Menghasilkan apoptosis dan
penghambatan pertumbuhan
sel.

aktivitas tumorisidal mirip

dengan senyawa induknya,
sisplatin, tetapi lebih stabil
dan kurang toksik

Ardizzoni A, Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individua patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 16
United States 2007 Jun;99(11):847–57.
 • Senyawa platinum  efek samping gastrointestinal, nefrotoksisitas, neurotoksisitas,
ototoksisitas, dan myelosupresi.
• Kemoterapi berespon saat terapi awal, teteapi beberapa pasien kanker paru dapat dengan
cepat berkembang untuk terjadi kemoresistensi
• Penderita yang tidak respons (progresif) setelah pemberian kemoterapi 2 siklus atau
progresif dalam masa evaluasi setelah kemoterapi 4 siklus dapat diberikan terapi
kemoterapi lini kedua (second line)

Lee, S. H. (2019). Chemotherapy for Lung Cancer in the Era of Personalized Medicine. Tuberculosis and Respiratory Diseases, 82(3), 179–189. https://doi.org/10.4046/trd.2018.0068
Jusuf. A., Wibawanto. A., Icksan. A. (2018) Kanker Paru Jenis Bukan Sel Kecil. UI-Press. 2018
17
18
 KEMOTERAPI LINI KE DUA NSCLC
Kemoterapi yang
sering digunakan

Mempromosikan
kaskade yang
akhirnya
mengarah pada Monokemoterapi
kematian sel
melalui proses
apoptosis

Docetaxel

Penghambatan
depolimerisasi
Menginduksi microtubular, dan
fosforilasi bel-2 pelemahan efek
ekspresi gen bel-2
dan bcl-xl

Menginduksi
mitotic arrest dan
menggangu fase
G (2) M dari siklus
sel.

Yoon SM, Shaikh T, Hallman M. Therapeutic management options for stage III non-small cell lung cancer. World J Clin Oncol. 2017;8(1):1– 20. 19
 GEMCITABIN
• Nukleosida antikanker baru yang
merupakan analog deoxycytidine.
• Difosforilasi oleh deoxycytidine kinase
kebentuk aktif, gemcitabine diphosphate
(dFdCTP) dan gemcitabine triphosphate
(dFdCTP)
• dFdCTP menghambat DNA polymerase α,
β, dan σ, yang pada akhirnya akan
mengganggu proses sintesis, perbaikan
dan penggabungan rantai DNA
• Meningkatkan aktivitas penghambatan
keseluruhan pertumbuhan sel

de Sousa Cavalcante L, Monteiro G. Gemcitabine: metabolism and molecular mechanisms of action, sensitivity and chemoresistance in pancreatic cancer. Eur J
Pharmacol. Netherlands 2014 Oct;741:8–16.
20
 Pemetrexate
• Pemetrexed menghambat replikasi dan pertumbuhan sel
• Menghambat 3 enzim yang terlibat dalam purin dan sintesis pirimidin :
sintesis timidilat, dihydrofolate reductase (DHFR) dan glikinamida
ribonukleotida formiltransferase (GARFT)
• Menghambat asam deoksiribonukleat (DNA) dan sintesis asam ribonukleat
(RNA)  Pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel.
• Metabolisme hati yang terbatas dan terutama dieliminasi dalam urin.

Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase iii trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin
Oncol 2004;22:1589–97.
Mita, A., Hammond, L., Bonate, P., Weiss, G., McCreery, H., Syed, S. et al. (2006) Phase I and pharmacokinetic study of tasidotin hydrochloride (ILX651), a third-generation dolastatin-15
analogue, administered weekly for 3 weeks every 28 days in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 12: 5207–5215. 21
 • Pemetrexed diberikan setiap 3 minggu dengan dosis 500 mg/m2
dengan suplementasi vitamin
• Pemetrexed tidak dianjurkan untuk pasien dengan GFR kurang dari
40 ml/menit
• Pengobatan lini kedua atau ketiga Non Squamous NSCLC dengan
monoterapi pemetrexed telah disetujui berdasarkan studi fase III
terapi monoterapi pemetrexed dibandingkan dengan monoterapi
docetaxel, tidak perbedaan yang signifikan

Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase iii trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol
2004;22:1589–97.
Mita, A., Hammond, L., Bonate, P., Weiss, G., McCreery, H., Syed, S. et al. (2006) Phase I and pharmacokinetic study of tasidotin hydrochloride (ILX651), a third-generation dolastatin-15 analogue,
administered weekly for 3 weeks every 28 days in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 12: 5207–5215.
22
23
 KEMOTERAPI LINI KEDUA SCLC
Topotecan
• Penghambat topoisomerase I yang tersedia secara luas sebagai formulasi intravena (IVsetelah
kegagalan terapi lini pertama.
• Tiga studi fase II topotecan agen tunggal IV telah menunjukkan respon 14% sampai 38% di
antara pasien sensitif
• Topotecan diberikan secara oral dengan dosis 2,3 mg/m2 /hari pada hari 1-5 setiap 3 minggu.
• Pasien dengan Performance status (PS) yang baik (PS; 0 dan 1) atau PS yang buruk yang
diberikan topotecan memiliki peningkatan kelangsungan hidup.
• Pasien pada terapi topotecan memiliki penurunan kualitas hidup yang lebih lambat dan kontrol
gejala yang lebih baik untuk pengobatan pasien dengan SCLC sensitif

Chouaïd, C., Baize, N., & Monnet, I. (2020). Second-line therapy for disseminated small-cell lung cancer: optimal management remains to be defined. In Translational lung cancer research (Vol. 9,
24
Issue 5, pp. 1732–1735). https://doi.org/10.21037/tlcr-20-362
 Irenotecan

• Monoterapi irinotecan telah diteliti dalam beberapa studi Fase II non-randomized pada
pasien SCLC refrakter atau kambuh,
• Dalam uji coba ini dari 16 pasien pra-perawatan berat, 100 mg/m2 diberikan setiap
minggu. Tingkat respons 47% diamati dan toksisitas utama adalah mielosupresi, diare
dan toksisitas paru
• Irinotecan sebagai monoterapi dalam pengobatan lini kedua SCLC memiliki tingkat
toksisitas yang dapat diterima dan efek paliatif yang signifikan.
• Pada pasien metastasis otak memberikan efek peningkatan kelangsungan hidup yang
tinggi.

Chouaïd, C., Baize, N., & Monnet, I. (2020). Second-line therapy for disseminated small-cell lung cancer: optimal management remains to be defined. In Translational lung cancer research (Vol. 9,

Issue 5, pp. 1732–1735). https://doi.org/10.21037/tlcr-20-362

Sevinc. A., Kalender. M. E., Dikiltas. M., (2011). Irinotecan as a Second-line Monotherapy for Small Cell Lung Cancer. Asian Pacific Journal of Cancer, Vol 12, 201Syahrudin. E., Zaini. J., Pratomo. I. P.,
(2019). 25
 Amrubisin
 Agen antrasiklin sintetik yang direduksi menjadi metabolit amrubicinol
 Aktivitas penghambatan yang kuat dari topoisomerase II.
 Diberikan lebih dari 5 menit pada tiga hari berturut-turut setiap 3
minggu,
 Berbagai studi fase II meneliti kemanjuran amrubicin dalam
pengobatan lini kedua SCLC.
 Sebagian besar uji coba ini dilakukan di populasi Asia. Satu uji coba
fase II termasuk 60 pasien pra-perawatan, 16 di antaranya memiliki
refrakter dan 44 penyakit sensitif
Chouaïd, C., Baize, N., & Monnet, I. (2020). Second-line therapy for disseminated small-cell lung cancer: optimal management remains to be defined. In Translational lung cancer research (Vol. 9, Issue
5, pp. 1732–1735). https://doi.org/10.21037/tlcr-20-362
26
  Efek samping pada kanker stadium 3 dan 4 adalah neutropenia 83%,
anemia 33%, trombositopenia 20% dan demam neutropenia 5% pasien.
Efek samping nonhematologik adalah anoreksia 15%, hiponatremia 8%
dan mual 5% pada pasien
 Penelitian Igawa et all didapatkan amrubisin adalah regimen yang efektif
dan bermanfaat untuk pasien usia lanjut dengan SCLC relaps setelah
terapi CE dengan dosis pemberian amrubisin, dilarutkan dalam 20 mL
normal saline diberikan intravena sebagai infus 5 menit sekali sehari pada
hari 1 menjadi 3 setiap 3 minggu

Chouaïd, C., Baize, N., & Monnet, I. (2020). Second-line therapy for disseminated small-cell lung cancer: optimal management remains to be defined. In Translational lung cancer research (Vol. 9,
27
Issue 5, pp. 1732–1735). https://doi.org/10.21037/tlcr-20-362
 PAKLITAKSEL
 Golongan taxane bekerja pada siklus sel fase G2-M
 Taxane menghambat progresivitas siklus sel melalui gangguan sentrosom,
menginduksi spindle abnormal dan penekanan dinamika mikrotubulus
splindle.
 Paklitaksel menginduksi terjadinya mitotic arrest dengan mangaktivasi mitotic
checkpoint (thr spindle assembly checkpoint).
 Gangguan pada fase M ini memicu terjadinya apoptosis dan akhirnya mampu
membunuh sel kanker
Chouaïd, C., Baize, N., & Monnet, I. (2020). Second-line therapy for disseminated small-cell lung cancer: optimal management remains to be defined. In Translational lung cancer research (Vol. 9,
Issue 5, pp. 1732–1735). https://doi.org/10.21037/tlcr-20-362
Pawel. J. V., Jotte. R. (2014). Randomized Phase III Trial of Amrubicin Versus Topotecan As Second-Line Treatment for Patients With Small-Cell Lung Cancer 28
  Aktivitas monoterapi paclitaxel dalam pengobatan lini kedua telah diteliti
dalam dua percobaan fase II nonrandomized. Pada 21 pasien refraktori
yang dievaluasi yang diobati dengan paclitaxel 175 mg/m2 setiap 3
minggu, tingkat respons 29% dan kelangsungan hidup rata-rata 100 hari .

 Studi fase II lain yang menyelidiki terapi paclitaxel mingguan melaporkan

respons parsial pada tiga dari 11 pasien sensitif dan dua dari sepuluh
pasien refrakter

Chouaïd, C., Baize, N., & Monnet, I. (2020). Second-line therapy for disseminated small-cell lung cancer: optimal management remains to be defined. In Translational lung cancer research (Vol. 9,
Issue 5, pp. 1732–1735). https://doi.org/10.21037/tlcr-20-362
Pawel. J. V., Jotte. R. (2014). Randomized Phase III Trial of Amrubicin Versus Topotecan As Second-Line Treatment for Patients With Small-Cell Lung Cancer 29
 RINGKASAN
• Kanker paru adalah suatu tumor yang berada di parenkim paru atau di dalam bronkus.
• Mekanisme terjadinya resistensi adalah penurunan penyerapan obat, peningkatan ekspor
obat, peningkatan inaktivasi obat oleh enzim detoksifikasi, peningkatan perbaikan kerusakan
DNA, dan pensinyalan kematian sel yang tidak aktif.
• Terapi lini kedua kanker paru pada tipe NSCLC adalah docetaxel, pemeterxed, gemcitabine,
Ramucirumab/docetaxel, Albumin-bound paclitaxel
• Terapi lini kedua kanker paru pada tipe SCLC adalah topotecan, irinotecan, amrubisin,
paclitaxel, dan docetaxel.

30
TERIMA KASIH

31